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筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロン疾患（MND）またはルー・ゲーリッグ病としても知られ、通常は随意筋収縮を制御する上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方が進行的に失われる、まれな末期神経変性疾患です。ALSは運動ニューロン疾患の中で最も一般的なものです。[ 8 ] ALSは、徐々に進行する筋肉の硬直、痙攣、筋力低下、筋萎縮を呈することが多いです。運動ニューロンの喪失は、通常、機械的なサポートなしでは食事、会話、移動、呼吸ができなくなるまで続きます。ALS患者の少なくとも50%は思考と行動に大きな変化を経験し、15%の人が前頭側頭型認知症を発症します。[ 9 ] [ 10 ] ALSの診断は、患者の徴候と症状に基づいて行われ、他の潜在的な原因を除外するために追加の検査が行われます。[ 3 ]体のどの部位が最初に影響を受けるかによって、ALSは四肢発症型（腕や脚の筋力低下から始まる）または球麻痺発症型（発話や嚥下の困難から始まる）に分類される。呼吸器発症は症例の約1～3％にみられる。[ 11 ]
ALSの症例のほとんど（約90～95%）は原因不明であり、散発性ALSとして知られています。[ 3 ] [ 12 ]遺伝的要因、自己免疫要因、[ 13 ]および環境要因がALSの発症に関与していると考えられています。[ 14 ] ALS症例の約5～10%は遺伝的原因が判明しており、多くの場合ALSの家族歴と関連しています。このような症例は家族性ALSまたは遺伝性ALSとして知られています。[ 6 ] [ 15 ] C9orf72遺伝子の変異は、家族性ALSの最も一般的な既知の遺伝的原因であり、散発性症例の一部にも見られます。[ 16 ] 4つの疾患関連遺伝子が、すべての遺伝性症例の約半分に関与しています。[ 17 ]
ALSの既知の治療法はありません。[ 3 ]治療の目標は、病気の進行を遅らせ、症状を改善することです。[ 10 ] ALSの進行を遅らせるFDA承認治療薬には、リルゾールとエダラボンがあります。[ 18 ]非侵襲的換気は、生活の質と寿命の両方を改善する可能性があります。[ 5 ]人工呼吸器は生存期間を延長できますが、病気の進行を止めることはできません。[ 19 ]経管栄養は、体重と栄養の維持に役立つ場合があります。[ 20 ]死因は通常、呼吸不全です。この病気はあらゆる年齢の人に影響を与える可能性がありますが、通常は60歳前後で始まります。[ 21 ]発症から死亡までの平均生存期間は2～4年ですが、これは変動する可能性があり、影響を受けた人の約10%は10年以上生存します。[ 22 ]
この病気の記述は、少なくとも1824年にチャールズ・ベルによって遡ります。1869年には、症状と根本的な神経学的問題との関連性がフランスの神経学者ジャン＝マルタン・シャルコーによって初めて記述され、彼は1874年に筋萎縮性側索硬化症という用語を使い始めました。[ 23 ]
ALSは運動ニューロン疾患であり、運動ニューロン疾患は、体の随意筋を制御する細胞である運動ニューロンを選択的に侵す神経疾患群である。 [ 3 ]関連する運動ニューロン疾患は、ALSの変異型として特徴づけられることもあり、独立した疾患ではない。これには、原発性側索硬化症（PLS）、進行性筋萎縮症（PMA）、進行性球麻痺、仮性球麻痺、単肢性筋萎縮症（MMA）などがある。[ 24 ]
ALSは、疾患として、運動ニューロンのどの部分が影響を受けるか、最初に影響を受ける身体の部位、遺伝性かどうか、発症年齢など、いくつかの異なる方法で分類される可能性があります。この疾患と診断された各個人は、これらの複雑で重複するサブタイプの交差点で独自の位置を占めることになり、診断、理解、予後において課題が生じます。[ 25 ]
ALSは、影響を受ける運動ニューロンの種類によって分類できます。[ 2 ]体内の随意筋を正常に制御するには、脳の運動皮質から脊髄を下る上位運動ニューロンに信号が送られる必要があります。そこで、シナプスを介して下位運動ニューロンに接続し、下位運動ニューロンが筋肉自体に接続します。脳から筋肉に向かう途中で上位運動ニューロンまたは下位運動ニューロンのいずれかが損傷すると、異なる種類の症状が発生します。[ 26 ]上位運動ニューロンの損傷は通常、硬直や腱反射の亢進またはクローヌスなどの痙縮を引き起こし、下位運動ニューロンの損傷は通常、筋力低下、筋萎縮、および線維束性収縮を引き起こします。[ 27 ]古典的または典型的なALSは、脳の上位運動ニューロンと脊髄の下位運動ニューロン の両方の変性を伴います。 [ 6 ] [ 2 ]原発性側索硬化症（PLS）は主に上位運動ニューロンの変性を伴い、進行性筋萎縮症（PMA）は主に下位運動ニューロンの変性を伴います。PLSとPMAが別々の疾患なのか、ALSの変異型なのかについては議論があります。[ 10 ]
古典的ALSはALS症例全体の約70%を占め、症状が最初に現れる時期によって分類できます。症状は通常、最初に現れた時点では体の1つの領域に集中しており、その後広がっていきます。四肢発症ALS（脊髄発症とも呼ばれる）と球麻痺発症ALSです。[ 10 ]四肢発症ALSは、手、腕、足、および/または脚の筋力低下から始まり[ 11 ]、古典的ALS症例全体の約3分の2を占めます。[ 10 ]球麻痺発症ALSは、発話、咀嚼、嚥下の筋肉の筋力低下から始まり[ 26 ]、古典的ALS症例の約25%を占めます。[ 6 ]患者の約3%にみられる、よりまれなタイプの古典的ALSは呼吸器発症型です[ 10 ] 。この場合、最初の症状は、運動時、安静時、または仰臥位時の呼吸困難（呼吸困難）（起座呼吸）です。[ 28 ]
原発性側索硬化症（PLS）は、ALS症例全体の約5%を占め、腕、脚、球部の上位運動ニューロンのみに影響を及ぼします。[ 29 ]しかし、明らかなPLS患者の75%以上は、症状発現から4年以内に下位運動ニューロン徴候を発症するため、PLSの確定診断は数年経過するまで下せないことを意味します。[ 30 ] PLSは、進行が遅く、機能低下が少なく、呼吸能力に影響がなく、古典的なALSよりも体重減少が軽度であるため、古典的なALSよりも予後が良いです。[ 29 ]
進行性筋萎縮症（PMA）は、ALS症例全体の約5%を占め、腕、脚、球部の下位運動ニューロンに影響を及ぼします。[ 29 ] PMAは、古典的なALSよりも平均生存期間が長いものの、時間とともに進行し、最終的には呼吸不全と死に至ります。[ 10 ] PLSと同様に、PMAも、下位運動ニューロンの障害が上位運動ニューロンにまで及ぶと、時間とともに古典的なALSに発展する可能性があり、その場合は診断が古典的なALSに変更される可能性があります。[ 30 ]
まれに、ALSの症状が長期間にわたって体の1つの領域に限定されることがあります。この疾患は通常、古典的なALSよりも進行が遅く、生存期間が長いことと関連しています。[ 2 ]これらのALSの領域変異は、最初の症状が少なくとも12か月間他の脊髄領域に広がらない場合にのみ診断として考慮されます。[ 31 ]フレイルアーム症候群は、腕の筋肉に影響を与える下位運動ニューロンの損傷を特徴とし、通常は上腕から対称的に始まり、手に向かって下方に進行します。フレイルレッグ症候群は、足の周りから始まる脚の非対称的な筋力低下と萎縮につながる下位運動ニューロンの損傷を特徴とします。[ 2 ]孤立性球麻痺は、球部領域の上位または下位運動ニューロンの損傷を特徴とし（少なくとも20か月間四肢の症状がない場合）、[ 32 ]徐々に発話困難（構音障害）と嚥下困難（嚥下障害）を引き起こします。
