男性乳がん

男性乳がん
ピンクとブルーのリボンは、男性の乳がんに対する意識を高めるために使用されます。
専門	腫瘍学

男性乳がん（MBC）は男性の乳房に発生するがんです。男性の乳がん新規発症率は1%未満で、毎年世界中で約2万件の新規症例が診断されています。[1] [2] 男性と女性の発症率はそれぞれ^10万人年あたり0.4と66.7です（人年とは、新規症例数を関連する人口規模と平均観察年数の積で割ったもので、新規症例数÷[人口×年数]です）。男性乳がんと女性乳がんの世界的な発症率は、ここ数十年で増加しています。^[3]現在、男性800人に1人が生涯でこのがんを発症すると推定されています。^[1]

男性における発症率ははるかに低く、大規模な乳がん研究では男性が除外されることが常であったため、男性乳がんに関する現在の知識は女性乳がんよりもはるかに少なく、小規模で後ろ向きの単一施設研究に頼っていることが多い。^[4]その結果、MBC の評価と治療の戦略の大部分は、女性乳がんに使用されているものから採用されてきた。^[5]しかし、MBC には、女性乳がんとは異なる臨床的アプローチを必要とするいくつかの特徴があるように思われる。^[4]女性乳がんとは異なる男性乳がんの特徴には、症状の多様性、他の疾患との関連、非医学的素因との関連、主要な乳がん関連ホルモンの発現、原因（遺伝子変異の頻度と形態を含む）、腫瘍の種類、および治療法などがある。^[4]

MBC の取り扱いは、一般的に、女性の乳がんに対して確立されたプロトコルの多くに従っています。女性の乳がんは、定期的なスクリーニングマンモグラフィーまたは自己検査で腫瘤として発見されることが最も多くあります。大きさ、圧痛、痛み、またはまれに乳頭分泌物 (血が混じっている場合があります)、乳頭陥没、乳房の腫れ、または潰瘍などの皮膚病変の出現によって注目を集めることがあります。^[6]

これらの人の身体検査では、しこりの大きさを測り、他の部位、特に腫瘍に最も近い脇の下のリンパ節を調べて、腫瘍が転移していることを示す可能性のある腫大や腫瘤がないか確認することに重点が置かれます。この時点で、または後日、生検の結果などのさらなる所見に応じて、超音波検査、マンモグラフィー、CTスキャン、磁気共鳴画像法、陽電子放出断層撮影、シンチマンモグラフィー、および/またはシングル光子放出コンピューター断層撮影などの医療画像技術を使用して、原発腫瘍の範囲、および転移の可能性がある近くのリンパ節や遠隔組織の病変の存在を判断するために、女性を評価する場合があります。^[7]

これらの初期検査の前または後に、しこりの組織は針生検（外科用針による採取）、切開生検（腫瘍の一部を外科的に採取）、または切除生検（腫瘍全体を外科的に切除）によって採取されます。回収された組織は、顕微鏡的組織病理学検査と、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびHER2/neu受容体を発現する腫瘍細胞の存在について検査されます。腫瘍は、アンドロゲン受容体を発現する細胞や、乳がんの発生や進行に関連することが知られており、その一因となっている可能性があるさまざまな遺伝子変異やその他のタイプの遺伝子変化についても検査されることがあります。 ^[6]センチネルリンパ節（つまり、腫瘍に最も近い腋窩リンパ節）またはこの腋窩にある複数の他のリンパ節、および疑わしいアクセス可能な病変の生検も行われることがあります。 ^[6]（局所リンパ節転移を検出するには、腋窩リンパ節の広範囲郭清よりもセンチネルリンパ節生検が好まれる。^[6]）

