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ホメオボックスとは、約180塩基対からなるDNA配列であり、胚発生の初期段階における大規模な解剖学的特徴を制御する。ホメオボックスの変異は、成体における大規模な解剖学的特徴を変化させる可能性がある。
ホメオボックスは、動物、菌類、植物、および多数の単細胞真核生物の解剖学的発達パターン（形態形成）の調節に関与する遺伝子内に存在します。[ 2 ]ホメオボックス遺伝子は、標的遺伝子の発現を調節するためにDNAに結合する特徴的なタンパク質フォールド構造を共有する転写因子であるホメオドメインタンパク質産物をコードしています。[ 3 ] [ 4 ] [ 2 ]ホメオドメインタンパク質は、初期胚発生中の遺伝子発現と細胞分化を調節するため、ホメオボックス遺伝子の変異は発達障害を引き起こす可能性があります。[ 5 ]
ホメオシスは、ウィリアム・ベイツソンが考案した用語で、特定の身体部位を別の身体部位に完全に置き換えることを指します。例えば、アンテナペディア（ショウジョウバエの頭部の触角を脚に置き換えること）などが挙げられます。[ 6 ]「ホメオボックス」や「ホメオドメイン」の接頭辞「ホメオ」は、動物でこれらの遺伝子の一部が変異したときに観察されるこの変異表現型に由来します。ホメオボックスドメインは、最初にショウジョウバエのホメオティックタンパク質や体節形成タンパク質で同定されましたが、現在では脊椎動物を含む他の多くの動物でよく保存されていることが知られています。[ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]
ホメオボックス遺伝子の存在は、ショウジョウバエにおいて、予想されていた触角ではなく頭部から脚が生えるホメオティック変換の原因となる遺伝子を単離することによって初めて発見された。ウォルター・ゲーリングはこのホメオティック表現型を引き起こすアンテナペディアと呼ばれる遺伝子を特定した。[ 9 ]アンテナペディアの解析により、この遺伝子にはDNA結合ドメインをコードする180塩基対の配列が含まれていることが明らかになり、ウィリアム・マクギニスはこのドメインを「ホメオボックス」と名付けた。[ 10 ]アンテナペディアホメオボックス配列を含むショウジョウバエの追加遺伝子の存在は、スイスのバーゼル大学のエルンスト・ハーフェン、マイケル・レヴィン、ウィリアム・マクギニス、ウォルター・ヤコブ・ゲーリングと、インディアナ大学ブルーミントン校のマシュー・P・スコットとエイミー・ワイナーによって、1984 年に独立して報告された。 [ 11 ] [ 12 ]エドワード・デ・ロベルティスとウィリアム・マクギニスによる相同遺伝子の単離により、さまざまな種の多数の遺伝子がホメオボックスを含んでいることが明らかになった。[ 13 ] [ 14 ]その後の系統発生学的研究により、ホメオボックスを含む遺伝子間の進化関係が詳細に明らかにされ、これらの遺伝子はすべての左右相称動物に存在することが示された。
特徴的なホメオドメインタンパク質の折り畳みは、3つのαヘリックスからなる60アミノ酸長のドメインで構成されています。以下に、コンセンサスホメオドメイン（約60アミノ酸鎖）を示します。[ 15 ]
ヘリックス1 ヘリックス2 ヘリックス3/4 ______________ __________ _________________ RRRKRTAYTRYQLLELEKEFHFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN ....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....| 10 20 30 40 50 60