ALSは発症年齢に基づいて分類することもできます。家族性ALSの患者は、明らかに孤発性ALSの患者よりも発症年齢が約5歳若いです。[ 33 ] ALSの全症例の約10%は45歳未満で発症し（「若年発症」ALS）、全症例の約1%は25歳未満で発症します（「若年性」ALS）。[ 26 ]若年発症ALSを発症する人は、男性である可能性が高く、球麻痺症状の発症は少なく、病気の進行が遅い可能性が高いです。[ 30 ]若年性ALSは、成人発症ALSよりも遺伝的原因である可能性が高く、若年性ALSに関連する最も一般的な遺伝子はFUS、ALS2、SETXです。[ 34 ]若年性ALS患者のほとんどは成人発症ALS患者よりも長生きするが、一部の患者は予後不良に関連するFUSおよびSOD1の特定の変異を有している。 [ 35 ]発症が遅い場合（65歳以降）は、一般的に機能低下がより速く、生存期間が短い。[ 36 ]
この疾患は、上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの変性により、全身の筋力低下、筋萎縮、筋痙攣を引き起こします。感覚神経と自律神経系は一般的に影響を受けないため、ALS患者の大多数は聴覚、視覚、触覚、嗅覚、味覚を維持します。[ 3 ]
ALSの初期症状は非常に軽微なため、症状が見過ごされることがあります。[ 3 ] ALSの初期症状は、通常、体の片側に現れる筋力低下または筋萎縮です。その他の症状としては、嚥下困難や呼吸困難、患部の筋肉のけいれんやこわばり、腕や脚の筋力低下、または不明瞭で鼻声の発話などがあります。ALSの初期症状が体のどの部分に影響を与えるかは、体内のどの運動ニューロンが最初に損傷を受けるかによって異なります。[ 37 ] 四肢発症型ALSでは、最初の症状は腕または脚に現れます。脚が最初に影響を受けると、歩行や走行時にぎこちなさ、つまずき、よろめきが生じることがあります。これは、地面に軽く引きずる「垂れ下がった足」で歩くことで特徴づけられることがよくあります。腕が最初に影響を受けると、シャツのボタンを留める、書く、鍵を回すなど、手先の器用さを必要とする作業が困難になることがあります。[ 38 ] 球麻痺型ALSでは、最初の症状は発話や嚥下困難です。発話は不明瞭になったり、鼻声になったり、声が小さくなったりすることがあります。嚥下困難や舌の可動性の喪失が生じることもあります。少数の人は「呼吸器系発症型」ALSを発症し、呼吸を支える肋間筋が最初に影響を受けます。 [ 21 ]
時間の経過とともに、人々は動き、飲み込むこと（嚥下障害）、話すことや言葉を発すること（構音障害）にますます困難を感じるようになります。上位運動ニューロンの障害の症状には、筋肉の緊張とこわばり（痙縮）や、過剰な反射（反射亢進）があり、これには過度の嘔吐反射も含まれます。[ 26 ]この病気は直接痛みを引き起こすわけではありませんが、痛みはALS患者のほとんどが経験する症状であり、運動能力の低下、そしておそらく感覚神経の機能障害によって引き起こされます。[ 39 ]下位運動ニューロンの変性の症状には、筋力低下と筋萎縮、筋肉のけいれん、皮膚の下で見られる筋肉の一時的なぴくつき（線維束性収縮）などがあります。[ 27 ]
症状の初期部位とそれに続く障害の進行速度は人によって異なりますが、最初に影響を受けた身体部位は通常、時間の経過とともに最も影響を受け、症状は通常、隣接する身体部位に広がります。たとえば、片腕で始まった症状は通常、反対側の腕または同じ側の脚に広がります。[ 26 ]球麻痺発症患者は、脚よりも腕に次の症状を経験することが最も一般的であり、腕発症患者は通常、球麻痺領域よりも先に脚に広がり、脚発症患者は通常、球麻痺領域よりも先に腕に広がります。[ 40 ]時間の経過とともに、症状がどこから始まったかに関係なく、ほとんどの人は最終的に歩行や手や腕を独立して使用する能力を失います。話す能力や食べ物を飲み込む能力も失う可能性があります。最終的にALSで寿命を縮めるのは、呼吸筋の筋力低下が最終的に発生し、咳をする能力と機械的な補助なしで呼吸する能力を失うことです。[ 5 ]
進行速度は、ALS機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）を使用して測定できます。これは、臨床面接または自己申告式の質問票として実施される12項目の調査票で、48（正常な機能）から0（重度の障害）までのスコアが得られます。[ 41 ] ALSFRS-Rは、臨床試験で最も頻繁に使用されるアウトカム指標であり[ 42 ]、医師が疾患の進行を追跡するために使用します。[ 43 ]平均して、ALS患者は1か月あたり約1 ALSFRS-Rポイントを失います。[ 44 ]スコアリングの主観性、対症療法薬の影響、および機能の変化に対する患者自身の代償により、ALSFRS-Rスコアの一時的な安定（「プラトー」）やわずかな逆転も珍しくありません。しかし、これらの改善が大きかったり（ALSFRS-R スコアが 4 ポイント以上）、持続したり（12 か月以上）することはまれです（1% 未満）。[ 45 ]臨床医を対象とした調査に基づく研究では、ALSFRS-R の傾きが 20% 変化することを臨床的に意義のある変化と評価しており、そのため臨床試験で新しい治療法の有効性を判断するための閾値としてよく使用されています。[ 46 ]
咀嚼や嚥下に困難が生じると、食事が非常に困難になり（嚥下障害）、窒息や食物が肺に誤嚥されるリスクが高まります。疾患の後期段階では、誤嚥性肺炎を発症する可能性があり、健康的な体重を維持することが大きな問題となり、経管栄養が必要になる場合があります。[ 47 ]呼吸を支える横隔膜と肋間筋が弱くなると、肺活量や吸気圧などの肺機能の指標が低下します。呼吸器発症型ALSでは、これは四肢の著しい筋力低下が明らかになる前に起こる可能性があります。この疾患に罹患した人は、最終的にすべての随意運動を開始および制御する能力を失う可能性があり、[ 5 ]閉じ込め症候群として知られています。膀胱と腸の機能は通常保たれるため、尿失禁や便失禁はまれですが、トイレに行くのが困難になることで問題が生じる可能性があります。眼球運動を司る外眼筋は通常温存されるため[48]、補助コミュニケーションを支援するためにアイトラッキング技術を使用することは多くの場合可能です[ 49 ] 。これらの課題にもかかわらず、病気が進行した状態にある多くの人々は、これらの支援措置によって満足のいく健康状態と生活の質を報告しています[ 50 ] 。
非侵襲的換気による呼吸補助は呼吸困難を緩和し生存期間を延長できるものの[ 51 ] 、 ALSの進行速度には影響しない。ALS患者のほとんどは診断後2～4年で死亡する[ 5 ] 。ALS患者の約50%は症状発現後30ヶ月以内に死亡し、約20%は5～10年生存し[ 21 ]、約10%は10年以上生存する[ 22 ] 。
ALS患者の最も一般的な死因は呼吸不全であり、肺炎によって悪化することが多い。[ 21 ] ALS患者のほとんどは、呼吸困難の悪化、栄養状態の悪化、または症状の急速な悪化の後、自宅で亡くなる。[ 52 ]突然死や急性呼吸窮迫はまれである。[ 53 ]緩和ケアへのアクセスは、選択肢を検討し、患者と介護者への心理社会的サポートを確保し、事前医療指示について話し合うために、早期の段階から推奨される。[ 52 ]
