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分子遺伝学では、DNA付加物は、がんを引き起こす化学物質に結合したDNAの一部です。このプロセスは、がん細胞の発生、つまり発がんにつながる可能性があります。科学実験では、DNA付加物は曝露のバイオマーカーとして使用されます。これらは、生物の発がん物質への曝露を定量化するのに特に役立ちます。[1]このような付加物の存在は、潜在的な発がん物質への以前の曝露を示していますが、対象動物にがんが存在することを必ずしも示すものではありません。
DNA付加物は実験室で研究されています。DNA付加物を研究するための典型的な実験設計は、既知の発がん物質でそれらを誘発することです。科学雑誌は実験設計に発がん物質の名前を組み込むことがよくあります。たとえば、科学雑誌の「DMBA-DNA付加物」という用語は、DMBA（ 7,12-ジメチルベンズ（a）アントラセン） が結合したDNA片を指します。 [2]
発がん物質の影響
がんを含むいくつかの疾患は、変異した DNA から発症します。これらの変異は、外的要因および内的要因を介して発がん物質によって引き起こされます。発がん物質は、DNA 損傷を引き起こし、後にがんに発展する可能性のある化学的または物理的因子です。複製プロセスを妨害することで、DNA の変異誘発を開始できます。[3]これらの相互作用により、通常、細胞内に化学付加物が形成されます。これにより、DNA 付加物は、環境からの発がん物質への曝露のバイオマーカーとして機能します。これらは、安定しており、豊富で、簡単に特徴付けることができるため、魅力的なバイオマーカーです。これらへの曝露は、直接的または間接的に DNA 損傷を引き起こす可能性があります。直接的な場合、発がん物質は DNA に結合し、DNA を歪ませたり架橋させたりすることができます。DNA修復は通常の状況で発生しますが、DNA が修復されない場合があります。これが突然変異、つまり突然変異誘発の始まりである可能性があります。突然変異を繰り返すと、発がん、つまりがんの始まりにつながる可能性があります。 [4]
内因性発癌物質の存在は、患者の DNA 付加物のレベルに影響します。これにより、環境曝露による発癌物質の定量化に偏りが生じる可能性があります。DNA 付加物に関する進行中の研究は、これらの合併症を克服することを目指しています。将来の医療現場では、DNA 付加物が、より的を絞った効果的な治療の指針となることが期待されています。[5]
DNA損傷のメカニズム
付加体の形成は、反応性化学物質の構造、求電子剤の動き、および化合物の DNA との結合能力によって決定され、潜在的に特定の求核部位への付加体の形成を促進します。グアニンおよびアデニンの N3 および N7 位置 (ヌクレオチドの位置) は最も求核性が高いと考えられているため、環外酸素原子よりも選択的に付加体を形成します。DNA 付加体の生成は、特定の立体的要因によっても影響を受けます。グアニンの N7 位置は二重らせん DNAの主溝に露出しているため、副溝に配向されているアデニンの N3 位置と比較して、付加に適しています。[6]
多くの化合物は、変異原性となりDNA 損傷を引き起こすために酵素代謝活性化を必要とします。さらに、酸化ストレスの結果として体内で反応中間体が生成され、DNA に損傷を与える可能性があります。一部の化学発がん物質、代謝物、および炎症プロセスによって生成される内因性化合物は、酸化ストレスを引き起こします。これにより、活性酸素種(ROS) または活性窒素種(RNS) が形成される可能性があります。ROS と RNS は、酸化プロセスを介して DNA 損傷を引き起こすことが知られています。図 2 は、付加と損傷に関与する核酸の各反応部位を示しており、各転移形式は矢印の色で区別されています。これらの位置は、DNA 付加体形成を研究する研究者にとって興味深いものです。研究により、さまざまな化学物質がヒト DNA を変化させる可能性があり、ライフスタイルと宿主特性が DNA 損傷の程度に影響を与える可能性があることが示されています。人間は、DNA 損傷を引き起こす可能性のある潜在的に危険な物質の多様な組み合わせに常にさらされています。[6]
DNA付加物を形成する化学物質
- アセトアルデヒドはタバコの煙の重要な成分である。
- シスプラチンはDNAに結合し、架橋を引き起こします（細胞死につながります）。
- DMBA ( 7,12-ジメチルベンズ(a)アントラセン)
