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N -メチル- D -アスパラギン酸受容体（ NMDA受容体または NMDARとしても知られる）は、ニューロンに見られるグルタミン酸受容体および主にCa 2+イオンチャネルである。[3] [4] NMDA受容体は3種類のイオンチャネル型グルタミン酸受容体のうちの1つであり、他の2つはAMPA受容体およびカイニン酸受容体である。サブユニットの構成に応じて、そのリガンドはグルタミン酸およびグリシン（またはD -セリン）である。しかし、リガンドの結合は通常、ニューロンが十分に脱分極したときにのみ除去されるMg 2+イオンによってブロックされる可能性があるため、チャネルを開くのに十分ではない。したがって、チャネルは「一致検出器」として機能し、これらの条件が両方とも満たされた場合のみ、チャネルが開き、正に帯電したイオン（カチオン）が細胞膜を通過できるようにする。[5] NMDA受容体は、シナプス可塑性の制御と学習および記憶機能の媒介に非常に重要であると考えられている。[6]
NMDA受容体はイオンチャネル性であり、つまり細胞膜をイオンが通過できるようにするタンパク質です。[7] NMDA受容体は、作動薬分子であるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）が選択的に結合し、他のグルタミン酸受容体には結合しないことから、このように呼ばれています。NMDA受容体が活性化されると、陽イオンに対して非選択的なイオンチャネルが開き、複合逆転電位は0 mV近くになります。イオンチャネルの開閉は主にリガンド結合によって制御されますが、イオンチャネルを通る電流は電圧に依存します。受容体に特異的に位置する細胞外マグネシウム（Mg 2+）イオンと亜鉛（Zn 2+）イオンは結合し、開いたイオンチャネルを他の陽イオンが流れるのを防ぎます。主にカルシウム（Ca 2+）、ナトリウム（Na +）、カリウム（K + ）イオンの電圧依存的な細胞内外の流れは、細胞の脱分極によって可能になり、Mg 2+ イオンとZn 2+イオンが孔から追い出されます。[8] [9] [10] [11]特にNMDA受容体を通るCa 2+の流れは、Ca 2+イオンに結合して活性化されるタンパク質による、学習と記憶の細胞メカニズムであるシナプス可塑性に非常に重要であると考えられています。
NMDA受容体の活動は、フェンシクリジン（PCP）、アルコール（エタノール）、デキストロメトルファン（DXM）などの多くの向精神薬によって阻害されます。ケタミンや亜酸化窒素などの薬物の麻酔効果や鎮痛効果も、部分的にはNMDA受容体の活動を阻害する効果によるものです。対照的に、NMDA作動薬によるNMDARの過剰活性化は、カルシウムと亜鉛の細胞質濃度を上昇させ、神経死に大きく寄与しますが、この効果はカンナビノイドによって防ぐことが知られています。CB1受容体の活性化によって媒介され、HINT1タンパク質がNMDAR媒介のNO生成と亜鉛放出の毒性効果を打ち消します。 [12]メマンチンは、一酸化窒素合成酵素（nNOS）発現の阻害とアストロサイトの活性化を介してメタンフェタミン誘発性神経毒性を防ぐだけでなく、それぞれCB1依存性および非依存性メカニズムを介してメタンフェタミン誘発性脳損傷を軽減することがわかっており、メタンフェタミン誘発性アストログリオーシスの阻害は、 THCのCB2受容体依存性メカニズムを介して起こる可能性が高い。[13] 1989年以来、メマンチンはNMDA受容体の非競合的拮抗薬であることが認識されており、受容体が活性化された後に受容体のチャネルに入り、イオンの流れを遮断する。[14] [15] [16]
受容体の過剰活性化はCa 2+の過剰な流入を引き起こし、興奮毒性を引き起こす可能性があり、これはいくつかの神経変性疾患に関与していると考えられています。したがって、NMDA受容体の遮断は、理論的には、そのような疾患の治療に有効である可能性があります。[16] [17] [18] [19]しかし、NMDA受容体の機能低下（グルタチオン欠乏または他の原因による）は、シナプス可塑性の障害に関与している可能性があり[20] 、他の悪影響を及ぼす可能性があります。神経保護のためのNMDA受容体拮抗薬の使用に関する主な問題は、NMDA受容体の生理学的作用が正常な神経機能に不可欠であることです。臨床的に有用であるためには、NMDA拮抗薬は、正常な機能を妨げることなく過剰な活性化を遮断する必要があります。メマンチンにはこの特性があります。[21]
歴史
NMDA受容体の発見に続いて、1960年代にジェフ・ワトキンスとその同僚がN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）の合成と研究を行いました。1980年代初頭には、NMDA受容体がいくつかの中枢シナプス経路に関与していることが示されました。 [22] [23]受容体サブユニットの選択性は1990年代初頭に発見され、 NR2Bサブユニットを選択的に阻害する新しいクラスの化合物の認識につながりました。これらの発見は、製薬業界での活発なキャンペーンにつながりました。[11]このことから、NMDA受容体は、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、その他の中枢神経系障害など、さまざまな神経疾患に関連していると考えられました。[8]
2002年、ヒルマー・バディングと同僚らは、NMDA受容体刺激の細胞への影響は、神経細胞表面における受容体の位置に依存することを発見した。[24] [25]シナプスNMDA受容体は、遺伝子発現、可塑性関連イベント、および獲得神経保護を促進する。シナプス外NMDA受容体は死のシグナル伝達を促進し、転写遮断、ミトコンドリア機能不全、および構造崩壊を引き起こす。[24] [25]このシナプス外NMDA受容体シグナル伝達の病理学的三位一体は、いくつかの急性および慢性神経変性疾患の病因における共通の転換点を表す。[26]毒性のあるシナプス外NMDA受容体シグナル伝達の分子的基盤は、2020年にヒルマー・バディングと同僚らによって明らかにされた。[27] シナプス外NMDA受容体はTRPM4と死のシグナル伝達複合体を形成する。 NMDAR/TRPM4相互作用インターフェース阻害剤（インターフェース阻害剤とも呼ばれる）は、NMDAR/TRPM4複合体を破壊し、シナプス外NMDA受容体を解毒する。[27]
