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| 臨床データ | |
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| 商号 | ノルルチン、その他 |
| その他の名前 | NET; ノルエチンドロン; NSC-9564; LG-202; エチニルノルテストステロン; ノルプレグネニノロン; 無水ヒドロキシノルプロゲステロン; エチニルエストレノロン; 17α-エチニル-19-ノルテストステロン; 17α-エチニルレストラ-4-エン-17β-オール-3-オン; 17α-ヒドロキシ-19-ノルプレグン-4-エン-20-イン-3-オン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a604034 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | プロゲスチン |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 47～73%（平均64%）[9] [10] |
| タンパク質結合 | 97%: [11] アルブミン: 61%; [11] SHBG: 36% [11] |
| 代謝 | 主にCYP3A4（肝臓）；[12] 5α- / 5β-還元酵素、3α-/ 3β-HSD、アロマターゼ |
| 消失半減期 | 5.2～12.8時間（平均8.0時間）[9] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.619 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ20Ｈ26Ｏ2 |
| モル質量 | 298.426 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 203～204℃（397～399℉） |
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| （確認する） | |
ノルエチステロンはノルエチンドロンとしても知られ、ノルルチンなどのブランド名で販売されており、避妊薬、更年期ホルモン療法、婦人科疾患の治療に使用されるプロゲスチン薬です。[11] [13]この薬は、低用量と高用量の両方の製剤があり、単独またはエストロゲンとの併用で使用できます。[13] [14]経口投与するか、ノルエチステロンエナント酸として筋肉内に注射します。[11] [13] [15]
ノルエチステロンの副作用には、月経不順、頭痛、吐き気、乳房の圧痛、気分の変化、ニキビ、毛の成長増加などがあります。[16] [17]ノルエチステロンはプロゲスチン、または合成プロ ゲストーゲンであり、したがってプロゲステロンのようなプロゲストーゲンの生物学的標的であるプロゲステロン受容体のアゴニストです。 [ 11] [13]主に高用量で弱いアンドロゲンおよびエストロゲン活性があり、他の重要なホルモン活性はありません。[11] [18]
ノルエチステロンは1951年に発見され、最初に開発されたプロゲスチンの1つでした。[19] [20] [ 21]単独で医療用に初めて導入されたのは1957年で、エストロゲンと組み合わせて経口避妊薬として使用するのは1963年です。[21] [22]「第一世代」プロゲスチンと呼ばれることもあります。[23] [24]デソゲストレルやノルゲストレルと同様に、ノルエチステロンは経口避妊薬としてプロゲストーゲンのみの「ミニピル」として入手できます。 [25] [26] [27]ノルエチステロンは世界中で広く販売されています。[28]ジェネリック医薬品として入手できます。[29] 2022年には、米国で135番目に処方される薬となり、400 万回以上の処方がありました。[30] [31]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[32]
医療用途
ノルエチステロンは、混合経口避妊薬ではエストロゲン（通常はエチニルエストラジオール（EE））と組み合わせてホルモン避妊薬として使用され、プロゲスチン単独の避妊薬では単独で使用されます。