これらの検査の結果に基づき、腫瘍が癌であると判断された場合、以下に基づいてさらに定義されます。a ) 通常はTNM 病期分類システムを使用する臨床病期(腫瘍の大きさ (T)、原発腫瘍付近の腋窩リンパ節の転移数 (N)、遠隔組織への転移 (M) をスコアリング)、b)ノッティンガム システムを使用するグレード(グレード 1、2、3 は、腫瘍細胞が徐々に元の正常組織細胞に似なくなり、したがって正常組織細胞よりも悪性度が高くなる可能性があることを示します)、c)組織病理学(それぞれ、原発組織内にとどまっている癌細胞または隣接組織に浸潤している癌細胞のいずれか)。これらの腫瘍の組織病理学は、乳癌のタイプの分類にも重要です。これらの分析によって予測される癌の重症度に応じて、女性の乳がん患者は外科的切除、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および/または免疫療法（すなわち、個人の免疫系を活性化または抑制する薬剤）による治療が行われる。^[8]

以下は男性と女性で異なる医学的に重要な乳がんの特徴です。^[9]

男性の乳房は小さいため、女性よりも早く乳房腫瘍が触知でき、症状が出る可能性があります。しかし、男性は乳がんに気付かない傾向があり、女性化乳房で乳房腫瘍が隠れている場合があり、医師の診察を受けるのが遅れることがあります。これらの違いが、乳がんの診断が女性よりも男性で遅くなる（平均年齢はそれぞれ67歳と63歳）という調査結果の根底にあるようです。^[10]

研究では、近くの腋窩リンパ節に転移し、顕微鏡的組織病理学に基づくとより悪性度が高い乳がんを呈する患者は女性よりも男性が多いことが報告されている。^[10]しかし、国立衛生研究所の監視、疫学、最終結果プログラムによる大規模な研究では、乳がんの重症度をTNMステージに基づいてランク付けした。この研究では、純粋に局所的な病気（転移なし）を呈する症例の割合は男性で63.1%、女性で45.4%、局所リンパ節への転移は男性で29.1%、女性で43.6%、遠隔転移は男性で5.7%、女性で8.1%（男性の2.1%と女性の2.9%はステージ分類されていない）であったと報告されている。^[8]

乳がんの男性がもう一方の乳房に二次がんを発症する絶対リスクは1.75で、つまり、以前に乳がんを患ったことがない男性と比較して、生涯にわたって対側乳がんを発症する可能性が75％高くなります。 ^[5]女性の乳がんも同様に対側乳がんの発症と関連しており、^[11]ある大規模研究では、対側乳がんを発症する5年間の累積発生率は2.5％でした。^[12]乳がんの既往のない男性で乳がんを発症する確率と比較した男性の罹患乳房の乳房切除後の対側乳がん発症の相対リスクは、女性の相対リスクよりも有意に高くなっています。^[13]

対側乳房に後から癌が発生するのを防ぐため、女性は罹患乳房の乳房切除時に、非罹患乳房の予防的乳房切除も受けてきた。しかし、いくつかの研究で、予防的乳房切除は生存率の向上をもたらさず、費用の増加と合併症率の上昇につながるという証拠が増えている。^[14]女性と男性の対側乳癌の発生率と、おそらく女性に比べて稀なため、男性の非罹患乳房の予防的乳房切除の価値は不明である。しかし、BRCA1またはBRCA2 遺伝子変異に関連する乳癌(「遺伝子変異」のセクションを参照) は、男性と女性の両方の乳癌において、対側予防的乳房切除の最も強力な適応症であると広く考えられている。^[15]

胸部または全身への放射線被曝は、明らかに乳がん発症率の上昇と関連している。^{[5] [8]}例えば、胸腺肥大または女性化乳房のために胸部に放射線治療を受けた男性は、後に乳がんを発症する率が上昇する。^[16]乳がんのために放射線治療を受けた男性^[16]と女性^{[17]は、対側乳がんを発症する率が上昇する。そして、日本への原爆投下（1945年）の男性[18]}と女性^[19]の生存者は、放射線被曝レベルの増加に比例して乳がんを発症する率が上昇した。