1968年、ある女性がインフルエンザ薬としてアマンタジンを服用したところ、パーキンソン病の症状が著しく緩和したという幸運な発見がありました。Scawabらが報告したこの発見は、中枢神経系に影響を及ぼす疾患におけるアダマンタン誘導体の医化学の始まりでした。 [28]この発見以前に、別のアダマンタン誘導体であるメマンチンが、イーライリリー社によって1963年に合成されていました。その目的は低血糖薬の開発でしたが、そのような効能は示されませんでした。神経変性疾患の治療におけるメマンチンの治療的重要性の可能性が発見されたのは、1972年になってからでした。1989年以降、メマンチンはNMDA受容体の非競合的拮抗薬であると認識されています。[15]
構造
機能的な NMDA 受容体は、異なる遺伝子ファミリー ( Grin1 - Grin3 ) に由来する GluN1、GluN2 (AD)、および GluN3 (AB) サブユニットの異なる組み合わせで構成されるヘテロ四量体です。すべての NMDAR には必須の GluN1 サブユニットが 2 つ含まれており、同じタイプの GluN2 サブユニットと組み立てられると、標準的なジヘテロマー ( d - ) NMDAR (例: GluN1-2A-1-2A) が生成されます。対照的に、トリヘテロマー NMDAR には 3 つの異なるタイプのサブユニット (例: GluN1-2A-1-2B) が含まれ、3 つの遺伝子ファミリーのそれぞれから 1 つ以上のサブユニットで構成される受容体( t - NMDAR と指定) (例: GluN1-2A-3A-2A) が含まれます。[29] GluN1サブユニットをコードする遺伝子は1つ、GluN2サブユニットをコードする遺伝子は4つ、GluN3サブユニットをコードする遺伝子は2つあり、各遺伝子は複数のスプライスバリアントを生成する可能性がある。
- グルタミン酸1 – GRIN1
- グルタミン酸2
- グルタミン酸3
ゲーティング
NMDA受容体はグルタミン酸とイオンチャネルタンパク質の受容体であり、グリシンとグルタミン酸が結合すると活性化されます。 [5]この受容体は、GluN1、GluN2、GluN3という3つの異なるサブユニットを介して多数の細胞内タンパク質と相互作用する、非常に複雑で動的なヘテロ多量体タンパク質です。GRIN1遺伝子によってコードされるGluN1サブユニットは、選択的スプライシングにより8つの異なるアイソフォームを示します。一方、4つの異なるタイプ（AD）があるGluN2サブユニットと、2つのタイプ（AとB）があるGluN3サブユニットは、それぞれ6つの別々の遺伝子によってコードされています。この複雑な分子構造と遺伝的多様性により、受容体は神経系内で幅広い生理学的機能を果たすことができます。[30] [31]全てのサブユニットは共通の膜トポロジーを共有しており、大きな細胞外N末端、3つの膜貫通セグメントからなる膜領域、リエントラント孔ループ、構造がよくわかっていない膜貫通セグメント間の細胞外ループ、および細胞内C末端で構成されており、サブユニットによってサイズが異なり、多くの細胞内タンパク質と相互作用する複数の部位を提供します。[30] [32]図1は、メマンチン、Mg 2+、およびケタミンの結合部位を形成するGluN1/GluN2サブユニットの基本構造を示しています。
Mg 2+ は、電圧依存的に NMDA 受容体チャネルをブロックします。このチャネルは Ca 2+に対しても高い透過性があります。受容体の活性化は、グルタミン酸結合、 GluN1 結合部位でのD -セリンまたはグリシン結合、および シナプス後膜のAMPA 受容体を介した脱分極に依存し、これにより Mg 2+による電圧依存チャネルブロックが解除されます。受容体チャネルが活性化され開くと、K +、Na + 、および Ca 2+イオンの流れが可能になり、Ca 2+の流入により細胞内シグナル伝達経路がトリガーされます。[14] [33]亜鉛、タンパク質、およびポリアミンスペルミジンとスペルミンのアロステリック受容体結合部位も、NMDA 受容体チャネルのモジュレーターです。[34]
GluN2Bサブユニットは、学習、記憶、処理、摂食行動などの活動の調節に関与しているほか、人間の多くの障害にも関与している。NMDA受容体に関連する基本構造と機能は、GluN2Bサブユニットに起因する。例えば、グルタミン酸結合部位とMg 2+ブロックの制御は、GluN2Bサブユニットによって形成される。グリシン拮抗薬に対する高親和性部位も、GluN1/GluN2B受容体によってのみ表示される。[31]
GluN1/GluN2B膜貫通セグメントは、非競合性NMDA受容体拮抗薬の結合ポケットを形成する受容体の一部であると考えられていますが、膜貫通セグメントの構造は前述のように完全にはわかっていません。図2に示すように、受容体内の3つの結合部位、GluNBサブユニットのA644とGluN1サブユニットのA645とN616が、メマンチンと関連化合物の結合に重要であると言われています。[32]
NMDA 受容体は、 2 つの GluN1 サブユニットと 2 つの GluN2 サブユニット (サブユニットは以前は GluN1 と GluN2 と呼ばれていました)、2 つの必須 GluN1 サブユニット、および 2 つの局所的 GluN2 サブユニットの間でヘテロ四量体を形成します。GluN3 A および B サブユニットの関連遺伝子ファミリーは、受容体の活性を阻害する効果があります。GluN1転写物の選択的スプライシングと GluN2 サブユニットの差次的発現によって、異なる脳分布と機能特性を持つ 複数の受容体アイソフォームが生成されます。
各受容体サブユニットはモジュール設計になっており、各構造モジュールは機能単位も表します。
- 細胞外 ドメインには、調節ドメインとリガンド結合ドメインの2つの球状構造が含まれています。GluN1サブユニットは共作動薬グリシンに結合し、GluN2サブユニットは神経伝達物質グルタミン酸に結合します。[1] [2]
- アゴニスト結合モジュールは、3 つの膜貫通セグメントと、カリウムチャネルの選択性フィルターを彷彿とさせるリエントラントループで構成される膜ドメインにリンクします。
- 膜ドメインはチャネル孔に残基を提供し、受容体の高単位伝導性、高カルシウム透過性、および電圧依存性マグネシウムブロックに関与しています。