ノルエチステロンのもう一つの医学的用途は、子宮内膜症関連の痛みを軽減することです。実際、子宮内膜症関連骨盤痛の薬物治療または外科的治療を受けた患者の50％がプロゲスチン療法の恩恵を受けています。これは、ノルエチステロンが分泌期に子宮内膜の増殖を誘発し、子宮内膜痛の訴えを軽減することが示されているためと考えられます。ノルエチステロンが子宮内膜痛を軽減するもう一つの方法は、排卵の抑制です。子宮内膜症の痛みと不快感は排卵時に悪化します。[33]
禁忌
高用量（10mg/日）のノルエチステロンは肝静脈閉塞症と関連しており、この副作用のため、同種骨髄移植を受ける患者にはノルエチステロンを投与すべきではない。移植後1年生存率が大幅に低下することが報告されているからである。[38] [39]
副作用
避妊およびホルモン補充用量（0.35～1 mg/日）では、ノルエチステロンは基本的にプロゲストーゲン性の副作用のみを有する。避妊または更年期ホルモン療法を目的としたノルエチステロンの臨床試験のほとんどで、この薬剤はエストロゲンと併用されており、このため、このような研究では、副作用のどれがノルエチステロンによって引き起こされ、どれがエストロゲンによって引き起こされたかを判断することは困難である。しかし、長時間作用型避妊薬として使用される筋肉内投与のノルエチステロンのプロドラッグであるノルエチステロンエナント酸は、エストロゲンなしで使用されるため、ノルエチステロンの効果と忍容性を理解するという点で、ノルエチステロンの代用として使用することができる。臨床試験では、ノルエチステロンエナント酸の最も一般的な副作用は、出血の長期化または少量の出血および無月経を含む月経障害であった。[ 38] : 253 その他の副作用としては、定期的な腹部膨満感や乳房の圧痛などがあり、どちらも水分貯留によるものと考えられており、利尿剤で緩和することができます。 [38] : 253 体重増加との関連はなく、血圧、血液凝固、耐糖能はすべて正常のままです。[38] : 253 ただし、 HDLコレステロールの減少が観察されています。[38] : 253
婦人科疾患の治療に使用されるような高用量（1日5～60 mg）では、ノルエチステロンは抗ゴナドトロピン作用により性腺機能低下症を引き起こし、エストロゲンおよび弱いアンドロゲンの副作用をもたらす可能性があります。
酢酸ノルエチステロンの高用量（10 mg /日）は、肝酵素の有意な上昇を含む肝機能検査の異常と関連している。[40] [41] [42]これらの肝酵素には、乳酸脱水素酵素とグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼが含まれる。[42]これらは臨床的関連性がないと説明されているが、[42]酢酸ノルエチステロンに関連する肝酵素の上昇は、男性ホルモン避妊薬としてのさらなる開発を妨げた可能性がある。[40] [41]
アンドロゲン
ノルエチステロンはアンドロゲン活性が弱いため、高用量（例えば10～40 mg/日）を服用すると、女性によってはニキビ、多毛症、声変わりなどのアンドロゲン副作用を引き起こす可能性がある。 [17]しかし、ノルエチステロンとEEを含む複合経口避妊薬の場合は特にそうではない。 [18]このような製剤には、エストロゲンと組み合わせて低用量のノルエチステロン（0.35～1 mg/日）[18]が含まれており、実際にニキビ症状の改善と関連している。[43] [44]それに応じて、これらは実際にFDAによって承認されている。米国では女性のニキビ治療に使用されています。[43] [44]ニキビ症状の改善は、 EEによって性ホルモン結合グロブリン（SHBG）レベルが2～3倍に増加し、遊離テストステロンレベルが低下し、体内のアンドロゲンシグナル伝達が全体的に減少するためだと考えられています。[45]
皮脂腺はアンドロゲンに対して非常に敏感で、その大きさと活性はアンドロゲン効果の潜在的なマーカーである。[46]ノルエチステロンまたはノルエチステロンアセテートを20 mg/日という高用量で投与すると、皮脂腺が著しく刺激されることが判明しているが、ノルエチステロン5 mg/日とノルエチステロンアセテートを2.5 mg/日という低用量で投与すると、皮脂産生が著しく刺激されず、結果として有意なアンドロゲン性がないと考えられた。 [46]逆に、ノルエチステロンを0.5～3 mg/日投与すると、用量依存的にSHBGレベルが低下する（したがって肝臓のSHBG産生が抑制される）ことが判明しており、これはアンドロゲン性の非常に敏感なマーカーである。[47]
