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ピリミジン二量体は、DNA内のチミンまたはシトシン塩基に由来する分子損傷であり、光化学反応によって生じます。[1] [2]これらの損傷は、通常、直接的な DNA 損傷に関連し、[3]紫外線(UV)、特にUVCによって誘導され、ヌクレオチド鎖に沿って炭素-炭素二重結合付近の隣接する窒素塩基間に共有結合を形成します。 [4]光結合した二量体は蛍光を発します。[5]このような二量体化は、ウラシルまたはシトシンを含む二本鎖RNA (dsRNA)でも発生し、シクロブタンピリミジン二量体(CPD) と6-4 光生成物の生成につながります。これらの変異誘発前の損傷はDNAらせん構造を変化させ、異常な非標準的な塩基対合を引き起こし、その結果、DNA中の隣接するチミンまたはシトシンが結合してシクロブタン環を形成し、DNAに歪みを引き起こします。この歪みは、二量体形成部位を超えたDNA複製および転写メカニズムを妨げます。[6]
日光にさらされた皮膚細胞では、1秒間に最大100回のこのような反応が発生し、 DNAが損傷しますが、通常は光リアーゼの再活性化やヌクレオチド除去修復などのDNA修復によって速やかに修復されます。後者は人間でよく見られます。逆に、特定の細菌は、太陽光で駆動する光リアーゼを利用して、ピリミジン二量体によって引き起こされたDNA損傷を修復します。修復されない損傷があると、ポリメラーゼ機構による誤ったヌクレオチドの取り込みにつながる可能性があります。圧倒的なDNA損傷は、生物のゲノム内で変異を促進し、最終的にはがん細胞の形成につながる可能性があります。[7]修復されない損傷は、ポリメラーゼ機能を妨げ、転写または複製エラーを引き起こし、複製を停止させる可能性もあります。特に、ピリミジン二量体は日焼けやメラニン生成に寄与し、人間の 黒色腫発症の主要因です。
ピリミジン二量体の種類
ピリミジン二量体にはいくつかの種類があり、それぞれが異なる構造を持ち、DNAの完全性に影響を与えます。[要出典]
シクロブタンピリミジン二量体（CPD）は、隣接するピリミジンの2つの二重結合炭素が融合して形成された4員環を特徴とする二量体である。CPDはDNA複製中に塩基対の形成を妨げ、潜在的に突然変異を引き起こす。[8] [9] [10]
6–4光生成物（6–4ピリミジン–ピリミドン、または6–4ピリミジン–ピリミジノン）は、1つのピリミジン環の6位（C6）の炭素と隣接する塩基の環の4位（C4）の炭素を結合する単一の共有結合からなる交互二量体構成である。[11]このタイプの変換はCPDの3分の1の頻度で発生し、変異原性リスクがより高い。[12]
3番目のタイプの分子損傷はデュワーピリミジノンであり、これはさらなる光曝露による6-4光生成物の可逆的な異性化によって生じる。 [13]
突然変異誘発
突然変異形成の過程である突然変異誘発は、しばしばピリミジン二量体の部位に突然変異を導入するトランスレジョンポリメラーゼによって大きく影響される。この現象は、原核生物では突然変異誘発に対するSOS反応を通じて、また真核生物では両方で観察される。チミン-チミンCPDはUVによって誘発される最も一般的な損傷であるにもかかわらず、トランスレジョンポリメラーゼはアデニンを取り込む傾向を示し、その結果、チミン二量体が正確に複製されることが多い。逆に、CPDの一部であるシトシンは脱アミノ化の影響を受けやすく、シトシンからチミンへの遷移を引き起こし、それによって突然変異プロセスに寄与する。[14]
DNA修復
ピリミジン二量体はDNA構造に局所的な立体構造変化をもたらし、修復酵素による損傷の認識を可能にする。[15]ほとんどの生物（ヒトなどの胎盤哺乳類を除く）では、光再活性化によって修復できる。 [16]光再活性化は、光回復酵素が光化学反応を利用してCPDを逆転させる修復プロセスである。さらに、一部の光回復酵素は、紫外線誘発DNA損傷の6-4光生成物を修復することもできる。光回復酵素は、修復プロセスの補因子としてフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を利用する。 [17]