がんの病期分類と同様に、ALSにも臨床試験で研究目的で使用される1から4までの番号の病期分類システムがあります。[ 6 ]ほぼ同時期に、キングス病期分類システムとミラノ・トリノ（MiToS）機能病期分類という、非常によく似た2つの病期分類システムが登場しました。[ 54 ]
個々の患者に正確な予後を提供するのは現在不可能ですが、発症年齢、進行速度、発症部位、前頭側頭型認知症の有無などの予後因子に基づいて統計モデルを提供する研究が進行中です。[ 6 ]球麻痺型ALSは、四肢型ALSよりも予後が悪いのが一般的です。集団ベースの研究では、球麻痺型ALS患者の生存期間中央値は2.0年、10年生存率は3%でしたが、四肢型ALS患者の生存期間中央値は2.6年、10年生存率は13%でした。[ 55 ]呼吸器型ALS患者の生存期間中央値は1.4年と短く、10年生存率は0%でした。[ 55 ]著名な天体物理学者スティーブン・ホーキングは診断後さらに55年間生きましたが、彼のケースは珍しいものでした。 [ 56 ]
認知障害または行動障害は、ALS患者の30～50%に見られ、[ 57 ]病気の後期段階でより頻繁に現れることがあります。言語障害、実行機能障害、社会的認知および言語記憶の障害は、ALSで最もよく報告される認知症状です。[ 58 ]認知障害は、 C9orf72遺伝子反復伸長、球麻痺発症、球麻痺症状、 ALSの家族歴、および/または上位運動ニューロン優位表現型の患者でより頻繁に見られます。 [ 59 ]
偽球麻痺性情動不安定症は、感情的な刺激がないとき、または表現している感情とは反対の感情を感じているときに、患者が泣いたり、微笑んだり、あくびをしたり、笑ったりする症状の一種です。[ 60 ] ALS患者の約半数がこれを経験しており、球麻痺型ALS患者に多く見られます。[ 5 ]他の症状に比べれば比較的良性ですが、患者の周囲の人々が、公共の場で頻繁に起こる不適切な感情の爆発に適切に対応するのに苦労するため、スティグマや社会的孤立が増大する可能性があります。[ 61 ]
神経心理学的検査でのみ明らかになる可能性のある軽度の認知機能の変化に加えて、約 10 ～ 15% の人が前頭側頭型認知症(FTD) の兆候を示します。[ 5 ]フレーズやジェスチャーの繰り返し、無気力、抑制の喪失は、ALS で最も頻繁に報告される行動上の特徴です。[ 62 ] ALS と FTD は、遺伝的、臨床的、病理学的類似性から、現在では共通の疾患スペクトラム (ALS-FTD) の一部と考えられています。[ 63 ]
認知および行動上の問題は、医療アドバイスへの遵守の低下や共感および社会的認知の欠陥につながり、介護者の負担を増大させる可能性があるため、予後不良と関連している。[ 64 ]
散発性ALSは原因不明であり、特発性疾患とされています。[ 21 ]正確な原因は不明ですが、遺伝的要因と環境的要因はほぼ同等に重要であると考えられています。[ 14 ]遺伝的要因は環境的要因よりもよく理解されています。特定の環境的要因がALSを引き起こすことが明確に証明されたことはありません。ALSの多段階責任閾値モデルでは、出生時に存在する遺伝的要因と生涯にわたる環境リスクへの曝露により、時間の経過とともに細胞損傷が蓄積すると提唱されています。[ 65 ] ALSはどの年齢でも発症する可能性がありますが、年齢とともに発症の可能性が高まります。[ 66 ] ALSを発症する人のほとんどは40歳から70歳の間で、診断時の平均年齢は55歳です。ALSは女性よりも男性に20%多く見られますが、[ 67 ]この性差は70歳以降に発症した患者にはもはや見られません。[ 66 ]
ALSは、家族歴の有無や遺伝子検査でALS関連遺伝子変異が特定されているかどうかによって、家族性または散発性に分類される。[ 68 ] [ 69 ]家族性ALSは全体の10～15%を占めると考えられており、単一遺伝子性、少数遺伝子性、多遺伝子性の遺伝様式が含まれる。[ 17 ]
ALS の遺伝子検査を実施するかどうかについては、特に家族歴が明らかでない場合、臨床医の間でかなりのばらつきがあります。[ 70 ]以前は、遺伝カウンセリングと検査は明らかに家族性 ALS の患者にのみ提供されていました。[ 17 ]散発性 ALS の症例は、 SOD1またはC9orf72の疾患を引き起こすde novo 変異[ 71 ]または不完全な家族歴や不完全な浸透率のために見落とされた遺伝性変異によるものである可能性もますます認識されています。陽性の家族歴がないのは、履歴記録の不足、家族が少ないこと、ALS 以外の原因で高齢世代が早く亡くなっていること、遺伝的非父性、特定の神経精神疾患 (前頭側頭型認知症、他の形態の認知症、自殺、精神病、統合失調症など) が家族歴を決定する際に重要とみなされるべきかどうかについての不確実性などが原因である可能性があります。[ 17 ]研究コミュニティでは、特に SOD1 ALS の保因者に対する遺伝子治療薬 (トフェルセン)が利用可能になったことから、ALS と診断されたすべての患者に対して家族性 ALS のカウンセリングと検査を定期的に行うよう求める声が上がっている。 [ 72 ]遺伝カウンセラーの不足や、そのようなリスクのある個人を診察する臨床能力の限界、そして世界中で遺伝子検査へのアクセスが不平等であることから、実際にはこれが困難になっている。[ 73 ]
40以上の遺伝子がALSと関連付けられており、そのうち4つが家族性症例のほぼ半分、孤発性症例の約5%を占めています。C9orf72 （家族性症例の40%、孤発性症例の7%）、SOD1（家族性症例の12%、孤発性症例の1～2%）、FUS（家族性症例の4%、孤発性症例の1%）、TARDBP（家族性症例の4%、孤発性症例の1%）であり、残りの遺伝子は家族性症例または孤発性症例の1%未満を占めるにすぎません。[ 17 ]特に、C9orf72遺伝子の反復配列の伸長は遺伝性ALSの約40%、遺伝性FTDの25%を占めており、ALSとFTDが共通の疾患スペクトラム上に位置するという再定義につながっています。[ 74 ]これまでに特定されたALS遺伝子は、家族性ALSの約70%と孤発性ALSの約15%の原因を説明しています。全体として、ALS患者の第一度近親者は、自身もALSを発症するリスクが約1%あります。[ 17 ]
SOD（スーパーオキシドジスムターゼ）は、細胞を保護するために有害な活性酸素種（ROS）の存在を標的にして減少させる酵素群を指します。したがって、SOD酵素は、神経細胞/神経経路の発達に適した条件を確保する上でしばしば重要です。 [ 75 ] SOD1は、主要なSOD遺伝子ファミリー内のサブ種であり、亜鉛（Zn）と銅（Cu）という2つの主要な金属グループを含む金属酵素です。Cu -Znスーパーオキシドジスムターゼは、スーパーオキシドラジカルを酸素と過酸化水素に代謝し、酸素毒性から生物を守ります。ショウジョウバエなどのモデル生物におけるさまざまな遺伝子阻害およびノックダウン実験は、神経リモデリングにおけるSOD酵素活性の重要な役割を示しています。[ 76 ] SOD遺伝子変異は、運動機能と能力の阻害、および機能不全の動きと筋肉の変性により、影響を受けた生物が正常に機能し、身体行動を実行する能力の低下と関連付けられています。[ 76 ]これらのダウンレギュレーションされた転写産物は軸索伸長と誘導機能を媒介する役割を担っており、SOD1遺伝子の変異はALSの症状に似た神経細胞の欠陥/神経炎症と関連している。[ 77 ]