妊娠中の女性の流産を防ぐ目的で、長期間（4～35週間）にわたり、高用量から超高用量のノルエチステロン（10～40 mg/日）を経口投与した大規模な臨床試験では、女性の5.5％が軽度の声変わり（かすれ声）、ニキビ、多毛症などの軽度のアンドロゲン副作用を経験し、その母親から生まれた女児の18.3％に、ほとんどの場合軽度ではあるが性器の男性化が見られたことが明らかになった。[17]母体のアンドロゲン症状は、15週間以上にわたり1日30 mg以上のノルエチステロンを投与された女性に最も多く発生した。[17]性器の男性化を経験した女児のうち、86.7％の症例で唯一の症状は、さまざまではあるがほぼ常にクリトリスの軽度肥大であった。[17]残りの13.3％の症例では、顕著な陰核肥大と陰唇陰嚢部分癒合が認められた。[17]これらの症例で使用された投与量は20～40mg/日であった。[17]
女性に高用量のノルエチステロンアセテートを投与することで男性化が起こるというテーマに関する編集者宛の手紙の中で、ある医師は、進行乳がんを患う55人の女性にノルエチステロンを最長6か月間30～60mg投与したが、「男性化の兆候は全く見られず、多毛症や声変わりも全く見られなかった」と述べた。[48]
高用量のノルエチステロンは、月経をコントロールできない重度の知的障害を持つ女性の月経を抑えるために使用されてきた。 [49] [50] 118人の未産女性に2～30か月間、1日5mgのノルエチステロンを投与した研究では、この薬は女性の86%に無月経を引き起こすのに効果的であり、残りの14%には突発的な出血が起こったことがわかった。 [49]体重増加、多毛症、ニキビ、頭痛、吐き気、嘔吐などの副作用はいずれも発生率が上昇していないようで、どの女性にも「不快な副作用」は認められなかった。[49] [50] 132人の女性に1日5mgのノルエチステロンを投与した別の研究でも、アンドロゲン性の副作用については言及されていない。[51]これらの結果は、ノルエチステロンを1日5mgの用量で服用した場合、アンドロゲン性副作用のリスクはほとんどないか全くないことを示唆している。[49] [50]子宮内膜症の症状を抑えるために194人の女性を対象に、ノルエチステロンアセテート5～15mg/日を平均13か月間投与した研究では、患者の55.2%に副作用が見られず、16.1%に体重増加、9.9%にニキビ、 8.9%に気分不安定、 8.3%にほてり、2人の女性（1.0%）に声の低音化が認められた。[52]
エストロゲン
ノルエチステロンは弱いエストロゲン作用（代謝物EEへの変換による）があり、このため、高用量では女性の乳房肥大や男性の女性化乳房などのエストロゲン性副作用の発生率が高いことがわかっていますが、閉経後女性の更年期 症状の改善にも関連しています。[53]ノルエチステロンアセテート（および拡張してノルエチステロン）の非常に高用量（例えば、さまざまな適応症に対して臨床診療で使用されることがある40 mg/日）は、 EEの高用量（50 μg/日以上）と同様に静脈血栓塞栓症（VTE）のリスク増加につながる可能性があり、EE用量約20～30 μg/日に相当するノルエチステロンアセテートの10～20 mgの用量でさえ、特定の女性ではリスク増加に関連する可能性があることが示唆されています。[54] [55]ある研究では、ノルエチステロンの投与量が1mgの場合よりも3mgまたは4mgの場合に、エチニルエストラジオールとノルエチステロンが凝固因子に大きな影響を与えたことも判明しました。[56]これは、ノルエチステロンの投与量が多いと追加のエチニルエストラジオールが生成されたためである可能性があります。[56]
過剰摂取
ノルエチステロンの過剰摂取による重篤な副作用は、小さな子供であっても報告されていません。 [8]そのため、過剰摂取は通常治療を必要としません。[8]ノルエチステロン60 mg/日という高用量の長期治療が研究されていますが、重篤な副作用は報告されていません。[48]