いくつかの研究では、アルコールの大量摂取歴のある男性や、高温（高炉、製鉄所、圧延工場など、金属を加工する工場）やガソリンや排気ガスに長期間さらされる職業に就いている男性は、乳がんを発症するリスクが高いことが示されています。^[16]アルコールの大量摂取は、女性の乳がんの危険因子でもあります。^[20]

研究では、1)身体活動レベルの高い職歴を持つ男性は乳がんの発生率が低い (20～25%) こと、2)身体活動レベルが低い職歴を持つ男性は乳がんの発生率が高いことが報告されています。身体活動の結果として男性の乳房の脂肪組織微小環境が変化することが、これらの違いに寄与している可能性があります。^[21]身体活動レベルは、女性の身体活動の発達に同様の影響を及ぼします。^[22]しかし、ほとんどの研究で、女性の乳がんに対する予防効果は、身体活動レベルの高いグループと低いグループでリスクが 13% 低下することであり、閉経後女性に限定されることが示されています。^[23] MBC における身体活動のより高い利点 (20～25%) が、女性の乳がんに見られる 12% の利点よりも有意に大きいかどうかは明らかではありません。^[24]

エストロゲン（ER）、プロゲステロン（PR）、アンドロゲン（ AR）、およびHER2/neu受容体は乳がん細胞によって発現され、活性化すると、親細胞でさまざまな潜在的にがん誘発性の反応（過度の成長など）を引き起こします。ER、PR、およびARは、それぞれエストロゲン、プロゲステロン、およびアンドロゲンによって活性化されますが、^[8] HER2/neu受容体にはホルモン様活性化因子は知られていませんが、同じ細胞内でErbBファミリーの他のメンバーに結合した場合、過剰産生された場合、または特定の変異を含む場合に活性化します。 ^[25]乳がん細胞がERを発現する症例の割合は、男性の99%と女性の77%、PRは男性の82%と女性の64%、ARは男性の97%と女性の77%、HER2/neuは男性の9%と女性の11%です。男性の約0.3%と女性の約11%はトリプルネガティブ乳がんを患っています。つまり、ER、PR、HER2/neu受容体を発現する乳がん細胞を持たず、その結果、これらの受容体の阻害剤による治療は受けられません。一方、MBCではエストロゲン受容体の発現率が非常に高いため、これらの男性は選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるタモキシフェンで治療されるのが一般的です。^[8]タモキシフェンは、乳がん細胞におけるERシグナル伝達を間接的に阻害する働きをします。^[26]

クラインフェルター症候群は、男性が余分なX染色体を受け継ぐ稀な遺伝病である。この病気の男性は、女性化乳房、肥満、精巣形成不全（機能的精巣の発達不全）、およびMBCを発症するリスクが20～50倍高くなるなど、さまざまな異常を呈する。このリスク増加は、主にアンドロゲンレベルが低く、ゴナドトロピンレベルが高く、その結果としてアンドロゲンレベルに比べてエストロゲンレベルが高くなるためであると考えられている。^{[4] MBCの症例は、}リ・フラウメニ症候群、リンチ症候群、およびカウデン症候群 という他の3つの稀な遺伝性遺伝子疾患の患者にも発生するが、これらの関連のオッズ比（統計的強度）はまだわかっていない。^{[4] [21]}

男性のエストロゲンレベルがアンドロゲンレベルに比べて過剰で、MBCの発症率が上昇するその他の状態には、肝硬変（肝硬変の女性では乳がんの発症率が上昇しない）、精巣機能障害（停留精巣、先天性鼠径ヘルニア、精巣炎（おたふく風邪や精巣悪性腫瘍などによって引き起こされる精巣の炎症）などによるもの、および性別適合療法などのためのホルモン剤の摂取などがある。^{[4] [27]}（ある研究では、男性から女性への性転換であるトランス女性のMBC発症率が46倍に増加したと報告されている。）大規模な研究では、糖尿病が乳がんの発症リスク増加と関連しており、男性は女性よりもわずかに高いが有意なリスクがあることが判明した（男性全体の20.1％対女性全体の16.5％）。^[28] 58例のMBC症例を対象としたある研究では、11例に1つまたは2つの他の悪性腫瘍が認められ、その悪性腫瘍には前立腺がん（4例）、クラインフェルター症候群の男性の前立腺がん（1例）、口腔がんと前立腺がんの併発（1例）、および黒色腫と大腸がんの併発（1例）が含まれていた。^[10]