- 各サブユニットには広範な細胞質ドメインがあり、そこには一連のタンパク質キナーゼやタンパク質ホスファターゼによって直接修飾される残基や、多数の構造タンパク質、アダプタータンパク質、足場タンパク質と相互作用する残基が含まれています。
GluN1 および GluN3 サブユニットのグリシン結合モジュールと GluN2A サブユニットのグルタミン酸結合モジュールは可溶性タンパク質として発現され、その三次元構造がX 線結晶構造解析によって原子分解能で解明されました。これにより、アミノ酸結合細菌タンパク質や AMPA 受容体およびカイニン酸受容体のグルタミン酸結合モジュールとの共通の折り畳み構造が明らかになりました。
作用機序
NMDA 受容体は中枢神経系の発達に極めて重要な役割を果たします。学習、記憶、神経可塑性のプロセスは NMDA 受容体のメカニズムに依存しています。NMDA 受容体はグルタミン酸依存性陽イオン チャネルであり、カルシウム透過性を高めます。NMDA 受容体のチャネル活性化は、2 つの共アゴニストであるグリシンとグルタミン酸の結合によって起こります。
NMDA受容体の過剰活性化はCa 2+の過剰な流入を引き起こし、興奮毒性を引き起こす可能性がある。興奮毒性は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患に関係していると考えられている。[16] [17] [18] [ 19]そのため、理論的にはNMDA受容体の遮断はそのような疾患の治療に有効である可能性がある。[16] [17 ] [18]ただし、過剰な興奮毒性活性を遮断する一方で、生理的なNMDA受容体活性を維持することが重要である。これは、受容体のイオンチャネルが過度に開いている場合にそれを遮断する非競合的拮抗薬によって達成できる可能性がある。[18]
非競合的NMDA受容体拮抗薬、またはチャネル遮断薬は、NMDA受容体が活性化された後にそのチャネルに入り込み、イオンの流れを遮断する。[14] [16] MK-801、ケタミン、アマンタジン、メマンチンはそのような拮抗薬の例である。[14]図1を参照。受容体チャネルからの拮抗薬のオフレートは重要な要素であり、オフレートが遅すぎると受容体の正常な機能を妨げ、オフレートが速すぎると過度に開いた受容体を効果的に遮断できない可能性がある。[18]
メマンチンは、比較的速いオフレートと低い親和性を持つ、NMDA受容体の非競合的チャネル遮断薬の一例である。生理的pHでは、そのアミン基は正に帯電しており、その受容体拮抗作用は電圧依存的である。[18]これにより、チャネル遮断薬としてのMg 2+の生理学的機能を模倣する。[15]メマンチンは、興奮毒性条件下で起こる受容体の長期活性化中にのみ、結合部位のマグネシウムを置換することにより、NMDA受容体関連チャネルを遮断する。通常の受容体活動中、チャネルは数ミリ秒間しか開いたままではなく、そのような状況ではメマンチンはチャネル内で結合することができず、したがって通常のシナプス活動を妨げない。[21]
バリエーション
グルタミン酸1
GRIN1の選択的スプライシングによって生成されるGluN1サブユニットには8つの変異体がある：[35]
- GluN1-1a、GluN1-1b; GluN1-1a が最も多く発現している形態です。
- GluN1-2a、GluN1-2b;
- GluN1-3a、GluN1-3b;
- GluN1-4a、GluN1-4b;
グルタミン酸2
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無脊椎動物 には単一の GluN2 サブユニットが見られますが、脊椎動物では GluN2 サブユニットの 4 つの異なるアイソフォームが発現しており、GluN2A から GluN2D の命名法で呼ばれています ( GRIN2A、GRIN2B、GRIN2C、GRIN2Dによってコードされています)。脊椎動物の GluN2 サブユニットをコードする遺伝子は、少なくとも 2 回の遺伝子重複を経たことを示す強力な証拠があります。[36]これらにはグルタミン酸の結合部位が含まれています。さらに重要なことは、各 GluN2 サブユニットが異なる細胞内 C 末端ドメインを持ち、異なるセットのシグナル伝達分子と相互作用できることです。[37] GluN1 サブユニットとは異なり、GluN2 サブユニットはさまざまな細胞タイプと発達の時点で異なって発現し、NMDA 受容体の電気生理学的特性を制御します。古典的な回路では、GluN2Bは主に未熟なニューロンと成長円錐などのシナプス外部位に存在し、[38]選択的阻害剤イフェンプロジルの結合部位を含む。[39]しかし、新しく進化した霊長類の背外側前頭前皮質の錐体細胞シナプスでは、GluN2Bはシナプス後密度内にのみ存在し、作業記憶などの高次認知操作を媒介する。[40]これは、サル[41]とヒト[42]の皮質階層全体、および霊長類の皮質進化全体にわたるGluN2Bの作用と発現の拡大と一致している。[43]
GluN2BからGluN2Aへのスイッチ
出生後早期の脳ではGluN2Bが優勢であるが、発達初期にはGluN2Aサブユニットの数が増加し、最終的にGluN2Aサブユニットの数がGluN2Bより多くなる。これはGluN2B-GluN2A発達スイッチと呼ばれ、各GluN2サブユニットが受容体機能に寄与する動態が異なるため注目に値する。[45]たとえば、GluN2Bサブユニットの比率が高いほど、GluN2Aが多い場合に比べてNMDA受容体がより長く開いたままになる。[46]これは、出生直後の記憶力が晩年よりも優れていることを部分的に説明している可能性があり、これが遺伝子組み換え「ドギーマウス」の原理である。ヒトの小脳におけるこのスイッチの詳細な時間経過は、発現マイクロアレイとRNAシーケンスを使用して推定されており、右の図に示されている。
このスイッチのメカニズムを説明する仮説モデルが 3 つあります。
- シナプスGluN2Aの増加とGluN2Bの減少
- GluN2Aの増加に伴い、シナプスからGluN2Bがシナプス外に移動する
- GluN2A が増加し、GluN2B の数が減少することなく GluN2B の数が薄まります。
GluN2B および GluN2A サブユニットは、興奮毒性ニューロン死の媒介において異なる役割も果たしている。[47]サブユニット構成の発達的スイッチは、NMDA 神経毒性の発達的変化を説明すると考えられている。[48]マウスにおける GluN2B 遺伝子のホモ接合破壊は周産期致死を引き起こすが、GluN2A 遺伝子の破壊は海馬可塑性を損なうものの生存可能なマウスを生み出す。[49]ある研究では、リーリンがGluN2B サブユニットの可動性を高めることで NMDA 受容体の成熟に役割を果たす可能性があることが示唆されている。[50]