ヘリックス2とヘリックス3は、いわゆるヘリックス・ターン・ヘリックス（HTH）構造を形成し、2つのαヘリックスは短いループ領域で連結されています。ホメオドメインのN末端側の2つのヘリックスは逆平行で、より長いC末端側のヘリックスは、最初の2つのヘリックスの軸に対してほぼ垂直です。この3番目のヘリックスは、多数の水素結合や疎水性相互作用、および特定の側鎖とDNAの主溝内の露出した塩基との間で起こる水分子を介した間接的な相互作用によって、DNAと直接相互作用します。[ 7 ]
ホメオドメインタンパク質は真核生物に見られます。[ 2 ] HTHモチーフを介して、原核生物の転写因子[ 16 ] 、例えば原核生物の遺伝子発現を変化させるラムダファージタンパク質などと、限られた配列類似性と構造類似性を共有しています。HTHモチーフは、幅広いDNA結合タンパク質（例えば、croタンパク質やリプレッサータンパク質、ホメオドメインタンパク質など）において、ある程度の配列類似性を示しますが、構造は類似しています。これらの異なるタンパク質のHTHモチーフ間の主な違いの1つは、β炭素と主鎖の立体干渉を避けるために必要なターン内のグリシンの立体化学的要件に起因します。croタンパク質やリプレッサータンパク質ではグリシンは必須であるように見えますが、多くのホメオティックタンパク質やその他のDNA結合タンパク質では、その要件は緩和されています。
ホメオドメインは、C末端の認識ヘリックスがDNAの主溝に、N末端の構造を持たないペプチド「テール」が副溝にそれぞれ整列することで、B-DNAに特異的にも非特異的にも結合することができる。認識ヘリックスとヘリックス間ループはアルギニンとリジン残基に富み、これらがDNA骨格と水素結合を形成する。認識ヘリックス中央の保存された疎水性残基は、ヘリックスのパッキングを安定化させるのに役立つ。ホメオドメインタンパク質は、DNA配列5'-TAAT-3'を優先的に認識し、配列非依存的な結合は著しく低い親和性で起こる。単一のホメオドメインタンパク質の特異性だけでは、特定の標的遺伝子プロモーターを認識するには通常不十分であるため、補因子結合は結合配列特異性と標的遺伝子発現を制御する重要なメカニズムとなる。より高い標的特異性を得るために、ホメオドメインタンパク質は他の転写因子と複合体を形成し、特定の標的遺伝子のプロモーター領域を認識する。
ホメオドメインタンパク質は、保存されたHTHモチーフのDNA結合特性により転写因子として機能します。ホメオドメインタンパク質はマスター制御遺伝子と考えられており、1つのタンパク質が多くの標的遺伝子の発現を制御できることを意味します。ホメオドメインタンパク質は、初期胚発生中に体軸と体構造の形成を指示します。[ 17 ]多くのホメオドメインタンパク質は、個々の組織や器官を生成するために必要な共制御遺伝子のカスケードを開始することにより、細胞分化を誘導します。NANOGなどのこのファミリーの他のタンパク質は、多能性を維持し、細胞分化を防ぐこと に関与しています。
Hox遺伝子とその関連マイクロRNAは、高度に保存された発生マスターレギュレーターであり、組織特異的かつ時空間的に厳密に制御されています。これらの遺伝子は、いくつかの癌で調節異常を起こしていることが知られており、多くの場合、DNAメチル化によって制御されています。[ 18 ] [ 19 ] Hox遺伝子の調節は非常に複雑で、主に抑制的な相互作用が関与しています。ショウジョウバエは、幼虫発生中に起こるペアルール遺伝子とギャップ遺伝子のダウンレギュレーションの後、ポリコーム複合体とトリソラックス複合体を使用してHox遺伝子の発現を維持することが知られています。ポリコーム群タンパク質は、クロマチン構造の調節によってHox遺伝子をサイレンシングすることができます。[ 20 ]
ホメオボックス遺伝子の突然変異は、ショウジョウバエのアンテナペディア変異体やビソラックス変異体のように、体節の同一性に容易に観察できる表現型変化を引き起こすことがある。ホメオボックス遺伝子の重複は新たな体節を生み出すことがあり、このような重複は体節動物の進化において重要な役割を果たしたと考えられる。
