中立突然変異

中立突然変異とは、生物の生存と繁殖能力に有益でも有害でもないDNA配列の変化のことです。集団遺伝学では、自然選択が種内での突然変異の拡散に影響を与えない突然変異を中立突然変異と呼びます。遺伝可能で、選択を受けている遺伝子と連鎖していない中立突然変異は、その遺伝子の他のすべての対立遺伝子が失われるか、置き換えられます。この遺伝子の喪失または固定は、遺伝的浮動として知られるランダムサンプリングに基づいて進行します。選択を受けている他の対立遺伝子と連鎖不平衡にある中立突然変異は、遺伝的ヒッチハイクや背景選択によって喪失または固定に至る可能性があります。

ゲノム内の多くの突然変異は、生物の生存と繁殖能力（適応度とも呼ばれる）を低下させる可能性があるが、それらの突然変異は選択によって排除され、次世代には受け継がれない。生物や集団の遺伝的構成の変異として検出される最も一般的な突然変異は、個体の適応度に目に見える影響を与えず、したがって中立である。中立突然変異の特定と研究は、分子進化の中立説の発展につながった。これは、種内および種間の分子変異の大部分は本質的に中立であり、選択の影響を受けないと提唱する、重要かつしばしば議論を呼ぶ理論である。中立突然変異はまた、分子時計を用いて種分化や適応放散、進化放散などの進化事象を特定する基礎となっている。

チャールズ・ダーウィンは、自身の著作の中で中立突然変異の考え方について言及し、有利にも不利にもならない突然変異は、自然選択とは無関係に変動したり固定されたりする可能性があると仮説を立てた。「有用でも有害でもない変異は自然選択の影響を受けず、おそらく特定の多型種に見られるように変動する要素として残るか、あるいは生物の性質と環境の性質により最終的に固定されるだろう。」ダーウィンは、研究の中心であった自然選択の概念を導入した人物として広く認められているが、生物に利益も害ももたらさない変化の可能性も認識していた。^{[ 1 ]}

ダーウィンの、変化は主に有利な形質によってもたらされるという見解は、1960年代まで広く受け入れられていました。^{[ 2 ]} 1968年にヌクレオチド置換を引き起こす突然変異を研究していた木村元夫は、置換率が非常に高いため、各突然変異が適応度を向上させるとすれば、最も適応度の高い遺伝子型と典型的な遺伝子型との間のギャップはあり得ないほど大きくなることを発見しました。しかし、木村はこの急速な突然変異率を、突然変異の大部分は中立的、つまり生物の適応度にほとんどまたは全く影響を与えないと示唆することで説明しました。木村は、生物集団におけるランダムな遺伝的浮動の影響を受ける中立突然変異の挙動の数理モデルを開発しました。この理論は、分子進化の中立理論として知られるようになりました。^{[ 3 ]}

技術の進歩によりゲノムデータの分析精度が向上したため、この分野の研究は継続されている。自然選択は変化する環境への適応を促す可能性がある一方で、中立突然変異はほぼランダムな遺伝的浮動により種の分岐を促進する可能性がある。^{[ 2 ]}

中立突然変異は、1960年代に提唱された分子進化の中立説の一部となっている。この説は、中立突然変異が種のDNA配列変化の大部分の原因であると示唆している。例えば、ウシとヒトのインスリンはアミノ酸配列が異なるが、同じ機能を果たすことができる。したがって、種間のアミノ酸置換は中立的、つまりタンパク質の機能に影響を与えないと考えられている。中立突然変異と分子進化の中立説は自然選択とは切り離せないものであり、ダーウィンの当初の考えを補完するものである。突然変異は、生物の生存に有利に働く場合もあれば、不利に働く場合もあり、あるいは測定可能な違いをもたらさない場合もある。^{[ 4 ]}

中立理論では、中立突然変異に関連するいくつかの観察結果が予測されていました。例えば、生化学的性質が類似したアミノ酸は、生化学的に異なるアミノ酸よりも頻繁に置換されるはずであること、同義塩基置換は非同義置換よりも頻繁に観察されるはずであること、イントロンはコーディングエクソンの同義突然変異と同じ速度で進化するはずであること、そして偽遺伝子も同様の速度で進化するはずであることなどです。これらの予測は、理論の導入以来、追加の遺伝子データの導入によって確認されています。^{[ 2 ]}

中立突然変異は、集団遺伝学や進化遺伝学において、集団の変異を調べることによって測定されることが多い。これらは、歴史的にゲル電気泳動によってアロザイム頻度を決定することによって測定されてきた。^{[ 15 ]}このデータの統計分析は、変異を集団サイズ、突然変異率、および有効集団サイズに基づく予測値と比較するために使用される。研究されたタンパク質アイソフォーム内で予想よりも高いヘテロ接合度と全体的な変異を示した初期の観察は、この変異を維持する選択の役割と、中立突然変異の発生とその遺伝的浮動によるランダムな分布の影響による変異の存在についての議論を引き起こした。 ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}観察された多型に基づくデータの蓄積は、進化の中立説の形成につながった。^{[ 16 ]}進化の中立説によれば、集団における中立突然変異の固定率は、中立対立遺伝子の形成率に直接関係する。^{[ 19 ]}