- マロンジアルデヒド、脂質過酸化の自然発生生成物
- 多環芳香族炭化水素（PAH）[7]
- ニトロPAH [8]
- ニトロソアミン[9]
- アフラトキシン[10]
- マスタード[11]
- 芳香族アミン[12]
- 複素環芳香族アミン（HAA）[13]
- メチル化剤[14]
- その他のアルキル化剤[15]
- ハロアルカン[16]
検出方法
32Pポストラベリングアッセイ:
- 32Pポストラベリングアッセイは、32P-ATPを発がん性標識ヌクレオチド配列に転移させることによりDNA付加物をスクリーニングし、修飾ヌクレオチドを選択的に検出する。[17]
液体クロマトグラフィー質量分析法（LC-MS）：
- 液体クロマトグラフィー質量分析法は、構造的に特徴付けられたDNA付加物の検出方法として、32Pポストラベリングアッセイに取って代わる形で広く利用されてきました。[17] [18]
蛍光標識:
- 特定のDNA付加物は蛍光色素を含んでいるため、蛍光によって検出することもできる。[19]
酵素免疫測定法（ELISA）：
- ELISAには、 DNA付加物と結合できる抗原が溶液中に含まれています。残っている遊離抗原は蛍光を発します。これにより、ELISAはDNA付加物を定量化するだけでなく、DNA損傷とサンプルの蛍光強度の逆相関関係をマッピングすることができます。[20]
曝露のバイオマーカーとしてのDNA付加物
牛肉ダイエット
人間が1日に2.5～3.5オンス（70～100 g）を超える赤身の肉（牛肉、羊肉、豚肉）を摂取すると大腸がんのリスクが高まりますが、鶏肉を食べる場合にはこのリスクはありません。[21] [22]赤身の肉による大腸がんのリスク増加は、赤身の肉の消化によるDNA付加物の増加が高いためである可能性があります。ラットに牛肉または鶏肉を与えた場合、大腸組織中の3種類のDNA付加物は、鶏肉を摂取した後よりも牛肉を摂取した後の方が有意に多くなりました。[23]これらの付加物は、メチルシトシンの一種（おそらくN3-メチルシトシン）、2つのマロンジアルデヒド分子とグアニンとの付加物、およびカルボキシルアデニンでした。[24]
タバコの使用
タバコの煙への人間の曝露は、肺がんのリスク増加と関連している。タバコの煙は、ホルムアルデヒドやアセトアルデヒドなどの化学物質がDNAと直接反応して付加物を形成するため、DNAに大きなリスクをもたらす可能性がある。さらに、ニコチン由来ニトロソアミンケトン（NNK）やN'-ニトロソノルニコチン（NNN）など、代謝的に活性化するタバコ特有の発がん物質も人間には考慮する必要がある。これらの発がん物質はDNAと反応すると付加物を形成し、ピリジルオキソブチル（POB）付加物と呼ばれる。[25]
このテーマについてさらに分析が行われ、1,3-ブタジエン（BD）はタバコの煙や他の合成ポリマー産業で発見されたヒト発がん性物質であることが判明した。白人、日系アメリカ人、ハワイ先住民など、さまざまな民族グループ間での尿中BD-DNA付加物レベルの違いを理解するためのテストが行われた。日系アメリカ人の喫煙者は白人やハワイ先住民よりも尿中BD誘発性グアニン付加物レベルが高いことが判明したが、非喫煙者では民族による結果の違いは見られなかった。尿中BD-DNA付加物の存在におけるこれらの違いを引き起こすエピジェネティックおよび遺伝的要因を理解することは、この研究の次のステップであり、社会学と生命科学をつなぐ役割を果たしている。[26]
空気中の粒子状物質
粒子状物質（PM）は、広く大気汚染として知られており、国際がん研究機関によってグループ1の発がん性物質とみなされています。がんとPM曝露との直接的な関連があるかどうかは不明ですが、PM曝露がある程度細胞損傷につながる可能性は高いです。さらに調査したところ、PM曝露は酸化ストレスを引き起こし、活性酸素種を生成し、DNA付加物を形成し、二本鎖切断（DSB）を誘発することが判明しました。DNA付加物の形成に関しては、人口密度の高い都市（汚染、長期交通など）の住民の白血球を調べた後にこの分析が行われました。PMの一般的な成分である多環芳香族炭化水素（PAH）は、これらの人々のDNAのかさばった病変の存在と非常に相関していると考えられる多くの分子の1つでした。これらの知見は、DNA付加物の存在が発がん性のレベルを示すという理論を裏付けています。[27]
参照
参考文献
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