ホメオボックス遺伝子配列とホメオドメインタンパク質構造の系統解析から、植物、菌類、動物の最後の共通祖先は少なくとも2つのホメオボックス遺伝子を持っていたことが示唆されている。[ 21 ]分子証拠によれば、刺胞動物には初期の真の左右相称動物よりも前から限られた数のHox遺伝子が存在しており、これらの遺伝子は古生代以前に存在していた。[ 22 ] 3つの主要な動物ANTPクラスクラスター、Hox、ParaHox、NK（MetaHox）は、セグメント重複の結果であると認められている。最初の重複によりMetaHoxとProtoHoxが作成され、後者は後に重複してHoxとParaHoxになった。クラスター自体は、単一のANTPクラスホメオボックス遺伝子のタンデム重複によって作成された。[ 23 ]遺伝子重複とその後のネオファンクショナリゼーションにより、真核生物に見られる多くのホメオボックス遺伝子が生じた。[ 24 ] [ 25 ]ホメオボックス遺伝子と遺伝子クラスターの比較は、多細胞動物全体におけるゲノム構造と体形態の進化を理解するために使用されてきた。[ 26 ]
Hox遺伝子は、ホメオボックス遺伝子の中で最もよく知られているサブセットです。これらは、前後軸に沿った胚領域のアイデンティティを決定する、多細胞動物に必須の遺伝子です。 [ 27 ] 最初の脊椎動物Hox遺伝子は、1984年にエドワード・デ・ロバーティスらがアフリカツメガエルで単離しました。 [ 28 ]この遺伝子群への主な関心は、ゲノム内での独特な挙動と配置に由来します。Hox遺伝子は通常、組織化されたクラスターに存在します。クラスター内のHox遺伝子の線形順序は、発生中の時間と空間の両方で発現する順序と直接相関しています。この現象は共線性と呼ばれます。
これらのホメオティック遺伝子の突然変異は、胚発生中に体節のずれを引き起こします。これは異所性と呼ばれます。たとえば、1つの遺伝子が失われると体節がより前方に発達し、機能獲得につながる突然変異は体節がより後方に発達します。有名な例としては、ショウジョウバエのAntennapediaとbithoraxがあり、それぞれ触角の代わりに脚が発達したり、胸部が重複したりします。[ 29 ]
脊椎動物では、4 つのパラログクラスターは機能的に部分的に重複していますが、いくつかの派生機能も獲得しています。たとえば、HoxA と HoxD は、四肢軸に沿ったセグメントの同一性を指定します。[ 30 ] [ 31 ] Hox ファミリーの特定のメンバーは、マトリックス分解、インテグリン、および ECM の構成要素の変化を調整することにより、血管リモデリング、血管新生、および疾患に関与しています。 [ 32 ] HoxA5 はアテローム性動脈硬化症に関与しています。[ 33 ] [ 34 ] HoxD3 と HoxB3 は、それぞれ EC で b3 および a5 インテグリンと Efna1 を上方制御する侵襲性血管新生遺伝子です。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] HoxA3 は、MMP14 と uPAR を上方制御することにより、内皮細胞 (EC) の遊走を誘導します。逆に、HoxD10とHoxA5は、それぞれTIMP1を上方制御しuPARとMMP14を下方制御し、Tsp2を上方制御しVEGFR2、Efna1、Hif1alpha、COX-2を下方制御することにより、ECの遊走と血管新生を抑制し、接着結合を安定化させるという逆の効果を持つ。[ 39 ] [ 40 ] HoxA5はまた、PTENを下方制御することにより、腫瘍抑制因子p53とAkt1を上方制御する。[ 41 ] HoxA5の抑制は、血管腫の増殖を弱めることが示されている。[ 42 ] HoxA5は遺伝子発現に広範囲にわたる影響を及ぼし、乳がん細胞株で誘導されると約300個の遺伝子が上方制御される。[ 42 ] HoxA5タンパク質のトランスダクションドメインの過剰発現は、TNFα誘導性単球のHUVECへの結合の阻害によって示される炎症を予防する。[ 43 ] [ 44 ]