木村の元の計算では、|2 N s |<1 または | s |≤1/(2N) の突然変異は中立と定義されています。^{[ 16 ] [ 18 ]}この式では、N は有効集団サイズであり、性比が等しく、移住、移動、突然変異、選択がないなどの定数を仮定した理想的な集団サイズの定量的測定値です。^{[ 20 ]}保守的に、有効集団サイズは総集団サイズの約 5 分の 1 であるとよく仮定されます。^{[ 21 ]} sは選択係数であり、0 から 1 の間の値です。これは、遺伝子型の次世代への寄与の測定値であり、値が 1 の場合は完全に選択されず、寄与がなく、0 の場合はまったく選択されません。^{[ 22 ]}この中立突然変異の定義は、有効集団サイズが非常に大きい場合、選択係数が小さい突然変異が中立でないように見える可能性があるという事実から批判されています。さらに、選択係数が高い突然変異は、非常に小さな集団では中立に見える可能性があります。^{[ 18 ]} 木村らの検証可能な仮説は、種内の多型が中立進化モデルで予想されるものとほぼ一致することを示した。^{[ 18 ] [ 23 ] [ 24 ]}

数理遺伝学とは対照的に、多くの分子生物学的手法では、中立突然変異は一般的に遺伝子機能に目立った影響を与えない突然変異であると仮定される。この単純化により、適応度におけるわずかな対立遺伝子の違いの影響が排除され、選択がわずかな影響しか及ぼさない場合の問題が回避される。^{[ 18 ]}

中立突然変異のこの定義の初期の説得力のある証拠は、シトクロムcなどの機能的に重要な遺伝子の部分の突然変異率が重要でない部分よりも低いこと^{[ 25 ]}、およびin vitro研究における哺乳類のシトクロムcの機能的に互換性のある性質によって示されました。^{[ 26 ]}機能しない偽遺伝子は、進化における中立突然変異の役割のさらなる証拠を提供します。哺乳類のグロビン偽遺伝子の突然変異率は、機能する遺伝子の突然変異率よりもはるかに高いことが示されています。^{[ 27 ] [ 28 ]}ネオダーウィン進化論によれば、これらの配列は機能しないため、正の選択が作用できないため、このような突然変異はめったに存在しないはずです。^{[ 18 ]}

マクドナルド・クレイトマン検定^{[ 29 ]} は、長期間にわたる進化的時間における選択を研究するために使用されてきました。これは、中立部位と機能部位の多型を比較し、置換のうち正の選択を受けた割合を推定する統計的検定です。^{[ 30 ]} この検定では、中立成分としてタンパク質コード遺伝子の同義置換がよく使用されますが、同義変異は多くの場合、浄化選択を受けていることが示されています。^{[ 31 ] [ 32 ]}

分子時計は、2つの種の分岐からの経過時間を推定したり、進化イベントを時間的に位置づけたりするために使用できます。^{[ 33 ]}ポーリングとズッカーカンドルは、ランダムな突然変異プロセスがほぼ一定の速度で発生するという観察に基づいて、1962年に分子時計の概念を提唱しました。個々のタンパク質は、進化の時間にわたってアミノ酸の変化が線形速度で起こることが示されました。^{[ 34 ]}形態進化は一定の速度で進行しないと主張する一部の生物学者からの論争にもかかわらず、多くのアミノ酸の変化は一定の方法で蓄積されることが示されました。木村と太田は、これらの速度を中立理論の枠組みの一部として説明しました。これらの突然変異は、正の選択がまれであるべきであり、有害な突然変異は集団からすぐに排除されるべきであるため、中立であると推論されました。^{[ 35 ]} この推論により、これらの中立突然変異の蓄積は突然変異率のみに影響されるはずです。したがって、個々の生物の中立突然変異率は、進化の時間にわたって種の分子進化率と一致するはずです。中立突然変異率は、タンパク質またはDNA配列中の中立部位の量と、機能的に制約されている部位での突然変異の量によって影響を受ける。タンパク質および/またはDNA中のこれらの中立突然変異を定量化し、種間または他の関心のあるグループ間で比較することにより、分岐率を決定することができる。^{[ 33 ] [ 36 ]}

分子時計は、カンブリア爆発のような絶滅イベント後に見られる爆発的放散や、哺乳類や鳥類の放散などのイベントの年代を推定する際に論争を引き起こしてきた。分子時計と化石記録から得られる年代には2倍の差がある。一部の古生物学者は分子時計は体系的に不正確だと主張するが、他の古生物学者は、この不一致は確固たる化石データの不足とサンプリングの偏りによるものだと考えている。^{[ 37 ]}化石記録との不一致や一貫性がないわけではないが、分子時計のデータは、進化が中立モデルのメカニズムによって支配され、自然選択の作用の影響が少ないことを示している。^{[ 33 ]}

• コドン縮重
• サイレント変異

• 標準および一般化されたマクドナルド・クレイトマン検定（ 2017年10月6日にWayback Machineにアーカイブ済み）
• 中立性と分子時計