GluN2BからGluN2Cへのスイッチ
小脳の顆粒細胞前駆細胞（GCP）は、外顆粒細胞層（EGL）で対称的な細胞分裂[51]を経て、内顆粒細胞層（IGL）に移動し、そこでGluN2Bをダウンレギュレーションし、GluN2Cを活性化します。このプロセスは、ErbB2およびErbB4受容体を介したニューレグリンβシグナル伝達とは独立しています。[52]
興奮毒性における役割
NMDA受容体は、興奮毒性と深く関わっていると多くの研究で示唆されている。[53] [54] [55] NMDA受容体はニューロンの健康と機能に重要な役割を果たすため、これらの受容体が細胞の生存と細胞死の両方にどのように影響するかについては多くの議論がなされてきた。[56]最近の証拠は、シナプス外NMDA受容体の過剰刺激が、シナプスの受容体の刺激よりも興奮毒性と関係があるという仮説を支持している。[53] [24]さらに、シナプス外NMDA受容体の刺激は細胞死に寄与しているように見えるが、シナプスNMDA受容体の刺激は細胞の健康と寿命に寄与することを示唆する証拠がある。場所に基づくNMDA受容体の二重の性質を支持する十分な証拠があり、2つの異なるメカニズムを説明する仮説は「局在仮説」として知られている。[53] [56]
異なるカスケード経路
局在仮説を支持するためには、細胞膜内の位置に基づいて、NMDA受容体によって異なる細胞シグナル伝達経路が活性化されることを示す必要がある。 [53]シナプスまたは非シナプスNMDA受容体のいずれかのみを刺激するように実験が設計されている。これらのタイプの実験では、シグナル発生源の位置に応じて異なる経路が活性化または制御されていることが示された。[57]これらの経路の多くは同じタンパク質シグナルを使用するが、その位置に応じてNMDARによって逆に制御される。たとえば、シナプスNMDAの興奮は、p38ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（p38MAPK）の細胞内濃度の低下を引き起こした。シナプス外刺激NMDARは逆の方法でp38MAPKを制御し、細胞内濃度の増加を引き起こした。[58] [59]この種の実験はその後も繰り返され、これらの違いは細胞生存と興奮毒性に関連する多くの経路に広がっていることを示す結果が出ている。[53]
これらの異なる細胞応答を担う主要な経路として、ERK1/2とJacobという2つの特定のタンパク質が特定されている。[53] ERK1/2はシナプスNMDARによって興奮するとJacobのリン酸化を担う。この情報はその後核に運ばれる。Jacobのリン酸化はシナプス外NMDA刺激では起こらない。これにより、核内の転写因子はJacobのリン酸化状態に基づいて異なる反応を示す。[60]
神経可塑性
NMDA受容体（NMDAR）はシナプス可塑性の誘導に決定的な影響を与えます。NMDARは、高速シナプス伝達を介して長期増強（LTP）と長期抑制（LTD）の両方を引き起こします。[61] 実験データによると、シナプス外NMDA受容体はLTPを阻害し、LTDを生成することが示唆されています。[62] LTPの阻害は、 NMDA拮抗薬の導入によって防止できます。[53]通常はシナプスNMDARでLTPを誘導するシータバースト刺激は、シナプス外NMDARに選択的に適用されるとLTDを生成します。[63]実験では、LTPの形成にはシナプス外活動は必要ないことも示されています。さらに、シナプス活動とシナプス外活動の両方が完全なLTDの発現に関与しています。[64]
異なるサブユニットの役割
NMDAR 誘発毒性に影響を与えると思われるもう 1 つの要因は、サブユニット構成の変動です。NMDA 受容体は、2 つの GluN1 サブユニットと 2 つの可変サブユニットを持つヘテロ四量体です。[53] [65]これらの可変サブユニットのうち 2 つ、GluN2A と GluN2B は、それぞれ細胞生存カスケードと細胞死カスケードに優先的につながることが示されています。両方のサブユニットはシナプスおよびシナプス外 NMDAR に見られますが、GluN2B サブユニットはシナプス外受容体に多く見られることを示唆する証拠があります。この観察は、NMDA 受容体が興奮毒性において果たす二重の役割を説明するのに役立つ可能性があります。[66] [67] t-NMDA 受容体は、側頭葉てんかんにおける興奮毒性を介したニューロン死に関与していることが示唆されています。[68]
これら 2 つの理論は説得力のある証拠と比較的単純であるにもかかわらず、これらの主張の重要性については依然として意見の相違がある。これらの理論を証明する上での問題は、特定の NMDAR のサブタイプを決定するために薬理学的手段を使用することの難しさから生じる。[53] [69]さらに、サブユニット変異の理論では、この効果がどのように優勢になるのか説明できず、2 つの GluN1 サブユニットと各サブユニット GluN2A および GluN2B から構成される最も一般的なテトラマーが NMDAR の大部分を占めると広く考えられている。[53] t -NMDA 受容体のサブユニット構成は、最近、脳組織で視覚化されている。[70]
臨床現場における興奮毒性
興奮毒性は、1950 年代後半から神経変性疾患の変性特性に関与していると考えられてきました。 [71] NMDA 受容体は、脳に影響を与えるこれらの変性疾患の多くで重要な役割を果たしているようです。最も顕著なのは、NMDA 受容体が関与する興奮毒性イベントがアルツハイマー病やハンチントン病、および脳卒中やてんかんなどの他の病状に関連付けられていることです。[53] [72]しかし、多くの既知の NMDA 受容体拮抗薬の 1 つでこれらの疾患を治療すると、さまざまな望ましくない副作用が起こり、その一部は重篤になる可能性があります。これらの副作用が見られるのは、NMDA 受容体が細胞死の信号を送るだけでなく、細胞の活力にも重要な役割を果たしているためです。[56]これらの疾患の治療法は、シナプスに存在しない NMDA 受容体をブロックすることで見つかるかもしれません。[53] [25]疾患における興奮毒性の1つのクラスには、多小脳回などの皮質奇形に関連するGRIN2BおよびGRIN1の機能獲得変異が含まれます。[73]脳内で生成されるt -NMDA受容体の拮抗薬/逆作動薬であるD-セリンは、側頭葉てんかんの動物モデルでニューロンの損失を軽減することが示されている。[68]