多段階仮説では、この疾患は個人の遺伝的リスク因子と、生涯にわたる環境因子への累積的な曝露（エクスポソームと呼ばれる）との相互作用によって引き起こされると示唆している。[ 17 ] ALSの発症に関連する生涯にわたる最も一貫した曝露（遺伝子変異を除く）には、重金属（鉛や水銀など）、化学物質（農薬や溶剤など）、感電、身体的損傷（頭部損傷を含む）、喫煙（女性よりも男性に多い）などがある。一般的に、それぞれの曝露の影響は比較的小さい。例えば、ALSを発症する生涯リスクは、曝露がない場合「400人に1人」から、重金属に曝露された場合は「300人に1人」から「200人に1人」に増加する可能性がある。[ 78 ]一部の産業は、これらの環境因子の使用または曝露に大きく依存しており、従業員の感受性を高める可能性がある。例えば、農業作業には、労働者の喫煙習慣を除いて、最大5つのリスク因子が含まれる可能性がある。[ 79 ]その他の要因については、それを裏付ける証拠は弱いものの、プロスポーツへの参加、低いBMI、低い教育水準、肉体労働、兵役、ベータメチルアミノ-L-アラニン（BMAA）への曝露、ウイルス感染などが挙げられる。[ 78 ]
開放性[ 80 ] 、協調性、誠実性[ 81 ]などの性格特性はALS患者に非常に多く見られるようですが、性格がALSへの感受性を直接高めるかどうかは依然として不明です[ 82 ] 。むしろ、性格を生み出す遺伝的要因が同時にALSの発症リスクを高める可能性があり[ 80 ]、あるいは上記の性格特性がALSのリスク要因となるライフスタイルの選択の根底にある可能性があります[ 81 ] 。
多くのALS患者では、ヒトの進化の初期に起こり、ヒトゲノムに組み込まれたままになっている可能性のある感染の残骸である内因性レトロウイルス（HERV）の発現が著しく増加している。同様に、ALS患者の約5人に1人は、レトロトランスポゾンの活性化レベルが高く、ヒト遺伝子発現を調節し、レトロウイルス遺伝子の活性化を阻害するタンパク質であるTDP-43の機能不全が見られた。予備的なデータでは、抗ウイルス療法がALSおよび関連疾患の治療に使用できる可能性が示唆されている。[ 83 ] [ 84 ]
複数の研究により、ALS患者の運動ニューロンは自己反応性免疫細胞によって引き起こされる炎症反応を受けやすい可能性があることが示唆されている。[ 85 ] 1991年、ベイラー医科大学の研究者らは、マウスモデルで抗体を用いて運動ニューロンを標的にすることで、四肢の筋力低下やヒトのALS症状に類似した他の症状を引き起こすことができることを発見した。[ 86 ] 2025年、コロンビア大学医学部とラホヤ免疫学研究所の研究者らは、ALS患者の運動ニューロン上の特定の抗原（脆弱部位）を標的とする炎症性T細胞を示す最初の研究を発表した。[ 87 ]
剖検時の検査では、肉眼で確認できる疾患の特徴として、骨格筋萎縮、運動皮質萎縮、皮質脊髄路および皮質延髄路の硬化、舌下神経（舌を制御する神経）の菲薄化、および脊髄前根の菲薄化が挙げられる。 [ 11 ]
ALS の特徴は、上位運動ニューロン (脳の運動皮質に位置する) と下位運動ニューロン (脳幹および脊髄に位置する) の両方が死滅することです。 [ 88 ]前頭側頭型認知症を伴う ALS では、脳の前頭葉と側頭葉全体にわたってニューロンも死滅します。[ 89 ] ALS の病理学的特徴は、運動ニューロンの細胞質にブニナ小体として知られる封入体(タンパク質の異常な凝集体)が存在することです。ALS 患者の約 97% では、封入体の主成分はTDP-43タンパク質です。[ 11 ]しかし、 SOD1またはFUS変異を持つ患者では、封入体の主成分はそれぞれ SOD1 または FUS タンパク質です。[ 90 ] [ 91 ]ミスフォールドしたタンパク質が細胞から細胞へとプリオンのように伝播することで、ALS が一箇所で始まり他の箇所に広がる理由が説明できるかもしれません。[ 26 ]グリンパティック系はALSの発症にも関与している可能性がある。[ 92 ]
ALSにおける神経変性は、多くの異なる細胞および分子プロセスが関与していると考えられている。 [ 10 ] ALSに関与することが知られている遺伝子は、その正常な機能に基づいて、タンパク質分解、細胞骨格、およびRNA処理の3つの一般的なカテゴリーに分類できる。[ 94 ]変異型SOD1タンパク質は、タンパク質分解を阻害する細胞内凝集体を形成する。野生型（正常）SOD1タンパク質の細胞質凝集は、孤発性ALSでよく見られる。[ 89 ]ミスフォールドした変異型SOD1は、プリオン様の方法で、隣接するニューロンの野生型SOD1のミスフォールドと凝集を引き起こす可能性があると考えられている。[ 11 ]変異するとALSを引き起こす可能性のある他のタンパク質分解遺伝子には、 VCP、OPTN、TBK1、およびSQSTM1がある。 ALSに関与する3つの遺伝子は、細胞骨格の維持と軸索輸送に重要であり[ 11 ] 、 DCTN1、PFN1、およびTUBA4Aが含まれる。[ 89 ]
いくつかのALS遺伝子はRNA結合タンパク質をコードしている。最初に発見されたのはTDP-43タンパク質[ 89 ]で、これはALSのほぼすべての症例で運動ニューロンの細胞質に凝集する核タンパク質である。しかし、TDP-43をコードする遺伝子であるTARDBPの変異は、ALSのまれな原因である[ 11 ]。FUSは、TDP-43と同様の機能を持つ別のRNA結合タンパク質であるFUSをコードしており、変異するとALSを引き起こす可能性がある[ 74 ] 。TARDBPとFUSの変異は、低複雑性ドメインの結合親和性を高め、それぞれのタンパク質が細胞質に凝集する原因になると考えられている[ 95 ] 。これらの変異したRNA結合タンパク質がミスフォールディングして凝集すると、プリオンのように細胞内および細胞間で正常なタンパク質をミスフォールディングさせる可能性がある。[ 89 ]これにより核内のRNA結合タンパク質のレベルも低下し、標的RNA転写産物が正常に処理されない可能性がある。[ 96 ] ALSに関連する他のRNA代謝遺伝子にはANG、SETX、MATR3がある。[ 11 ]
C9orf72はALSで最も一般的に変異する遺伝子であり、いくつかのメカニズムを介して運動ニューロンの死を引き起こします。[ 89 ]病原性変異はヘキサヌクレオチド反復配列の伸長（6つのヌクレオチドが何度も繰り返される一連の配列）です。[ 97 ] 30回までの反復配列を持つ人は正常とみなされますが、数百回または数千回の反復配列を持つ人は、家族性ALS、前頭側頭型認知症、または散発性ALSを発症することがあります。[ 98 ]これらのC9orf72反復配列に関連する3つの疾患メカニズムは、核内へのRNA転写産物の沈着、細胞質内でのRNAの毒性ジペプチド反復タンパク質への翻訳、および正常なC9orf72タンパク質のレベルの低下です。[ 89 ] CRISPR/Cas9遺伝子編集と組み合わせたヒト誘導多能性幹細胞（iPSC）技術とヒト死後脊髄組織の検査により、C9orf72 -ALSではミトコンドリアの生体エネルギー機能不全が運動ニューロン軸索恒常性の機能不全（軸索長の短縮とミトコンドリア貨物の高速軸索輸送）につながることが示されている。[ 99 ]