インタラクション
5α-還元酵素はノルエチステロンの代謝に重要な役割を果たしており、フィナステリドやデュタステリドなどの5α-還元酵素阻害剤はその代謝を阻害することができる。[要出典]ノルエチステロンはCYP3A4による水酸化によって部分的に代謝され、 CYP3A4の阻害剤や誘導剤はノルエチステロンの循環レベルを大幅に変化させることができる。[12]例えば、CYP3A4誘導剤のリファンピシンとボセンタンはノルエチステロンの曝露をそれぞれ42%と23%減少させることがわかっており、CYP3A4誘導剤のカルバマゼピンとセントジョーンズワートもノルエチステロンのクリアランスを促進することがわかっている。[12]
薬理学
薬力学
ノルエチステロンは、強力なプロゲストーゲンであり、弱いアンドロゲンおよびエストロゲンである。[11]つまり、プロゲステロン受容体（PR）の強力なアゴニストであり、アンドロゲン受容体（AR）およびエストロゲン受容体（ER）の弱いアゴニストである。 [11]ノルエチステロン自体はERに対する親和性がわずかであり、そのエストロゲン活性は、非常に強力なエストロゲンであるエチニルエストラジオール（EE）という、ごく微量に形成される活性代謝物によるものである。 [11]ノルエチステロンおよびその代謝物は、グルココルチコイド受容体（GR）およびミネラルコルチコイド受容体（MR）に対する親和性が無視できるほど小さいため、グルココルチコイド、抗グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、または抗ミネラルコルチコイド活性はない。[11]
プロゲステロン活性
ノルエチステロンは強力なプロゲストーゲンであり、プロゲステロンの約150%の親和性でPRに結合します。[11]対照的に、その親化合物であるテストステロン、ナンドロロン（19-ノルテストステロン）、およびエチステロン（17α-エチニルテストステロン）は、PRに対するプロゲステロンの相対結合親和性の2%、22%、および44%を持っています。[57]ノルエチステロンとは異なり、 5α-還元酵素による変換によって生成される主要な活性代謝物5α-ジヒドロノルエチステロン（5α-DHNET）は、プロゲストーゲン活性と顕著な抗プロゲストーゲン活性の両方を持つことがわかっていますが、[58] PRに対する親和性はノルエチステロンに比べて大幅に低下しており、プロゲステロンのわずか25%です。[11]ノルエチステロンは、子宮内膜と膣に子宮内膜変形などの同様の変化を引き起こし、プロゲステロンと比較して、女性において同様に抗ゴナドトロピン作用、排卵抑制作用、および発熱作用があり、これはそのプロゲステロン活性と一致している。[59] [57] [60]
アンドロゲン活性
ノルエチステロンは、アナボリックアンドロゲンステロイド（AAS）メトリボロン（R-1881）のARに対する親和性の約15％を有し、それに従って弱いアンドロゲン性である。 [11]ノルエチステロンとは対照的に、ノルエチステロンの主要代謝物である5α-DHNETは、メトリボロンの約27％の親和性で、ARに対してより高い親和性を示す。[11]しかし、5α-DHNETはノルエチステロンよりもARに対する親和性が高いにもかかわらず、げっ歯類の生物学的検定においてノルエチステロンと比較してアンドロゲン効力が大幅に減少し、事実上アンドロゲン効力がほとんど消失している。[61] [62]エチステロン（17α-エチニルテストステロン）とその5α-還元代謝物についても同様の所見が観察されたが、げっ歯類の生物学的検定では、5α-還元によりテストステロンとナンドロロン（19-ノルテストステロン）のAR親和性とアンドロゲン効力の両方が増強された。[62]このように、ノルエチステロンのC17α位のエチニル基が、5α-還元によるアンドロゲン性の喪失の原因であると思われる。[62]
ノルエチステロン（0.5～3 mg/日）は用量依存的に循環SHBG濃度を低下させることが分かっていますが、これはアンドロゲンの一般的な特性であり、ARを介した肝臓SHBG産生の抑制によるものです。[47]この薬剤にはエストロゲン活性もあり、エストロゲンは肝臓でのSHBG産生と循環レベルを増加させることが知られているため、この点ではノルエチステロンのアンドロゲン活性がエストロゲン活性を上回っていると思われます。[47]