リガンド
アゴニスト
NMDA受容体の活性化にはグルタミン酸またはアスパラギン酸の結合が必要である（アスパラギン酸は受容体をそれほど強く刺激しない）。[74]さらに、NMDARは、この受容体の一部であるイオンチャネルを効率的に開くために、 共作動薬である グリシンの結合も必要とする。
D-セリンは、グリシンよりもさらに強力にNMDA受容体を共作動薬として作用することが分かっています。 [75]セリンラセマーゼによって生成され、NMDA受容体と同じ領域に豊富に存在します。D-セリンを除去すると、多くの領域でNMDAを介した興奮性神経伝達が阻害されます。最近、 D-セリンはニューロンとアストロサイトの両方から放出され、NMDA受容体を調節できることが示されています。D-セリンはt -NMDA受容体の拮抗薬/逆共作動薬としても作用することが示されていることにも留意してください。 [76] [68]
NMDA 受容体 (NMDAR) 媒介電流は膜の脱分極に直接関係しています。したがって、NMDA 作動薬はMg 2+ の解離速度が速く、脱分極によるチャネル開放確率が高まります。この特性は、記憶と学習における NMDA 受容体の役割の基本であり、このチャネルはヘッブ学習の生化学的基質であり、膜の脱分極とシナプス伝達の同時検出器として機能することが 示唆されています。
例
既知の NMDA 受容体作動薬には以下のものがあります。
- アミノ酸およびアミノ酸誘導体
- アスパラギン酸（アスパラギン酸塩）（D-アスパラギン酸、L-アスパラギン酸） - 内因性グルタミン酸部位作動薬。N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）という言葉は、部分的にD-アスパラギン酸に由来しています。
- グルタミン酸（グルタミン酸） - 内因性グルタミン酸部位作動薬
- テトラゾリルグリシン– 合成グルタミン酸部位作動薬
- ホモシステイン酸– 内因性グルタミン酸部位作動薬
- イボテン酸–ベニテングタケに含まれる天然のグルタミン酸部位作動薬
- キノリン酸（キノリネート） – 内因性グルタミン酸部位作動薬
- グリシン– 内因性グリシン部位作動薬
- ポジティブアロステリックモジュレーター
- セレブロステロール– 内因性の弱い正のアロステリック調節因子
- コレステロール– 内因性の弱い正のアロステリック調節因子
- デヒドロエピアンドロステロン（DHEA） – 内因性の弱い正のアロステリック調節因子
- デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩（DHEA-S） – 内因性の弱い正のアロステリック調節因子
- ネボスチネル（ネボグラミン） – グリシン部位の合成正のアロステリックモジュレーター
- プレグネノロン硫酸塩– 内因性の弱い正のアロステリック調節因子
- ポリアミン
ネラメキサン
メマンチン誘導体の一例としては、メマンチンをテンプレートとして、いくつかのアミノアルキルシクロヘキサンをNMDA受容体拮抗薬として研究することによって発見されたネラメキサンがある。ネラメキサンは、NMDA受容体関連チャネル内のメマンチンと同じ部位に、同等の親和性で結合する。また、生体内でのバイオアベイラビリティと阻害動態はメマンチンと非常によく似ている。ネラメキサンは、アルツハイマー病を含む4つの適応症で臨床試験にかけられた。 [28]
部分作動薬
NMDA 受容体の名前の由来となったN -メチル- D -アスパラギン酸(NMDA) は、活性部位またはグルタミン酸認識部位の部分作動薬です。
3,5-ジブロモ-L-フェニルアラニンは、天然に存在するL-フェニルアラニンのハロゲン化誘導体であり、グリシン部位に作用する弱い部分NMDA受容体作動薬である。[77] 3,5-ジブロモ-L-フェニルアラニンは、統合失調症などの神経精神疾患や疾患、[78]および虚血性脳卒中やてんかん発作などの神経疾患の治療のための新しい治療薬候補として提案されている。[79]
ラパスチネル（GLYX-13）やアピモスチネル（NRX-1074）など、新しい部位に作用するNMDA受容体の他の部分作動薬は、明らかな精神異常作用を示さずに抗うつ効果や鎮痛効果を持つ新薬の開発に期待されている。[80]
例
- アミノシクロプロパンカルボン酸（ACC） – 合成グリシン部位部分作動薬
- シクロセリン（D-シクロセリン） -ストレプトマイセス・オルキダセウスに見られる天然のグリシン部位部分作動薬
- HA-966 – 合成グリシン部位弱部分作動薬
- ホモキノリン酸– 合成グルタミン酸部位部分作動薬
- N -メチル- D -アスパラギン酸(NMDA) – 合成グルタミン酸部位部分作動薬
正のアロステリック調節因子には以下のものがあります。
敵対者
NMDA受容体拮抗薬は動物や時には人間の麻酔薬として使用され、解離などの高用量での独特の効果に加えて、幻覚作用があるため娯楽用薬物として使用されることが多い。特定のNMDA受容体拮抗薬を齧歯類に大量に投与すると、オルニー病変と呼ばれる一種の脳損傷を引き起こす可能性がある。オルニー病変を誘発することが示されているNMDA受容体拮抗薬には、ケタミン、フェンシクリジン、デキストロルファン（デキストロメトルファンの代謝物）のほか、研究環境でのみ使用される一部のNMDA受容体拮抗薬がある。これまでのところ、オルニー病変に関する発表された研究では、NMDA受容体拮抗薬の存在量の増加に関して、ヒトまたはサルの脳組織での発生については決定的な結論が出ていない。[82]
ほとんどの NMDAR 拮抗薬は、チャネル孔の 非競合的または非競合的遮断薬であるか、または活性/グルタミン酸部位の拮抗薬ではなくグリシン共調節部位の拮抗薬です。
例
NMDA 受容体拮抗作用が主な作用機序である一般的な薬剤:
- 4-クロロキヌレニン（AV-101） - グリシン部位拮抗薬、7-クロロキヌレン酸のプロドラッグ[83] [84]
- 7-クロロキヌレン酸– グリシン部位拮抗薬
- アグマチン– 内因性ポリアミン部位拮抗薬[85] [86]
- アルギオトキシン-636 –コガネグモ毒に含まれる天然のジゾシルピンまたは関連部位拮抗薬
- AP5 – グルタミン酸部位拮抗薬
