複合ヘテロ接合性

医学遺伝学において、複合ヘテロ接合性とは、ヘテロ接合状態で遺伝病を引き起こす可能性がある、特定の遺伝子座に2 つ以上の異質な劣性対立 遺伝子を持つ状態である。つまり、生物が同じ遺伝子に対して 2 つの劣性対立遺伝子を持つが、その 2 つの対立遺伝子が互いに異なる (たとえば、両方の対立遺伝子が変異しているが異なる場所で変異している) 場合、その生物は複合ヘテロ接合体である。複合ヘテロ接合性は、多くの常染色体劣性遺伝性疾患の変異ベースの多様性を反映している。ほとんどの疾患原因遺伝子の変異は何度も発生している。つまり、多くの疾患症例は、技術的にはヘテロ接合体であるが、両方の対立遺伝子に欠陥がある 2 つの無関係な対立遺伝子を持つ個体で発生する。^{[出典が必要]}

これらの疾患は、ある集団に広く見られる特定の突然変異のホモ接合劣性症例など、典型的な形態で最もよく知られていることが多い。複合ヘテロ接合形態では、関連する突然変異の組み合わせが、その疾患の典型的な症状を示すホモ接合者の場合よりも有害性が低いことが多いため、疾患の浸透率は低くなる可能性がある。その結果、複合ヘテロ接合性は、症状がそれほど重くなく、後年になってから発症することが多い。複合ヘテロ接合性が遺伝性疾患の原因であることは、かなり以前から疑われていたが、この現象を広く確認できたのは、 DNA増幅のためのポリメラーゼ連鎖反応技術によって遺伝子の配列を決定し、多型対立遺伝子を特定することが費用対効果の高いものになった1980年代になってからであった。^[要出典]

複合ヘテロ接合性は、遺伝性疾患の多様性の原因の 1 つです。このような疾患の診断と命名法は、歴史を反映する場合があります。これは、ほとんどの疾患が遺伝子診断が可能になる前に、生化学と病態生理学に基づいて最初に観察され、分類されたためです。一部の遺伝性疾患は、実際には同じ代謝経路または関連経路で発生する関連疾患のファミリーです。疾患の命名規則は、正確な分子診断が可能になる前に確立されました。^{[引用が必要]}

例えば、ヘモクロマトーシスは、鉄分の過剰吸収という同じ結果をもたらすいくつかの異なる遺伝性疾患に付けられた名前です。これらの変異はすべて、鉄 代謝に関連する代謝経路の障害を反映していますが、ヘモクロマトーシスを引き起こす変異は、異なる遺伝子座で発生する可能性があります。各遺伝子座で何度も変異が発生しており、そのような変異のいくつかは、一部の集団で広まっています。複数の遺伝子座が関与しているという事実は、ヘモクロマトーシスのさまざまな形態とその結果の主な原因です。この多様性は、複合ヘテロ接合性ではなく、いくつかの異なる酵素欠陥が疾患を引き起こす可能性があるという事実によって引き起こされます。臨床的には、ヘモクロマトーシスのほとんどの症例は、HFE遺伝子の最も一般的な変異のホモ接合体で見つかります。^[1]しかし、疾患に関連する各遺伝子座では、複合ヘテロ接合性の可能性があります。これは、1つが一般的なまたは古典的な変異で、もう1つがまれな、または新しい変異である、無関係な2つの対立遺伝子の継承によって引き起こされることがよくあります。^[2]

いくつかの遺伝性疾患では、環境因子が変異と結果の重要な決定要因となる。ヘモクロマトーシスの場合、古典的なHFE変異であっても浸透度は不完全であり、性別、食事、飲酒などの行動によって影響を受ける。複合ヘテロ接合体は、鉄過剰などの亜臨床症状を通じてのみ観察されることが多い。他の原因因子（アルコール依存症など）が存在しない限り、このような複合ヘテロ接合体で疾患が観察されることはまれである。その結果、ヘモクロマトーシスの複合ヘテロ接合性は、病理学に基づく診断が示唆するよりも一般的である可能性がある。^[3]

遺伝性疾患の中には、より正確な名前が付けられているものもあり、代謝経路上の単一の障害点を表しています。たとえば、テイ・サックス病、GM2ガングリオシドーシス、AB変異体、サンドホフ病は、同じ酵素の機能不全に関連し、同じ結果をもたらすため、1つの疾患として簡単に一緒に定義できたかもしれません。しかし、これら3つは別々に発見され、命名されており、それぞれが酵素の活性化に必要なサブユニット内の異なる分子障害点を表しています。3つの疾患すべてにおいて、複合ヘテロ接合性が変異体の原因となっています。たとえば、TSDとサンドホフ病はどちらも、より一般的な乳児型といくつかの後発型があります。まれな乳児期以降の型は、通常、2つの無関係な対立遺伝子の遺伝によって引き起こされ、そのうちの1つは通常は古典的な変異であり、もう1つはまれな、または新しい変異です。^[要出典]

• フェニルケトン尿症。フェニルケトン尿症は、1960年代初頭に始まった大規模な出生後遺伝子スクリーニングが利用可能になった最初の遺伝性疾患であったため、非典型的な症例はほぼすぐに検出されました。ゲノムの分子分析はまだ不可能でしたが、タンパク質配列決定により、複合ヘテロ接合性によって引き起こされる症例が明らかになりました。 ^[4] 1980年代と1990年代に分子ゲノム技術が利用可能になると、フェニルケトン尿症の古典的な変異の1つを1コピー持つヘテロ接合性におけるさまざまな疾患を説明できるようになりました。 ^[5]
• テイ・サックス病。テイ・サックス病は、典型的な乳児型に加えて、若年発症型や成人発症型で現れることがあり、多くの場合、2つの対立遺伝子間の複合ヘテロ接合性の結果として現れます。1つはホモ接合体で典型的な乳児型疾患を引き起こし、もう1つはHEXA酵素の残存活性を許容します。 ^[6]
• 鎌状赤血球症候群。鎌状赤血球遺伝子が他の変異βグロビン遺伝子と複合ヘテロ接合性に遺伝することで、さまざまな鎌状赤血球疾患が発生します。これらの疾患には、鎌状赤血球βサラセミアが含まれます。 ^[7]鎌状赤血球貧血の場合、ヘモグロビンSの対立遺伝子とヘモグロビンCの対立遺伝子を1つずつ持つ人は、両方の遺伝子がヘテロ接合性であるにもかかわらず、病気を発症します。 ^[8]