ヘテロ接合性の喪失

遺伝学において、ヘテロ接合性の喪失（LOH ）は、二倍体生物における遺伝子異常の一種であり、遺伝子全体の1つのコピーとその周囲の染色体領域が失われている。^[1]二倍体細胞は両親から1つずつ、合計2つの遺伝子のコピーを持っているため、このようなことが起こった場合、失われた遺伝子のコピーは1つ残りますが、ヘテロ接合性（両親から受け継いだ遺伝子のバージョン間のわずかな違い）は存在しなくなります。

癌の場合

ヘテロ接合性の喪失は、がんの発症においてよく見られる現象です。本来、ヘテロ接合状態であることが必要であり、関心領域に機能的な腫瘍抑制遺伝子のコピーが存在しないことを示します。しかし、染色体対のもう一方の染色体に機能的な遺伝子が 1 つ残っているため、このような喪失があっても多くの人は健康を保っています。腫瘍抑制遺伝子の残りのコピーは、点突然変異または他のメカニズムによって不活性化され、ヘテロ接合性の喪失イベントを引き起こし、身体を保護する腫瘍抑制遺伝子が残らなくなります。ヘテロ接合性の喪失は、ホモ接合状態 (細胞内に 2 つの同一の対立遺伝子が存在することが必要) を意味するものではありません。がんにおけるすべての染色体喪失について LOH の正確なターゲットが特徴付けられているわけではありませんが、いくつかは非常によくマッピングされています。例としては、 TP53遺伝子のコピーが不活性化される複数の癌種における17p13の喪失、RB1遺伝子欠失を伴う網膜芽細胞腫における13q14の喪失、またはWT1遺伝子が失われるウィルムス腫瘍における11p13などがあります。^[2]その他の一般的に失われる染色体座位については、それらの領域に位置する潜在的な腫瘍抑制因子の観点からまだ調査中です。

腫瘍形成に関するクヌードソンの2ヒット仮説

最初のヒット:最初のヒットは、従来は点突然変異と考えられていましたが、一般的には Rb1 などの腫瘍抑制遺伝子 (TSG) の 1 つのコピーを不活性化するエピジェネティックイベントによって発生します。遺伝性癌症候群では、個人は最初のヒットを持って生まれます。もう一方の遺伝子座に残っている TSG 対立遺伝子がまだ正常に機能しているため、この時点では個人は癌を発症しません。
セカンドヒット: セカンドヒットは、機能している残りの TSG 対立遺伝子の喪失につながる欠失であると一般的に考えられていますが、RB1 LOH の最初に発表されたメカニズムは、有糸分裂組換え/遺伝子変換/ コピー中立 LOH であり、欠失ではありませんでした。欠失と CN-LOH には決定的な違いがあります。後者のメカニズムは、比較ゲノムハイブリダイゼーション (CGH) ベースの遺伝子コピー数カウントでは検出できず、対立遺伝子の遺伝子型決定が必要です。いずれにしても、LOH は TSG の機能しない対立遺伝子のみを残し、個人は癌を発症する可能性があります。

コピー中立LOH

コピー中立 LOH は、罹患した個人でコピー数の純変化が発生しないことからこのように呼ばれています。コピー中立 LOH の原因として考えられるのは、後天性片親性二染色体性(UPD) と遺伝子変換です。UPD では、減数分裂 I または II のエラーにより、片親から染色体のコピー 2 つまたは一部を受け取り、もう片方の親からのコピーは受け取りません。この後天性ホモ接合性は、個人が腫瘍抑制遺伝子の機能しない対立遺伝子を受け継いだ場合に、がんの発生につながる可能性があります。

腫瘍細胞では、コピー中立LOHは、生物学的にはクヌードソン仮説の2番目のヒットと同等である可能性がある。^[3]後天性UPDは、血液腫瘍と固形腫瘍の両方で非常に一般的であり、ヒトの腫瘍で見られるLOHの20〜80％を占めると報告されている。^[4]^[5]^[6]^{[7] SNPベースのアレイを使用した}仮想核型の決定は、コピー中立LOHの検出を含むゲノム全体のコピー数とLOH状態を提供することができる。コピー中立LOHは、アレイCGH、FISH、または従来の細胞遺伝学では検出できない。SNPベースのアレイは、腫瘍の仮想核型分析に好まれ、新鮮組織またはパラフィン包埋組織で実行できる。