- AP7 – グルタミン酸部位拮抗薬
- CGP-37849 – グルタミン酸部位拮抗薬
- D-セリン- t -NMDA受容体拮抗薬 / 逆共作動薬[76] [68]
- デルセミン（NPS-1506） - ジゾシルピンまたは関連部位拮抗薬。アルギオトキシン-636由来[87] [88]
- デキストロメトルファン（DXM） – ジゾシルピン部位拮抗薬、デキストロメトルファンのプロドラッグ
- デキストロルファン（DXO） – ジゾシルピン部位拮抗薬
- デキサナビノール– ジゾシルピン関連部位拮抗薬[89] [90] [91]
- ジエチルエーテル– 部位不明の拮抗薬
- ジフェニジン– ジゾシルピン部位拮抗薬
- ジゾシルピン（MK-801） – ジゾシルピン部位拮抗薬
- エリプロジル– イフェンプロジルのサイト拮抗薬
- エスケタミン– ジゾシルピン部位拮抗薬
- ホジキンシン– 未定義部位拮抗薬
- イフェンプロジル– イフェンプロジル部位拮抗薬[92]
- カイトセファリン– Eupenicillium sheariiに見られる天然のグルタミン酸部位拮抗薬
- ケタミン– ジゾシルピン部位拮抗薬
- キヌレン酸– 内因性グリシン部位拮抗薬
- ラニセミン– 低トラッピングジゾシルピン部位拮抗薬
- LY-235959 – グルタミン酸部位拮抗薬
- メマンチン– 低トラッピングジゾシルピン部位拮抗薬
- メトキセタミン– ジゾシルピン部位拮抗薬
- ミダフォテル– グルタミン酸部位拮抗薬
- 亜酸化窒素（N 2 O） – 未定義部位拮抗薬
- PEAQX – グルタミン酸部位拮抗薬
- ペルジンホテル– グルタミン酸部位拮抗薬
- フェンシクリジン（PCP） – ジゾシルピン部位拮抗薬
- フェニルアラニン- 天然アミノ酸、グリシン部位拮抗薬[93] [94]
- サイコトリジン– 未定義部位拮抗薬
- セルフォテル– グルタミン酸部位拮抗薬
- チレタミン– ジゾシルピン部位拮抗薬
- トラキソプロジル– イフェンプロジルのサイト拮抗薬
- キセノン– 部位不明の拮抗薬
弱い NMDA 受容体拮抗作用が二次的または追加的な作用となる一般的な薬剤には、以下のものがあります。
- アマンタジン–抗ウイルス薬および抗パーキンソン病薬、低トラッピングジゾシルピン部位拮抗薬[95]
- アトモキセチン– ADHDの治療に使用されるノルエピネフリン再取り込み阻害剤[96]
- デキストロプロポキシフェン–オピオイド鎮痛剤
- エタノール（アルコール） -娯楽目的で使用される多幸感剤、鎮静剤、抗不安剤。部位不明の拮抗薬。
- グアイフェネシン–去痰薬
- ヒューペルジンA – 天然のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、抗認知症薬としての可能性もある
- イボガイン– 天然の幻覚剤および抗中毒剤
- ケトベミドン– オピオイド鎮痛剤
- メサドン– オピオイド鎮痛剤
- ミノサイクリン–抗生物質[97]
- トラマドール– 非定型オピオイド鎮痛剤およびセロトニン放出剤
ニトロメマンチン
NMDA受容体はニトロシル化を介して制御されており、アミノアダマンタンは窒素酸化物（NO）をNMDA受容体内の部位に近づけるための標的指向シャトルとして使用でき、そこでNOはニトロシル化され、イオンチャネル伝導性を制御できます。[28] NMDA受容体の活性を低下させるために使用できるNO供与体は、アルキル硝酸塩のニトログリセリンです。他の多くのNO供与体とは異なり、アルキル硝酸塩はNOに関連する神経毒性効果を持ちません。アルキル硝酸塩は、図7に示すように、ニトロ基の形でNOを供与します（-NO 2 -）。これは神経毒性を回避する安全な供与体です。ニトロ基はNMDA受容体を標的とする必要があります。そうしないと、血管の拡張やそれに伴う低血圧などのNOの他の効果が発生する可能性があります。[98] ニトロメマンチンはメマンチンの第二世代誘導体であり、安全性を犠牲にすることなくNMDA受容体を遮断することでグルタミン酸系の過剰活性化による興奮毒性を軽減する。動物モデルでの暫定的な研究では、ニトロメマンチンはin vitroおよびin vivoの両方で神経保護剤としてメマンチンよりも効果的であることが示された。メマンチンと新しい誘導体は、神経損傷との戦いにおいて非常に重要な武器となる可能性がある。[18]
負のアロステリックモジュレーターには以下のものがあります。
- 25-ヒドロキシコレステロール– 内因性の弱い負のアロステリック調節因子
- コナントキン– Conus geographusに見られるポリアミン部位の天然に存在する負のアロステリック調節因子[99]
変調器
例
NMDA受容体は、多くの内因性および外因性化合物によって調節される：[100]
- アミノグリコシドはポリアミンと同様の効果があることが示されており、これが神経毒性効果を説明できるかもしれません。
- CDK5はシナプス膜上のNR2B含有NMDA受容体の量を調節し、シナプス可塑性に影響を与える。[101] [102]
- ポリアミンはNMDA 受容体を直接活性化するのではなく、グルタミン酸を介した反応を増強または阻害する働きをします。
- リーリンはSrcファミリーキナーゼとDAB1を介してNMDA機能を調節し[103]、海馬におけるLTPを著しく増強する。
- SrcキナーゼはNMDA受容体電流を増強する。[104]
- Na +、K +、Ca 2+はNMDA受容体チャネルを通過するだけでなく、NMDA受容体の活性を調節します。[105]
- Zn 2+とCu 2+は、一般的に非競合的かつ電圧非依存的にNMDA電流活動を阻害する。しかし、亜鉛は神経活動に応じて電流を増強または阻害する可能性がある。[106]
- Pb 2+ [107]は強力なNMDAR拮抗薬である。シナプス形成中のPb 2+曝露に起因するシナプス前欠損は、NMDAR依存性BDNFシグナル伝達の阻害によって媒介される。
- 主要組織適合性複合体クラスIのタンパク質は、成体海馬におけるNMDAR媒介電流の内因性負調節因子であり、[108] AMPAR輸送における適切なNMDAR誘導変化[108]とNMDAR依存性シナプス可塑性、学習および記憶に必要である。[109] [110]