興奮毒性、すなわち興奮性神経伝達物質グルタミン酸による過剰な刺激によって細胞内カルシウム濃度が高くなることで引き起こされる神経細胞死は、ALSのすべての形態に共通するメカニズムと考えられています。運動ニューロンは、カルシウム緩衝能が低く、カルシウム透過性の高いグルタミン酸受容体（AMPA受容体）を持つため、他の種類のニューロンよりも興奮毒性に対して感受性が高いです。ALSでは、シナプスからグルタミン酸を除去する主要なトランスポーターである興奮性アミノ酸トランスポーター2（EAAT2）のレベルが低下しており、これがシナプスグルタミン酸レベルの上昇と興奮毒性につながります。ALS患者の生存期間をわずかに延長する薬剤であるリルゾールは、シナプス前ニューロンからのグルタミン酸放出を阻害します。しかし、このメカニズムがその治療効果の原因であるかどうかは不明です。[ 11 ]
単一の検査でALSの確定診断を下すことはできません。[ 3 ]代わりに、ALSの診断は主に他の疾患を除外した後の医師の臨床評価に基づいて行われます。[ 3 ]医師は、筋力低下、筋萎縮、反射亢進、バビンスキー徴候、痙縮などの兆候や症状が悪化していないかを評価するために、患者の完全な病歴を入手し、定期的に神経学的検査を実施することがよくあります。[ 3 ]この疾患については多くのバイオマーカーが研究されていますが、2023年現在、一般の医療で使用されているものはありません。[ 100 ]
米国では、最初の症状が現れてからALSの診断が確定するまでの平均期間は11.5～15ヶ月です。ALS患者は、診断確定のためにALS専門医に紹介されるまでに3～4人の医師の診察を受けることがありますが、米国における診断の遅れの大部分は、神経内科医、特に神経筋疾患の訓練を受けていない神経内科医の診察を受けている間に発生している可能性があります。ALS協会は、診断の遅れを減らすための解決策の開発に焦点を当てるために、ALS専門医、製薬業界の専門家、ALS患者で構成される「診断までの時間」（T2D）ワーキンググループを組織しました。T2Dグループは、一般的なALSの臨床的特徴の早期認識に対する確信を高め、専門のALSセンターへの紹介プロセスを効率化するための臨床および紹介ツールであるthinkALSツールを開発し、公開しました[101]。[ 102 ]
ALSの症状は他のさまざまな疾患や障害の症状と似ている可能性があるため、他の疾患の可能性を除外するために適切な検査を実施する必要があります。これらの検査の1つは、筋肉の電気活動を検出する特殊な記録技術である筋電図検査（EMG）です。特定のEMG所見はALSの診断を裏付けることができます。もう1つの一般的な検査は、神経伝導速度（NCV）を測定します。[ 103 ] NCVの結果に特定の異常がある場合は、たとえば、ALSではなく、末梢神経障害（末梢神経の損傷）または筋疾患（筋肉の病気）の形態があることを示唆する可能性があります。磁気共鳴画像法（MRI）は、ALSの初期段階の人では正常であることが多いですが、脊髄腫瘍、多発性硬化症、頸椎椎間板ヘルニア、脊髄空洞症、または頸椎症など、症状を引き起こしている可能性のある他の問題の証拠を明らかにすることができます。患者の症状とこれらの検査結果に基づいて、医師は他の疾患の可能性を排除するために血液や尿のサンプル検査、および通常の臨床検査を指示することがあります。場合によっては、例えば医師がALSではなく筋疾患の可能性を疑う場合、筋生検が行われることがあります。[ 3 ]
ヒト免疫不全ウイルス（ HIV）、ヒトTリンパ球向性ウイルス（HTLV）、ライム病、梅毒など、いくつかの感染症がALSに似た症状を引き起こすことがある。[ 10 ]多発性硬化症、ポリオ後症候群、多巣性運動ニューロパチー、CIDP、脊髄性筋萎縮症、脊髄延髄性筋萎縮症などの神経疾患も、この疾患の特定の側面を模倣することがあり、考慮する必要がある。[ 3 ]
ALSは、「ALS類似症候群」と区別する必要があります。ALS類似症候群は、ALSまたはその亜型と類似した症状や臨床的特徴を示す可能性のある無関係の疾患です。[ 104 ] ALSおよび密接に関連する運動ニューロン疾患のサブタイプの予後は一般的に不良であるため、神経科医は他の診断の可能性を評価し除外するための検査を実施する場合があります。重症筋無力症（MG）やランバート・イートン筋無力症候群などの神経筋接合部の疾患もALSに類似することがありますが、時間の経過とともに診断上の困難が生じることはまれです。[ 105 ] [ 106 ]良性線維束性収縮症候群および痙攣性線維束性収縮症候群も、ALSの初期症状の一部を模倣することがあります。しかしながら、ALSとともに不可避的に進行する他の神経学的特徴がないため、時間の経過とともに、経験豊富な神経科医にとって区別は困難ではなくなります。疑わしい場合は、EMGが役立つ場合があります。[ 107 ]
ALSの治療法は知られていません。治療は症状の治療と生活の質の向上および生存期間の延長のための支持療法に重点を置いています。[ 10 ]このケアは、医療専門家の多職種チームによって提供されるのが最適です。多職種ALSクリニックに通うことは、生存期間の延長、入院回数の減少、生活の質の向上と関連しています。[ 5 ]
非侵襲的換気（NIV）は、ALSにおける呼吸不全の主な治療法です。[ 11 ]球麻痺機能が正常な人では、生存期間を少なくとも数か月延長し、生活の質を改善します。ある研究では、NIVは球麻痺機能が低下している人には効果がないことが分かりましたが[ 108 ]、別の研究では、わずかな生存期間延長効果がある可能性が示唆されています。[ 10 ] ALS患者の多くはNIVに耐えることが困難でしたが、最近では、選択できるマスクの種類が増え、より自然な呼吸を可能にするボリュームコントロールモードやNIV同期機能が広く利用できるようになったため、NIVの有効性と耐容性が大幅に改善されています。[ 109 ]侵襲的換気は、NIVでは症状の管理に十分でない進行期ALS患者の選択肢です。[ 5 ]侵襲的換気は生存期間を延長しますが、病気の進行と機能低下は続きます。ALS患者や介護者の生活の質を低下させる可能性があります。[ 20 ] [ 19 ]侵襲的人工呼吸は、北米やヨーロッパよりも日本でより一般的に使用されている。[ 110 ]
理学療法は、有酸素運動、可動域運動、ストレッチ運動を通して機能的自立を促進することができます。 [ 111 ] [ 112 ]作業療法は、適応機器を通して日常生活動作を支援できます。[ 114 ]言語療法は、話すことが困難なALS患者を支援できます。[ 112 ] ALS患者の体重減少と栄養失調を予防することは、生存率と生活の質の両方を改善します。[ 10 ]最初は、嚥下困難（嚥下障害）は、食事の変更と嚥下技術によって管理できます。ALS患者が体重の5%以上を失った場合、または安全に食物や水を飲み込むことができない場合は、経管栄養を検討する必要があります。[ 11 ]経管栄養チューブは通常、経皮内視鏡的胃瘻造設術（PEG）によって挿入されます。PEGチューブが生存率を改善するという証拠は弱いものです。[ 115 ] PEG挿入は通常、生活の質を改善する目的で行われます。[ 20 ]
緩和ケアは、 ALSと診断された直後に開始すべきである。[ 116 ]終末期の問題について話し合うことで、ALS患者は終末期ケアに関する希望をじっくり考える時間を持つことができ、望まない介入や処置を避けることができる。ホスピスケアは、終末期の症状管理を改善し、安らかな死を迎える可能性を高めることができる。[ 20 ]人生の最後の数日間は、痛みや呼吸困難の治療にオピオイドが、不安の治療にベンゾジアゼピンが使用できる。[ 19 ]