野生型酵母細胞の集団の生存率を 37% に低下させる UV 線量は、（ヒットのポアソン分布を想定すると）集団の各細胞に平均 1 つの致死ヒットを引き起こす UV 線量に相当します。[18]この線量で半数体 ゲノム あたりに誘導されるピリミジン二量体の数は27,000 と測定されました。[18]酵母でピリミジン二量体が修復される ことが知られている 3 つの経路に欠陥のある変異酵母株のUV 感受性もテストされました。この場合、半数体ゲノムあたり 1 つ、または最大で 2 つの修復されていないピリミジン二量体が細胞に致命的であることがわかりました。[18] したがって、これらの結果は、野生型酵母におけるチミン二量体の修復が非常に効率的であることを示している。[要出典]
ヌクレオチド除去修復は「ダーク再活性化」とも呼ばれ、損傷修復のより一般的なメカニズムであり、ヒトのピリミジン二量体に対するDNA修復の最も一般的な形式です。このプロセスは、細胞機構を使用して二量体化したヌクレオチドを見つけ、損傷を切除することによって機能します。CPDが除去されると、DNA鎖にギャップが生じ、それを埋める必要があります。DNA機構は、損傷していない相補鎖を使用してヌクレオチドを合成し、結果として以前に損傷した鎖のギャップを埋めます。[6]
色素性乾皮症（XP）は、NERタンパク質をコードする遺伝子が変異し、紫外線によるダメージで形成されるピリミジン二量体と戦う能力が低下する、ヒトのまれな遺伝病です。XP患者は、他の患者よりもがんになるリスクがはるかに高く、皮膚がんを発症するリスクは5,000倍以上高くなります。[7] XPの一般的な特徴と症状には、皮膚の変色や、紫外線曝露に伴う複数の腫瘍の形成などがあります。[要出典]
いくつかの生物は修復を実行する他の方法を持っています:
- 胞子光生成物リアーゼは胞子形成細菌に存在し、チミン二量体を元の状態に戻す。[19]
- デオキシリボジピリミジンエンドヌクレオシダーゼはバクテリオファージ T4に存在します。これはピリミジン二量体に特化した塩基除去修復酵素です。これによりAP サイトを切り開くことができます。
ヒトや他の非哺乳類で保存されている別のタイプの修復メカニズムは、トランスレジョン合成です。通常、ピリミジン二量体に関連する損傷は、損傷部位を超えて細胞機構が合成されるのを妨げます。しかし、トランスレジョン合成では、CPDはトランスレジョンポリメラーゼによってバイパスされ、複製および/または転写機構は損傷を超えて継続できます。XPD患者では、特定のトランスレジョンDNAポリメラーゼであるDNAポリメラーゼηが欠損しています。[20]
局所的な日焼け止めの効果と吸収された日焼け止めの効果
日焼け止めは直接的な DNA 損傷を軽減し、日焼けのリスクも軽減します。日焼け止めが皮膚の表面にあるとき、それは紫外線をフィルタリングし、その強度を弱めます。日焼け止めの分子が皮膚に浸透したとしても、紫外線は DNA ではなく日焼け止めに吸収されるため、直接的な DNA 損傷から保護します。[21]日焼け止めは主に、オキシベンゾンやアボベンゾンなどの有機化合物を使用して太陽からの紫外線を吸収することによって機能します。これらの化合物は太陽からの紫外線エネルギーを吸収し、より高いエネルギー状態に移行します。最終的に、これらの分子はより低いエネルギー状態に戻り、その際に紫外線からの初期エネルギーが熱に変換されます。この吸収プロセスは、DNA 損傷のリスクとピリミジン二量体の形成を軽減する働きをします。UVA 光は地球に到達する紫外線の 95% を占め、UVB 光は約 5% にすぎません。UVB 光は、日焼けや火傷の原因となる紫外線の形態です。日焼け止めはUVAとUVBの両方から保護します。全体的に、日焼けは紫外線によるDNA損傷の典型であり、この損傷はフリーラジカル種の形で現れることもあれば、隣接するヌクレオチドの二量化の形で現れることもあります。[22]
参照
参考文献
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