- NMDA受容体の活性はpHの変化にも非常に敏感で、生理学的条件下ではH +の周囲濃度によって部分的に阻害されます。 [111] H +による阻害レベルは、正に帯電した挿入物エクソン5を含むNR1aサブタイプを含む受容体では大幅に減少します。この挿入物の効果は、正に帯電したポリアミンとアミノグリコシドによって模倣される可能性があり、それがそれらの作用機序を説明しています。
- NMDA受容体の機能は、いわゆる「酸化還元調節部位」を介して、化学的還元と酸化によっても強く制御されている。[112]この部位を介して、還元剤はNMDAチャネルの活動を劇的に強化するのに対し、酸化剤は還元剤の効果を逆転させるか、または本来の反応を抑制する。NMDA受容体は、グルタチオン、リポ酸、必須栄養素ピロロキノリンキノンなどの内因性酸化還元剤によって調節されると一般に考えられている[要出典]。
NMDA受容体拮抗薬の開発
神経保護のためのNMDA拮抗薬の開発における主な問題は、生理的なNMDA受容体の活動が正常な神経機能に不可欠であるということである。すべてのNMDA受容体の活動を完全に遮断すると、幻覚、興奮、麻酔などの副作用が生じる。臨床的に意義のあるものにするには、NMDA受容体拮抗薬は、受容体の正常な機能を制限することなく、過剰な活性化を遮断する作用に限定する必要がある。[21]
競合的NMDA受容体拮抗薬
最初に開発された競合性NMDA受容体拮抗薬は、受容体上の作動薬であるグルタミン酸と同じ部位（NR2サブユニット）に競合して結合し、正常な機能も阻害するため、良い選択肢とは言えません。[21] [113]健康な領域には病的な領域よりも作動薬のレベルが低いため、これらの拮抗薬は病的な領域に影響を与える前に脳の健康な領域をブロックします。これらの拮抗薬は、興奮毒性の状況下で存在する可能性のある高濃度のグルタミン酸によって受容体から置換される可能性があります。[16]
非競合性NMDA受容体拮抗薬
非競合的NMDA受容体拮抗薬は、Mg 2+部位（細孔領域）のイオンチャネルを遮断し、Ca 2+の過剰な流入を防ぐ。非競合的拮抗作用は、グルタミン酸濃度の上昇によって克服できないタイプの遮断を指し、受容体がアゴニストによって事前に活性化されることに依存しており、つまり、アゴニストによってチャネルが開かれたときにのみチャネルに入る。[21] [114]
メマンチンおよび関連化合物
高親和性遮断薬のこれらの有害な副作用のため、神経変性疾患に対する臨床的に有効なNMDA受容体拮抗薬の探索が続けられ、低親和性遮断薬の開発に焦点が当てられました。しかし、膜の脱分極によって遮断が解除される場合、親和性は低すぎてはならず、滞留時間は短すぎてもいけません（Mg 2+で見られるように）。その結果、チャネル内での滞留時間がMg 2+より長く、MK-801より短い非競合的拮抗薬の開発が発見されました。このようにして得られた薬剤は、過剰に開いたNMDA受容体関連チャネルのみを遮断し、正常な神経伝達は遮断しません。[21] [114]メマンチンがその薬剤です。これは、当初は抗インフルエンザ薬であったが、後に偶然にもパーキンソン病に効果があることが発見されたアマンタジンの誘導体です。メマンチンとアマンタジンの化学構造は図5に示されています。この化合物は当初ドーパミン作動薬または抗コリン薬であると考えられていましたが、後にNMDA受容体拮抗薬であることが判明しました。[15] [21]
メマンチンは、抗コリン薬などがあまり効果のない重度で進行したアルツハイマー病の治療薬として承認された最初の薬です。 [114]シナプス機能の回復を助け、障害された記憶や学習を改善します。[19] 2015年、メマンチンは他の神経疾患の治療上の重要性についても試験が行われています。[98]
第二世代のメマンチン誘導体が多数開発されており、さらに優れた神経保護効果を発揮する可能性がある。その主な考え方は、関連するイオンチャネルに加えて、NMDA受容体上の他の安全で効果的な調節部位を使用することである。[98]
構造活性相関（SAR）
メマンチン (1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン) は、アミノアルキルシクロヘキサン誘導体であり、非平面の 3 次元三環式構造を持つ非定型薬物化合物です。図 8 は、アミノアルキルシクロヘキサン誘導体の SAR を示しています。メマンチンは、その有効性に関して、その構造にいくつかの重要な特徴を持っています。
- 橋頭位アミン、-NH 2を有する3環構造
- -NH 2基は体内の生理的pH下でプロトン化され、正電荷-NH 3+を帯びる。
- 2つのメチル（CH 3）側鎖基は、アマンタジン（1-アダマンタナミン）と比較して、滞留時間を延長し、安定性とNMDA受容体チャネルに対する親和性を高める働きをする。[18] [114]
メマンチンとアマンタジンという2つのアダマンタン誘導体の構造上の違いは小さいものの、NR1/NR2Bサブユニットの結合部位に対する親和性はメマンチンの方がはるかに高い。パッチクランプ測定では、メマンチンのIC 50は（2.3+0.3）μMであるのに対し、アマンタジンのIC 50は（71.0+11.1）μMである。[28] 最も高い親和性を持つ結合部位は、優位結合部位と呼ばれる。メマンチンのアミン基とNR1/NR2BサブユニットのNR1-N161結合ポケットとの間の接続が関与している。メチル側基は、開いたNMDA受容体チャネルに対する親和性を高める上で重要な役割を果たし、アマンタジンよりもはるかに優れた神経保護薬となっている。メチル基の結合ポケットは、NR1/NR2BのNR1-A645とNR2B-A644にあると考えられている。[32]結合ポケットを図2に示す。メマンチンはNMDA受容体関連チャネル内のMg 2+部位またはその近くに結合する。体内の生理的pH下でプロトン化されるメマンチンの-NH 2基は、Mg 2+部位またはその近くに結合する領域を表す。[18]メマンチン構造の-Nに2つのメチル基を追加すると親和性が低下し、IC 50値は（28.4+1.4）μMになることが示された。[28]
メマンチンの第二世代誘導体、ニトロメマンチン
メマンチンの第二世代誘導体であるニトロメマンチンのいくつかの誘導体が合成され、これらの新薬の詳細な構造活性相関（SAR）を実施している。橋頭アミン（NH 2 ）の反対側にニトロ（NO 2 ）基を含む1つのクラスは、有望な結果を示した。ニトロメマンチンは、NMDA受容体上のメマンチン結合部位を利用して、NO x （X = 1または2）基を標的とし、メマンチン結合部位の外側にあるS-ニトロシル化/酸化還元部位と相互作用する。メマンチンの側鎖を長くすることで、-ONO 2基の追加に伴うチャネルでの薬物親和性の低下を補うことができる[115]