リルゾールは生存期間を約2～3か月ほどわずかに延長することがわかっています。[ 118 ] [ 117 ]球麻痺型ALSの患者には、より大きな生存期間延長効果がある可能性があります。[ 117 ]シナプス前ニューロンからの興奮性神経伝達物質グルタミン酸の放出を減少させることで作用する可能性があります。 [ 11 ]最も一般的な副作用は、吐き気と倦怠感（無力症）です。[ 117 ] ALS患者は、診断後できるだけ早くリルゾールによる治療を開始する必要があります。[ 116 ]リルゾールは、錠剤、液剤、または溶解性経口フィルムとして入手可能です。[ 18 ]
エダラボンは、ALS初期段階の少数の患者において、機能低下をわずかに遅らせることが示されている。[ 119 ] [ 120 ]運動ニューロンを酸化ストレスから保護することで作用する可能性がある。[ 121 ]最も一般的な副作用は、あざと歩行障害である。[ 120 ]エダラボンは、静脈内投与または経口懸濁液として入手可能である。[ 122 ]
トフェルセン（カルソディ）は、SOD1関連ALSの治療薬として2023年4月に米国で承認されたアンチセンスオリゴヌクレオチドです。 [ 123 ] SOD1関連ALS患者108人を対象とした研究では、進行の遅延傾向は有意ではありませんでしたが、神経損傷を示すと考えられているALSバイオマーカー候補である神経フィラメント軽鎖の有意な減少が認められました。[ 124 ]追跡調査と非盲検延長試験では、早期治療開始が疾患進行の遅延に有益な効果をもたらすことが示唆されました。トフェルセンは、脊髄基部の腰椎槽への髄腔内注射として使用できます。 [ 123 ]
ALSに対する遺伝子標的療法は現在いくつか臨床試験中です。[ 126 ]毒性変異型FUSタンパク質の産生を抑制するように設計された治験薬であるウレフネルセン（ION363）は最も開発が進んでおり、2026年後半にFUS関連ALSに対するグローバル第3相試験を完了する予定です。[ 127 ] UNC13Aミススプライシングに対処する治療法は開発の初期段階にあり、QRL-201などの候補薬は、計画されている第3相評価に先立つ第1/2相概念実証試験で有望な安全性とバイオマーカーの傾向を示しています。[ 128 ]
疲労を軽減し、筋肉のけいれんを緩和し、痙縮をコントロールし、過剰な唾液や痰を減らすために、他の薬剤が使用されることがあります。[ 113 ] 神経因性疼痛にはガバペンチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬（例：アミトリプチリン）が、侵害受容性疼痛には非ステロイド性抗炎症薬（ NSAID）、アセトアミノフェン、オピオイドが使用できます。[ 39 ]
うつ病は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）または三環系抗うつ薬で治療できますが[ 11 ] 、不安にはベンゾジアゼピンを使用できます[ 5 ] 。認知障害/前頭側頭型認知症（FTD）を治療する薬はありませんが、SSRIと抗精神病薬はFTDの症状の一部を治療するのに役立ちます[ 11 ] 。偽球麻痺はNuedexta（デキストロメトルファン/キニジン）で治療できますが、この比較的新しい化合物はすべての国で入手できるわけではありません。バクロフェンとチザニジンは痙縮の治療に最も一般的に使用される経口薬です。重度の痙縮には髄腔内バクロフェンポンプを使用できます[ 11 ]。メキシレチンは痙攣の治療に安全で効果的です[ 120 ] 。
ALS患者が唾液を飲み込むのが困難になった場合（唾液過多）、アトロピン、スコポラミン、アミトリプチリン、またはグリコピロレートが処方されることがある。[ 11 ]
非侵襲的換気（NIV）はALSの呼吸不全の主要な治療法であり[ 11 ]、生存率と生活の質の両方を改善することが示された最初の治療法です[ 5 ]。NIVは、呼吸をサポートするために間欠的な陽圧を提供する人工呼吸器に接続された顔または鼻マスクを使用します。マウスピースを使用して、自己ペースの呼吸を行うこともできます。持続的な陽圧は呼吸を困難にするため、ALS患者には推奨されません[ 19 ] 。呼吸不全の最初の兆候は睡眠中のガス交換の低下（低換気）であるため、最初はNIVは夜間のみ使用されます[ 5 ]。この夜間の低換気に関連する症状には、睡眠の中断、不安、朝の頭痛、日中の疲労などがあります[ 109 ] 。病気が進行すると、ALS患者は横になったとき、身体活動中、または話しているときに息切れを起こし、最終的には安静時にも息切れを起こすようになります[ 129 ] 。その他の症状には、集中力の低下、記憶力の低下、混乱、呼吸器感染症、弱い咳などがあります。呼吸不全はALSにおける最も一般的な死因である。[ 5 ]
呼吸器症状の発現後すぐに非侵襲的換気療法（NIV）を開始すると生存率が向上するため、ALS患者の呼吸機能を3か月ごとにモニタリングすることが重要です。これには、ALS患者に呼吸器症状があるかどうかを尋ね、呼吸機能を測定することが含まれます。[ 5 ]最も一般的に使用される測定法は立位努力肺活量（FVC）ですが、早期の呼吸不全の検出には不十分であり、マウスピースの周囲をしっかりと密閉することが困難な球麻痺症状のある患者には適していません。患者が仰向けに寝た状態でのFVC（仰臥位FVC）は、立位FVCよりも横隔膜の筋力低下をより正確に測定できます。[ 109 ]鼻腔吸気圧（SNIP）は、球麻痺筋力低下の影響を受けない、横隔膜筋力の迅速で便利な検査です。ALS患者に呼吸不全の兆候や症状がある場合は、低酸素血症（血液中の酸素濃度が低い）と高炭酸ガス血症（血液中の二酸化炭素濃度が高すぎる）を調べるために、日中の血液ガス分析を受ける必要があります。[ 5 ] [ 19 ]日中の血液ガス分析が正常であれば、睡眠中の低酸素血症を調べるために夜間パルスオキシメトリーを行うべきである。 [ 5 ]
非侵襲的換気療法はリルゾールよりも長く生存期間を延長します。[ 130 ] 2006年の無作為化比較試験では、NIVが生存期間を約48日間延長し、生活の質を改善することがわかりました。しかし、ALS患者の中には、この介入から恩恵を受ける人もいれば、そうでない人もいることがわかりました。球麻痺機能が正常または中等度に障害されている患者の場合、NIVは生存期間を約7か月延長し、生活の質を大幅に改善します。球麻痺機能が低下している患者の場合、NIVは生存期間を延長せず、生活の質も改善しませんが、睡眠関連の症状は改善します。[ 108 ] NIVの明らかな利点にもかかわらず、ALS患者の約25～30%はNIVに耐えられず、特に認知障害や球麻痺のある患者は耐えられません。[ 109 ] 2015年の大規模コホート研究の結果は、球麻痺のある患者ではNIVが生存期間を延長する可能性があることを示唆しており、すべてのALS患者にNIVを提供すべきです。[ 10 ]
侵襲的換気は、気管を切開（気管切開術）して人工呼吸器に接続されたチューブを挿入することにより、鼻と口（上気道）を迂回します。 [ 19 ]これは、継続的なNIVの使用にもかかわらず呼吸器症状がうまく管理されていない進行ALS患者にとっての選択肢です。[ 5 ]侵襲的換気は、特に60歳未満の患者の生存期間を延長しますが、根本的な神経変性プロセスを治療するものではありません。ALS患者は運動機能を失い続け、コミュニケーションがますます困難になり、眼筋を除いて完全に麻痺する閉じ込め症候群に至ることもあります。 [ 19 ]侵襲的換気を受けることを選択したALS患者の約半数は生活の質の低下を報告していますが、[ 20 ]ほとんどの人は依然として満足しています。しかし、侵襲的換気は介護者に大きな負担をかけ、生活の質を低下させる可能性があります。[ 19 ]侵襲的人工呼吸に対する考え方は国によって異なり、日本ではALS患者の約30%が侵襲的人工呼吸を選択するのに対し、北米やヨーロッパでは5%未満である。[ 110 ]