SNP アレイ欠失、増加、増幅、および獲得 UPD (コピー中立 LOH) を示す大腸癌の仮想核型 (全ゲノムビュー)。

網膜芽細胞腫

このような保護遺伝子の喪失の典型的な例は遺伝性網膜芽細胞腫であり、これは片方の親の腫瘍抑制因子Rb1の寄与に欠陥があるものです。ほとんどの細胞は機能する 2 番目のコピーを持ちますが、個々の細胞でヘテロ接合性イベントが偶然に失われると、ほぼ確実に幼児にこの網膜がんが発生します。

乳がんとBRCA1/2

遺伝子BRCA1およびBRCA2 は、生殖細胞変異を持つ患者の腫瘍サンプルにおいてヘテロ接合性の消失を示す。^{[引用が必要]} BRCA1/2は、 Rad51に結合して DNA 修復経路を制御するタンパク質を生成する遺伝子である。^{[引用が必要]}

相同組換え修復

乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんでは、 DNA損傷の相同組み換え修復（HRR）に用いられる中核酵素がLOH、つまりHRRに必要な酵素をコードする遺伝子の両方のコピー（二倍体ヒトゲノム内）における遺伝的欠陥のために欠陥があることが多い。 ^[8]これらのさまざまながんにおけるこのようなLOHは、DNA修復遺伝子BRCA1、BRCA2、BARD1、PALB2、FANCC、RAD51C、およびRAD51Dで確認されている。^[8]相同組み換えによるDNA損傷の正確な修復能力の低下は、不正確な修復を代償し、突然変異およびがんの進行を増加させる可能性がある。

検出

がんにおけるヘテロ接合性の喪失は、生物の生殖細胞系 DNAの遺伝子座位にヘテロ接合性が存在することと、がん細胞ではその遺伝子座位にヘテロ接合性が存在しないことに注目することで特定できます。これは、両親が異なる対立遺伝子を寄与したマイクロサテライトや一塩基多型などの多型マーカーを使用して行われることが多いです。新鮮またはパラフィン包埋組織サンプルのゲノム全体の LOH 状態は、 SNP アレイを使用した仮想核型分析によって評価できます。

無性生殖生物では

LOH が無性生物の寿命を制限する可能性があると提案されている。^[9]^[10]ゲノムのヘテロ接合性領域にあるマイナーアレルは、選択によって有害なアレルが除去される時間があったため、de novo 突然変異と比較して、適応度への影響が軽微である可能性が高い。対立遺伝子の遺伝子変換によってこれらの部位のメジャーアレルが除去されると、生物は適応度が軽度に低下する可能性があります。LOH は de novo 突然変異よりもはるかに一般的であり、適応度の影響は中立に近いため、このプロセスはde novo 突然変異よりも迅速にミュラーのラチェットを駆動するはずです。このプロセスはほとんど実験的調査を受けていませんが、後生動物ゲノムにおける無性の主要な特徴は、一種の反メセルソン効果であるゲノム全体の LOH であると思われることが知られています。