治療への応用
興奮毒性は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患に関係していると考えられています。[16] [17] [18] [19]したがって、理論的には、NMDA受容体の遮断は、このような疾患の治療に有効である可能性があります。[16] [17] [18]ただし、過剰な興奮毒性活動を遮断する一方で、生理的なNMDA受容体の活動を維持することが重要です。これは、受容体のイオンチャネルが過度に開いている場合にそれを遮断する非競合的拮抗薬によって達成できる可能性があります[18]
メマンチンは、神経変性疾患であるアルツハイマー病の適応症が承認されている非競合性NMDA受容体拮抗薬の一例です。2015年現在、メマンチンは他の神経疾患に対する臨床試験中です。[32] [98]
受容体の調節
NMDA受容体は、Ca 2+と Na + を細胞内に、K + を細胞外に通過させることができる非特異的陽イオンチャネルです。NMDA受容体の活性化によって生成される興奮性シナプス後電位(EPSP) は、細胞内のCa 2+濃度を上昇させます。Ca 2+は、さまざまなシグナル伝達経路でセカンドメッセンジャーとして機能することができます。しかし、NMDA受容体陽イオンチャネルは、静止膜電位でMg 2+によってブロックされます。 [116]マグネシウムによるブロック解除は瞬時に行われるわけではありません。利用可能なすべてのチャネルのブロックを解除するには、シナプス後細胞を十分に長い時間 (ミリ秒単位) 脱分極させる必要があります。[117]
したがって、NMDA受容体は「分子一致検出器」として機能する。そのイオンチャネルは、グルタミン酸が受容体に結合し、シナプス後細胞が脱分極する（チャネルをブロックするMg 2+が除去される）という2つの条件が満たされた場合にのみ開く。NMDA受容体のこの特性は、長期増強（LTP）とシナプス可塑性の多くの側面を説明する。[118]
静止膜電位では、NMDA受容体の細孔が開き、外部のマグネシウムイオンが流入して結合し、それ以上のイオンの浸透を防ぎます。[119]外部のマグネシウムイオンはミリモル範囲ですが、細胞内のマグネシウムイオンはマイクロモル範囲であるため、負の膜電位になります。NMDA受容体は、多くの内因性および外因性化合物によって調節され、広範囲の生理学的プロセス（例：記憶）および病理学的プロセス（例：興奮毒性）で重要な役割を果たしています。マグネシウムは、NMDAチャネルをブロックしながら、正の膜電位でNMDA誘発反応を増強する働きがあります。カルシウム、カリウム、ナトリウムは、NMDA膜を通過するNMDARの活性を調節するために使用されます。H +濃度の変化は、さまざまな生理学的条件下でNMDA受容体の活動を部分的に阻害する可能性があります。
臨床的意義
ケタミン、エスケタミン、チレタミン、フェンシクリジン、亜酸化窒素、キセノンなどのNMDAR拮抗薬は、全身麻酔薬として使用されます。これらの薬や、デキストロメトルファンやメトキセタミンなどの類似の薬も、解離作用、幻覚作用、多幸感作用があり、娯楽用薬物として使用されます。
ケタミン、エスケタミン（JNJ-54135419）、ラパスチネル（GLYX-13）、アピモスチネル（NRX-1074）、ゼルキスティネル（AGN-241751）、4-クロロキヌレニン（AV-101）、リスレネムダズ（CERC-301、MK-0657）などのNMDAR標的化合物は、大うつ病性障害や治療抵抗性うつ病などの気分障害の治療薬として開発中です。[83] [84] [120]さらに、ケタミンはすでに一部のクリニックで適応外治療薬としてこの目的で使用されています。[121] [122]
研究によると、チアネプチンはグルタミン酸受容体の活動とBDNFの放出を間接的に変化させ、阻害することで抗うつ効果を生み出すことが示唆されている。、神経可塑性に影響を与える。[123] [124] [125] [126] [127]チアネプチンはNMDA受容体とAMPA受容体にも作用する。[123] [127]動物モデルでは、チアネプチンは扁桃体と海馬におけるグルタミン酸神経伝達の病的なストレス誘発性変化を阻害する。
低捕捉NMDAR拮抗薬であるメマンチンは、米国と欧州で中等度から重度のアルツハイマー病の治療薬として承認されており[128]、現在では英国国立医療技術評価機構によって、他の治療選択肢が効かなかった患者に対する限定的な推奨を受けている[129] 。
蝸牛NMDARは、耳鳴りを治療するための薬理学的解決策を見つけるための熱心な研究の対象です。NMDARは、まれな自己免疫疾患である抗NMDA受容体脳炎（NMDAR脳炎としても知られる[130] ）に関連しており、これは通常、奇形腫に見られるような異所性脳組織に対して免疫系によって産生される抗体の交差反応性によって発生します。これらは抗グルタミン酸受容体抗体として知られています。
メタンフェタミンのようなドーパミン作動性 刺激薬と比較して、NMDAR拮抗薬フェンシクリジンは、健康なボランティアにおいて統合失調症に似たより広範囲の症状を引き起こす可能性があり、これが統合失調症のグルタミン酸仮説につながった。[131]げっ歯類をNMDA受容体拮抗薬で治療する実験は、今日では、統合失調症の新しい治療法の試験や、すでに統合失調症の治療薬として承認されている薬の正確な作用機序の調査において最も一般的なモデルである。
エリプロジル、ガヴェスティネル、リコスティネル、セルホテルなどのNMDAR拮抗薬は、虚血性脳卒中や外傷性脳損傷などの興奮毒性を介した神経毒性の治療薬として広範囲に研究されてきたが、鎮静を避けるために少量で使用された臨床試験では成功しなかった。しかし、NMDAR拮抗薬は動物や脳損傷患者において拡散性脱分極を阻害することができる。 [132]この用途はまだ臨床試験でテストされていない。
参照
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外部リンク
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- 運動協調障害は、NMDA受容体NR2AおよびNR2Cサブユニットの複合遺伝子破壊によって生じるが、NR2AまたはNR2Cサブユニットの単独破壊では生じない。
- ショウジョウバエ NMDA 受容体 1 - インタラクティブ フライ