理学療法はALS患者のリハビリテーションにおいて大きな役割を果たします。具体的には、理学療法士、作業療法士、言語療法士は、筋力低下の遅延、持久力の維持、痛みの軽減、発話と嚥下の改善、合併症の予防、機能的自立の促進などにより、ALS患者の目標を設定し、利益を促進することができます。[ 111 ] [ 112 ]
作業療法や補助技術などの特別な機器も、ALS 患者の自立と安全性を高めることができます。[ 114 ]日常生活動作、ウォーキング、水泳、固定式自転車などの穏やかで低負荷の有酸素運動は、影響を受けていない筋肉を強化し、心血管の健康を改善し、疲労やうつ病と闘うのに役立ちます。可動域とストレッチ運動は、痛みを伴う痙縮や筋肉の短縮（拘縮）を防ぐのに役立ちます。[ 131 ]理学療法士と作業療法士は、筋肉を酷使することなくこれらの利点をもたらす運動を推奨できます。筋肉疲労は、ALS 患者を助けるどころか、ALS に関連する症状を悪化させる可能性があるためです。[ 113 ]彼らは、スロープ、装具、歩行器、浴室設備（シャワーチェア、トイレ用昇降機など）、車椅子など、移動を維持するのに役立つ機器を提案できます。作業療法士は、ALS 患者が日常生活動作において可能な限り安全と自立を維持できるように、機器や適応を提供または推奨することができます。[ 114 ]呼吸不全は主な死亡原因であるため、理学療法士は肺理学療法を実施することでALS患者の呼吸機能の改善を支援できます。これには、呼吸筋力の向上と生存率の向上を目的とした吸気筋トレーニング、肺容量リクルートメントトレーニング、手動補助咳療法が含まれます。[ 132 ]
話すことや飲み込むことが困難なALS患者は、言語聴覚士の支援を受けることで恩恵を受ける可能性があります。これらの医療専門家は、より大きな声で明瞭に話すためのテクニックなど、適応戦略を患者に教えることができます。ALSが進行するにつれて、言語聴覚士は、音声増幅器、音声生成装置（または音声出力通信装置）、またはヘッドマウントレーザーポインター、アルファベットボード、はい/いいえ信号などのローテクなコミュニケーション技術といった、補助代替コミュニケーションの使用を推奨することができます。[ 112 ]
ALS患者の体重減少と栄養失調を防ぐことは、生存率と生活の質の両方を向上させます。 [ 10 ] ALSにおける体重減少は、多くの場合、筋肉の萎縮と安静時のエネルギー消費量の増加によって引き起こされます。また、ALS患者の約85%が病気の経過中に何らかの時点で嚥下障害を発症するため、体重減少は食物摂取量の減少の二次的な原因となる場合もあります。 [ 19 ]したがって、ALS患者の体重と嚥下能力を定期的に評価することは非常に重要です。[ 5 ]嚥下障害は、多くの場合、食事の変更と嚥下技術の修正によって最初に管理されます。[ 11 ] ALS患者は、食事で乾燥した食品や噛みごたえのある食品を避け、代わりに柔らかく、しっとりとしていて、飲み込みやすい食事を摂るように指導されることがよくあります。[ 129 ]とろみのある液体（フルーツネクターやスムージーなど）に切り替えたり、とろみ剤（水やコーヒーなどの薄い液体に）を加えたりすることも、液体を飲み込むのが困難な人に役立つ場合があります。単純炭水化物ではなく「良質な脂肪」に焦点を当てた高カロリー食は、さらなる体重減少を防ぎ、生存率を向上させる可能性があるという暫定的な証拠があるが[ 120 ]、さらなる研究が必要である。
ALS患者が体重の5%以上を失った場合、または安全に食物や水を飲み込むことができない場合は、経管栄養を検討すべきである。[ 11 ]これには、胃壁を通して胃にチューブを挿入する胃瘻チューブ、または（あまり一般的ではないが）鼻から食道を通って胃にチューブを挿入する経鼻胃管がある。[ 19 ]胃瘻チューブは、不快感があり食道潰瘍を引き起こす可能性がある経鼻胃管よりも長期使用に適している。 [ 5 ] [ 19 ]経鼻胃管は通常、病院や患者の病歴に応じて、放射線学的胃瘻造設術（RIG）または経皮内視鏡的胃瘻造設術（PEG）によって挿入される。嚥下能力が失われたALS患者において、栄養チューブが栄養失調や脱水を防ぐことで生存率を向上させるという相当な証拠があるため、経管栄養が経口栄養の継続と比較して利点があるかどうかを示すランダム化比較試験（RCT）は実施されていない。 [ 115 ]したがって、PEGチューブは、栄養、水分状態、および薬剤摂取を維持することによって、生存率だけでなく患者の生活の質を向上させる目的で提供される。[ 20 ] [ 5 ]
緩和ケアは、基礎疾患を治療することなく症状を緩和し生活の質を向上させるものであり、ALSと診断された直後に開始すべきである。[ 116 ]終末期医療に関する早期の話し合いは、ALS患者が終末期医療に関する希望を熟考する時間を与え、望まない介入や処置を避けるのに役立つ。[ 20 ]さまざまな延命措置のあらゆる側面について十分に説明を受けた後、非侵襲的換気、侵襲的換気、経管栄養に対する態度を示す事前指示書に記入することができる。 [ 120 ]病気の進行後期には、筋力低下による発話困難（構音障害）や認知機能障害により、ケアに関する希望を伝える能力が損なわれる可能性がある。[ 11 ] ALS患者の希望を継続的に聞き取らないと、侵襲的換気などの計画外の、そして望ましくない緊急介入につながる可能性がある。 ALS患者やその家族が終末期医療について話し合うことに抵抗がある場合、胃瘻造設術や非侵襲的換気療法の導入をきっかけに、その話題を持ち出すことが有効かもしれない。[ 20 ]
ホスピスケア、つまり終末期の緩和ケアは、症状の管理を最適化し、安らかな死を迎える可能性を高めるため、ALSでは特に重要です。[ 20 ] ALSの終末期がいつ始まるかは正確には不明ですが、運動、コミュニケーション、場合によっては思考に著しい困難が伴います。[ 11 ] ALS患者の多くは窒息死を恐れていますが、[ 20 ]これはまれで、1%未満でしか起こらないので安心してください。[ 133 ]ほとんどの患者は自宅で亡くなり、[ 20 ]人生の最後の数日間は、痛みや呼吸困難の治療にオピオイドが、不安の治療にベンゾジアゼピンが使用できます。[ 19 ]
ALSは成人で最も一般的な運動ニューロン疾患であり、アルツハイマー病とパーキンソン病に次いで3番目に多い神経変性疾患です[ 74 ]。[ 134 ]世界中で、毎年ALSを発症する人の数は10万人あたり1.9人と推定されていますが、ALSを患っている人の数は10万人あたり約4.5人と推定されています[ 135 ] 。ヨーロッパでは、年間新規症例数は10万人あたり約2.6人ですが、罹患している人の数は10万人あたり7～9人です[ 136 ] 。ALSを発症する生涯リスクは、ヨーロッパの男性では1:350、ヨーロッパの女性では1:400です。男性のリスクが高いのは、主に脊髄発症ALSが女性よりも男性に多いためです。[ 65 ] 2015年の米国におけるALS患者数は10万人あたり5.2人で、白人、男性、60歳以上の人の方が多かった。[ 137 ]東アジアでは年間10万人あたり約0.8人、南アジアでは年間10万人あたり約0.7人の新規症例が発生している。ALSの疫学研究の約80%はヨーロッパと米国で実施されており、そのほとんどは北欧系の人である。[ 11 ]アフリカ、アジアの一部、インド、ロシア、南米など、世界の多くの地域でALSの発生率を判断するには情報が不足している。[ 65 ]西太平洋には、グアム、日本の紀伊半島、西ニューギニアなど、ALSの有病率が世界の他の地域よりも50～100倍高いと報告されている地理的なクラスターがいくつか存在する。これらの地域での発生率は1960年代以降減少しているが、[ 1 ]原因は不明のままである。[ 65 ]