LIM遺伝子（特徴的なドメインが最初に同定された3つのタンパク質の名前の頭文字にちなんで名付けられた）は、60アミノ酸からなるシステインとヒスチジンに富む2つのLIMドメインとホメオドメインをコードしている。LIMドメインはタンパク質間相互作用に関与し、亜鉛分子と結合することができる。LIMドメインタンパク質は細胞質と核の両方に存在する。細胞骨格のリモデリング、焦点接着部位、タンパク質複合体の足場、転写因子として機能している。[ 45 ]
ほとんどの Pax 遺伝子は、ホメオボックスと、結合特異性を高めるために DNA にも結合するペアード ドメインを含んでいますが、一部の Pax 遺伝子はホメオボックス配列の全部または一部を失っています。[ 46 ] Pax 遺伝子は、胚の体節形成、神経系の発達、前頭眼野の形成、骨格の発達、顔面構造の形成に関与しています。Pax 6は眼の発達のマスター レギュレーターであり、この遺伝子は視胞とその後の眼構造の発達に必要です。[ 47 ]
POU領域を含むタンパク質は、ホメオドメインと、 2つのヘリックス・ターン・ヘリックスモチーフを含み、DNAにも結合する、構造的に相同なPOUドメインから構成される。2つのドメインは、DNAらせんを一周できるほど長い柔軟なループで連結されており、標的DNAの両側に結合し、共通配列5'-ATGCAAAT-3'を持つ8塩基セグメントをまとめて覆うことができる。POUタンパク質の個々のドメインはDNAに弱くしか結合しないが、連結すると配列特異的な強い親和性を示す。POUドメイン自体は、バクテリオファージ、特にラムダファージで発現するリプレッサーと構造的に大きな類似性を持つ。
動物と同様に、植物のホメオボックス遺伝子は、典型的な60アミノ酸長のDNA結合ホメオドメインをコードしているか、TALE（3アミノ酸ループ伸長）ホメオボックス遺伝子の場合は、63アミノ酸からなる非典型的なホメオドメインをコードしている。保存されたイントロン-エクソン構造と独自のコドメイン構造に基づいて、これらは14の異なるクラスに分類されている：HD-ZIP I～IV、BEL、KNOX、PLINC、WOX、PHD、DDT、NDX、LD、SAWADEE、PINTOX。[ 24 ]コドメインの保存は、TALE [ 48 ]および非TALEホメオドメインタンパク質の共通の真核生物の祖先を示唆している。 [ 49 ]
ヒトのHox遺伝子は、4つの染色体クラスターに組織化されている。
ParaHox遺伝子は、4つの領域で同様に見られます。これらには、 CDX1、CDX2、CDX4、GSX1、GSX2、およびPDX1が含まれます。Hox様遺伝子と考えられるその他の遺伝子には、EVX1、EVX2、GBX1、GBX2、MEOX1、MEOX2、およびMNX1が含まれます。NK様（NKL）遺伝子（その一部は「MetaHox」と考えられています）は、Hox様遺伝子とともに大きなANTP様グループに分類されます。[ 50 ] [ 51 ]
ヒトには「遠位レスホメオボックス」ファミリーであるDLX1、DLX2、DLX3、DLX4、DLX5、およびDLX6が存在する。Dlx遺伝子は神経系と四肢の発達に関与している。[ 52 ]これらはNK様遺伝子のサブセットと考えられている。[ 50 ]
ヒトのTALE（Three Amino acid Loop Extension）ホメオボックス遺伝子は、「非典型的」なホメオドメインであり、60アミノ酸ではなく63アミノ酸から構成されています。IRX1 、IRX2、IRX3、IRX4、IRX5、IRX6、MEIS1、MEIS2、MEIS3、MKX、PBX1、PBX2、PBX3、PBX4、PKNOX1、PKNOX2、TGIF1、TGIF2、TGIF2LX、TGIF2LY。[ 50 ]
さらに、ヒトには以下のホメオボックス遺伝子とタンパク質があります。[ 50 ]