参照

参考文献

^ [自己免疫疾患である強皮症と癌に対する免疫学的反応との関連] Christine G. Joseph et al., Science, 343:152 (2014年1月10日)
^ Bertino, Joseph R. 編 (2002)。癌百科事典（第2版）。カリフォルニア州サンディエゴ：Academic Press。ISBN 978-0-12-227555-5。
^ Mao X、Young BD、Lu YJ。がん研究における一塩基多型マイクロアレイの応用。Curr Genomics。2007年6月;8(4):219–28。
^ Gondek LP、Tiu R、O'Keefe CL、Sekeres MA、Theil KS、Maciejewski JP。MDS、MDS/MPD、およびMDS由来AMLにおけるSNPアレイによる染色体病変および片親性ダイソミーの検出。Blood。2008年2月1日;111(3):1534–42。
^ Beroukhim R, Lin M, Park Y, Hao K, Zhao X, Garraway LA, et al. 高密度オリゴヌクレオチドSNPアレイを用いた不対腫瘍からのヘテロ接合性消失の推定。PLoS Comput. Biol. 2006年5月;2(5):e41。
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^ Lo KC、Bailey D、Burkhardt T、Gardina P、Turpaz Y、Cowell JK。100K SNPマッピングアレイを使用したグリオーブラストーマのヘテロ接合性消失イベントの包括的分析と、BACアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションによって定義されたコピー数異常との比較。Genes Chromosomes Cancer。2008年3月;47(3):221–37。
^ ab Westphalen CB、Fine AD、André F、Ganesan S、Heinemann V、Rouleau E、Turnbull C、Garcia Palacios L、Lopez JA、Sokol ES、Mateo J. 相同組換え修復関連遺伝子変異とゲノムワイドヘテロ接合性消失スコアの全がん解析。Clin Cancer Res. 2022年4月1日;28(7):1412-1421. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2096. PMID 34740923; PMCID: PMC8982267
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^ Archetti M. 組換えと相補性の喪失：単為生殖の2倍以上のコスト。J Evol Biol 2004; 17(5):1084–1097。

外部リンク

「小児急性リンパ性白血病におけるヘテロ接合性消失の臨床的意義に関する長期研究」 – 白血病
「ヘテロ接合性の消失は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病などの慢性骨髄性疾患における遺伝子変化を特定する」 – 現代病理学
「BRCA1/2 キャリアの正常なヒト乳房細胞におけるヘテロ接合性の消失のマッピング」 – BJC
「播種性表在性日光ポロケラトーシスにおける染色体 12q のヘテロ接合性喪失研究: 学ぶべき教訓」 – Journal of Investigative Dermatology

[1] [自己免疫疾患である強皮症と癌に対する免疫学的反応との関連] Christine G. Joseph et al., Science, 343:152 (2014年1月10日)

[2] Bertino, Joseph R. 編 (2002)。癌百科事典（第2版）。カリフォルニア州サンディエゴ：Academic Press。ISBN 978-0-12-227555-5。

[3] Mao X、Young BD、Lu YJ。がん研究における一塩基多型マイクロアレイの応用。Curr Genomics。2007年6月;8(4):219–28。

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[5] Beroukhim R, Lin M, Park Y, Hao K, Zhao X, Garraway LA, et al. 高密度オリゴヌクレオチドSNPアレイを用いた不対腫瘍からのヘテロ接合性消失の推定。PLoS Comput. Biol. 2006年5月;2(5):e41。

[6] 石川聡、小村大輔、辻聡、西村功、山本聡、パンダ B、他。ジェノタイピングマイクロアレイによる対立遺伝子量解析。Biochem Biophys Res Commun。2005年8月12日;333(4):1309–14。

[7] Lo KC、Bailey D、Burkhardt T、Gardina P、Turpaz Y、Cowell JK。100K SNPマッピングアレイを使用したグリオーブラストーマのヘテロ接合性消失イベントの包括的分析と、BACアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションによって定義されたコピー数異常との比較。Genes Chromosomes Cancer。2008年3月;47(3):221–37。

[Westphalen2022-8] Westphalen CB、Fine AD、André F、Ganesan S、Heinemann V、Rouleau E、Turnbull C、Garcia Palacios L、Lopez JA、Sokol ES、Mateo J. 相同組換え修復関連遺伝子変異とゲノムワイドヘテロ接合性消失スコアの全がん解析。Clin Cancer Res. 2022年4月1日;28(7):1412-1421. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2096. PMID 34740923; PMCID: PMC8982267

[9] Tucker AE、Ackerman MA、Eads BD、Xu S、Lynch M。絶対無性生殖Daphnia pulexの進化的起源と運命に関する集団ゲノム的知見。PNAS。2013; 110:15740。

[10] Archetti M. 組換えと相補性の喪失：単為生殖の2倍以上のコスト。J Evol Biol 2004; 17(5):1084–1097。