以前の研究では女性化乳房がMBCの危険因子であると考えられていましたが、最近の研究ではこれが確立されていないことが示唆されています。^[21]

思春期前、男性と女性の乳腺組織は主に乳管で構成されており、乳管は未発達の乳腺小葉、つまり乳管に繋がった袋で構成され、妊娠後に乳汁を生産します。思春期後、女性ではホルモン誘導性のこれらの小葉の成長が見られますが、男性では見られません。^[21]その結果、成人男性の乳腺小葉組織は成人女性よりもはるかに少なく、 ^[21]乳がんの発生率は全症例の約1％で小葉から、全症例の89％で乳管から発生しています。女性では、これらの値はそれぞれ8％と73％です。^[4]

組織病理学的に定義されたMBCの最も一般的なタイプは、女性の場合と同様に、浸潤性乳管癌（非特異的浸潤癌とも呼ばれる）です。^[4]組織病理学的に定義されたMBCの他のタイプは、頻度の高い順に、乳管内癌、乳頭癌（4つのサブタイプ、すなわち、上皮内癌、被包癌、充実乳頭癌、浸潤性乳頭癌のそれぞれで発生）、髄様乳癌、粘液癌、炎症性癌、葉状腫瘍、乳房平滑筋肉腫、乳房パジェット病、浸潤性小葉癌です。^[29] 乳腺分泌癌^[30]と浸潤性乳腺篩骨癌^[31]は、最近の研究ではそれぞれMBC症例の3％以上と1.7％以上を占めており、このリストの上位に追加することができます。一方、浸潤性乳管癌のサブタイプである乳管癌は男性では発生しますが、非常にまれです。^[8]

女性の乳がんには、男性に報告されているものよりもはるかに多くの種類があります (乳がんの種類を参照)。これは、女性の乳房の多くの種類がまれであることと、男性の乳がんがまれであることとが相まって、そのことを反映していると考えられます。

乳がんの発生や進行に決定的に関係する2つの遺伝性遺伝子変異は、MBCと女性乳がんの腫瘍細胞に発生しますが、頻度は異なります。BRCA2変異は男性の12％、女性の5％に発生するのに対し、BRCA1変異は男性の1％、女性の5～10％に発生します。^{[8]これらの変異は、}遺伝性乳がん卵巣がん症候群の2つの最も一般的な原因であり、この症候群は乳がんだけでなく、卵巣がん、前立腺がん、およびそれほど一般的ではないが膵臓がんや悪性黒色腫を発症するリスクの増加に関連しています。^[32]乳がんの既往がなく、BRCA2またはBRCA1遺伝子の変異を持つ男性は前立腺がんの発症率が高いため、45歳以上でBRCA2遺伝子変異を持つ乳がんの男性には前立腺がんのスクリーニングが強く推奨され、 BRCA1遺伝子変異を持つ男性にも検討されるべきです。全米総合がんセンターネットワークは、BRCA遺伝子のいずれかに変異のある男性に対して、35歳から乳房の自己検査を開始することを推奨している。^[5]

CHEK2、PALB2、PTEN、^[33] ATM ^[4]、RAD51L3（RAD51Dとも呼ばれる）^[21]などの他の遺伝子の変異は、MBCでまれに発生し、MBCの発症リスクを高める可能性があることが報告されています。これらの遺伝子は遺伝性乳がん卵巣症候群のまれな原因ですが、ほとんどの場合、男性の乳がんに関連しており、他のがんとは関連していません。後者の遺伝子の変異は女性の乳がんでも発生し、乳がんだけでなく卵巣がんにも関連しています。男性と女性の乳がんにおけるこれらの変異の割合は定義されていません。^[32]