ALSはあらゆる人種や民族的背景を持つ人々に影響を及ぼす可能性がありますが[ 137 ] 、アフリカ人、アジア人、ヒスパニック系の人々よりも白人に多く見られます[ 138 ] 。 2015年の米国では、白人のALS有病率は10万人あたり5.4人でしたが、アフリカ系アメリカ人の有病率は10万人あたり2.3人でした。米国国勢調査の4つの地域の中で、中西部の有病率が最も高く、10万人あたり5.5人でした。次いで北東部（5.1）、南部（4.7）、西部（4.4）となっています。中西部と北東部のALS有病率が高いのは、南部と西部よりも白人の割合が高いためと考えられます[ 137 ] 。民族的に混在する集団では、ALSを発症するリスクが低い可能性があります。キューバで行われた研究では、混血の人は白人や黒人よりもALSで死亡する可能性が低いことがわかった。[ 139 ]また、ALSの遺伝子には民族によって違いがあり、ヨーロッパで最も一般的なALS遺伝子はC9orf72で、次いでSOD1、TARDBP、FUSであるのに対し、アジアで最も一般的なALS遺伝子はSOD1で、次いでFUS、C9orf72、TARDBPである。[ 140 ]
ALSはどの年齢でも発症する可能性がありますが[ 57 ]、発症のピークは50歳から75歳の間で[ 10 ]、80歳以降は劇的に減少します[ 21 ]。高齢者の発症率が低下する理由は不明です。80歳まで生きる人はALSを発症する遺伝的素因がない可能性がある、あるいは高齢者のALSは併存疾患（他の疾患）、神経科医の診察を受けることの困難さ、またはALSの進行が速い形態で急速に死亡することのために診断されない可能性がある、という考えがあります[ 139 ] 。 2015年の米国では、有病率が最も低かったのは18～39歳グループで、最も高かったのは70～79歳グループでした[ 137 ] 。散発性ALSは通常58～63歳頃に始まりますが、遺伝性ALSはそれよりも早く、通常47～52歳頃に始まります。[ 21 ]世界のALS患者数は、2015年の222,801人から2040年には376,674人に増加すると予測されており、69%の増加となる。これは主に、世界人口、特に発展途上国の高齢化によるものである。[ 138 ]
この病気の記述は、少なくとも1824年にチャールズ・ベルによってなされた。[ 23 ] 1850年、フランソワ・アミルカル・アランは、下位運動ニューロンのみが影響を受けるALSの一形態である「進行性筋萎縮症」と名付けた疾患を初めて記述した。[ 142 ] [ 143 ] 1869年、症状と根本的な神経学的問題との関連性は、1874年の論文で筋萎縮性側索硬化症という用語を初めて導入したジャン＝マルタン・シャルコーによって初めて記述された。 [ 23 ] ALSの地域的変異であるフレイルアーム症候群は、1886年にアルフレッド・ヴルピアンによって初めて記述された。ALSの別の地域的変異であるフレイルレッグ症候群は、 1918年にピエール・マリーとその学生パトリキオスによって初めて記述された。 [ 144 ]
1950年代には、臨床的にALSが疑われる症例の評価に、電気診断検査（EMG）と神経伝導速度（NCV）検査が用いられるようになった。1969年、エドワード・H・ランバートは、ALSの診断を強く支持すると考えられる4つの所見からなる、最初のEMG/NCS診断基準を発表した。[ 145 ]それ以来、いくつかの診断基準が開発され、そのほとんどは、包含/除外基準や、臨床試験における分析のための患者の層別化といった研究目的で使用されている。ALSの研究診断基準には、1994年の「エル・エスコリアル」[ 146 ] 、 1998年の改訂版[ 147 ]、2006年の「淡路」基準、ALSの早期診断に役立つEMGおよびNCV検査の使用を提案した[ 148 ]、そして最近では、2019年の「ゴールドコースト」基準が診断を簡素化し、認知機能の変化を含め、複数の領域が影響を受けることをもはや必要としなくなった。[ 149 ]
筋萎縮症はギリシャ語に由来し、a-は「いいえ」、myo- ( mûsから) は「筋肉」、trophḗ は「栄養」を意味します。したがって、筋萎縮症は「筋肉の栄養失調」[ 150 ]または筋肉組織の萎縮を意味します。[ 151 ]外側は、脊髄内の影響を受けた運動ニューロンの位置を示します。硬化症は「瘢痕化」または「硬化」を意味し、脊髄内の運動ニューロンの死を指します。[ 150 ]
ALSは、シャルコー病（シャルコー・マリー・トゥース病やシャルコー関節病と混同しないように）と呼ばれることもあります。これは、ジャン＝マルタン・シャルコーが臨床症状と剖検で見られる病理を初めて関連付けたためです。[ 152 ]英国の神経学者ラッセル・ブレインは、 ALS、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症はすべて同じ病気の異なる形態であるという自身の考えを反映して、1933年に運動ニューロン疾患という用語を作り出しました。 [ 153 ]一部の国、特に米国では、ALSは、1939年にALSと診断されたアメリカの野球選手ルー・ゲーリッグにちなんで、ルー・ゲーリッグ病と呼ばれています。 [ 141 ] [ 154 ]
米国およびヨーロッパ大陸では、ALS （米国ではルー・ゲーリッグ病も含む）という用語は、「古典的」ALS、進行性球麻痺、進行性筋萎縮、原発性側索硬化症など、この疾患のすべての形態を指します。[ 36 ]英国およびオーストラリアでは、運動ニューロン疾患という用語はこの疾患のすべての形態を指し、ALSは「古典的」ALS、つまり上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方が関与する形態のみを指します。[ 155 ]
野球選手のルー・ゲーリッグの他にも、ALSを患っている、あるいは患っていた著名人が数多くいる。理論物理学者のスティーブン・ホーキングは、この病気を患った人の中で最も長く生きたことで知られ、高く評価された伝記映画『博士と彼女のセオリー』の題材となった。アメリカの社会学教授でALS患者のモーリー・シュワルツは、回顧録『モリー先生との火曜日』と、同名の映画の題材となった。
2014年8月、 ALS研究のための資金を集める「アイスバケツチャレンジ」がオンラインで爆発的に広まった。[ 156 ]参加者は氷水でいっぱいのバケツを自分にかける様子を撮影し、その後、他の人に同じことをするように指名した。多くの参加者は、ALS協会、ALS治療開発研究所、カナダALS協会、または英国の運動ニューロン疾患協会にALS研究のために寄付を行った。 [ 157 ]
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2026年5月現在非アクティブです（リンク）{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2026年5月現在非アクティブです（リンク）