カウデン症候群における乳がんはPTEN遺伝子変異と関連しており、リ・フラウメニ症候群では腫瘍タンパク質P53遺伝子変異と関連しており^[34]、リンチ症候群では4つのDNAミスマッチ修復遺伝子（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）のいずれか、またはEpCAM^{遺伝子の変異と関連しています[35]}。

これらの遺伝性症候群を持つ男性と女性の乳がん発症の相対リスクは不明である。^[34]

女性の乳がん腫瘍と同様に、MBC腫瘍は外科的切除、放射線療法、化学療法、免疫療法、および/またはホルモン療法によって治療されます。^[36]しかし、これらの治療法には男女間で重要な違いがあります。MBC腫瘍に対する最も一般的な外科的治療は乳房全摘出術であり、乳房温存手術が行われる男性の割合は女性よりもはるかに少ないです。この違いは、男性は一般的に女性よりも乳房が小さく、腫瘍が乳輪の下に位置することが多く、腫瘍が乳首や皮膚に巻き込まれることが多く、腫瘍の切除マージンが女性よりも小さく狭いことが多いためと考えられます。これらの条件により、乳房温存手術で腫瘍細胞が残る可能性が高くなり、腫瘍の再発率が高くなります。さらに、センチネルリンパ節生検（腫瘍に最も近い脇の下のリンパ節の生検）は、女性と男性では乳房周囲のリンパ節の排液に解剖学的差異があり、男性のセンチネルリンパ節の誤認につながる可能性があるため、課題があります。これらの懸念にもかかわらず、14,061 人の MBC 症例の最近の調査では、乳房切除術を受けた男性と乳房温存手術を受けた男性の5 年生存率（それぞれ 49.4% 対 54.7%）および 10 年生存率（それぞれ 19.7% 対 25.1%）に統計的に有意な差は見られませんでした。

この研究では、a)補助放射線療法 (他の治療に加えて放射線療法) を受けた男性は、放射線療法を受けなかった男性よりも 5 年全生存率が有意に高かった (それぞれ 59.4% 対 44.5%)、b)タモキシフェン療法は、タモキシフェンを使用しない治療法と比較して、5 年 (それぞれ 81.7 対 71.4) および 10 年 (それぞれ 57.9 対 50.4) で全生存率を改善した、c)タモキシフェン療法は、アロマターゼ阻害剤(エストロゲンの産生を阻害する薬)を使用した治療法と比較して、5 年全生存率を改善した、 d)アロマターゼ阻害剤とGNRH アゴニスト(エストロゲン、プロゲステロン、およびアンドロゲンの産生を間接的に阻害する薬^[37] ) を使用した治療法は、GnRH アゴニストなしのアロマターゼ阻害剤を使用した治療法と比較して、5 年全生存率を改善した、という結果も出ています。^[38]タモキシフェンは、MBCのすべてのステージの治療に日常的に、そして非常に一般的に処方されています。実際、研究では、転移性男性乳がん（女性ではない）の第一選択治療はタモキシフェンであり、化学療法はエストロゲン受容体陰性またはタモキシフェンと重篤な症状に反応しないMBC症例にのみ適用されることが示唆されています。^[8]

他の研究では、MBC の予後は女性の乳がんと同様、がんの TNM ステージによって異なり、ステージごとに見ると MBC の予後は女性の乳がんの予後と似ており、MBC の 5 年全生存率は女性の乳がんよりやや低い (それぞれ 82.8% 対 88.5%) ことがわかっています。^[21]しかし、乳がんの男性は重篤な腫瘍などの合併症を抱えている傾向があり、乳がんの女性と比較して他の原因で死亡する可能性が高いです。疾患特異的生存率(乳がんで死亡していない人の割合) は、全生存率 (死亡原因に関係なく、初期治療後の指定された時点で生存しているすべての人の割合) よりも MBC 治療の有効性、予後、生存率のより正確な指標となることが示唆されており、今後の MBC 研究では報告されるべきです。^[8]

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