ノルエチステロンは循環血中でSHBGにかなりの割合（36％）結合している。[11]ノルエチステロンは内因性アンドロゲンやエストロゲンよりもSHBGに対する親和性が低いが、[63]ノルエチステロンはSHBGからテストステロンを置換し、それによって遊離テストステロンレベルを上昇させ、この作用が弱いアンドロゲン効果に寄与している可能性がある。[64]
エストロゲン活性
ノルエチステロンは、ER、ERα、ERβに、エストラジオールの相対結合親和性のそれぞれ0.07%と0.01%で結合する。[65]これらの相対親和性が非常に低いため、臨床濃度では、ノルエチステロン自体はERのリガンドとして本質的に不活性である。 [11]しかし、ノルエチステロンはアロマターゼの基質であることがわかっており、肝臓で少量（0.35%）が非常に強力なエストロゲンであるエチニルエストラジオール（EE）に変換されるため、他のほとんどのプロゲスチンとは異なり、ノルエチステロンはいくらかのエストロゲン活性を有する。[11]しかし、経口避妊薬に使用されるノルエチステロンの一般的な用量（0.5～1 mg）では、生成されるEEのレベルは低く、臨床的関連性はおそらくないと言われている。[11]逆に、婦人科疾患の治療に使用されるノルエチステロン5mgと10mgの用量は、それぞれ0.7%と1.0%の変換率でEEレベルに変換され、EEの30μgと60μgの用量で生成されるEEレベルに相当する。[9] [11] 0.5mgと1mgのノルエチステロンによって生成されるEEレベルは、それぞれEEの2μgと10μgの用量に相当すると高用量に基づいて推定されている。[9]高用量では、ノルエチステロンはEEへの代謝により静脈血栓塞栓症のリスクを高める可能性がある。 [66]
神経ステロイド活性
プロゲステロンやテストステロンと同様に、ノルエチステロンは3,5-テトラヒドロ代謝物に代謝される。 [ 67]これらのノルエチステロン代謝物が、それぞれアロプレグナノロンや3α-アンドロスタンジオールのようなプロゲステロンやテストステロンの3,5-テトラヒドロ代謝物と同様にGABA A受容体と相互作用するかどうかは、研究されていないようで、明らかにする必要がある。[67]
ステロイド生成阻害
ノルエチステロンは5α-還元酵素の基質であり、阻害剤であることが知られており、0.1μMと1μMでそれぞれ4.4%と20.1%の阻害を示します。[11]しかし、ノルエチステロンの治療濃度は低ナノモル範囲であるため、この作用は典型的な投与量では臨床的に重要ではない可能性があります。[11]
ノルエチステロンとその主要な活性代謝物である5α-DHNETは、不可逆的な アロマターゼ阻害剤として作用することがわかっている（それぞれK i = 1.7 μMと9.0 μM）。[68]しかし、5α-還元酵素の場合と同様に、必要な濃度は、一般的な投与量では臨床的に関連するには高すぎる可能性があります。[11] 5α-DHNETは特に評価されており、アロマターゼ阻害において選択的であり、コレステロール側鎖切断酵素（P450scc）、17α-ヒドロキシラーゼ/ 17,20-リアーゼ、21-ヒドロキシラーゼ、または11β-ヒドロキシラーゼには影響を及ぼさないことが判明しています。[68] 5α-DHNETは、ノルエチステロンとは異なり、芳香族化されない（したがってエストロゲン代謝物に変換されない）ため、ER陽性乳がんの治療における潜在的な治療薬として提案されています。[68]
その他の活動
ノルエチステロンはCYP2C9とCYP3A4の非常に弱い阻害剤（それぞれIC 50 = 46 μMと51 μM）であるが、これらの作用には治療循環レベル（ナノモル範囲）をはるかに超える非常に高い濃度のノルエチステロンが必要であるため、臨床的には重要ではないと考えられる。[11]
ノルエチステロンとその5α還元代謝物のいくつかは、動物において性ステロイド受容体とは無関係に血管拡張作用を及ぼすことがわかっており、そのためそのメカニズムは非ゲノム的であると思われる。[69]
ノルエチステロンは、試験管内でMCF-7乳がん細胞の増殖を刺激するが、この作用は古典的なPRとは独立しており、代わりにプロゲステロン受容体膜成分1（PGRMC1）を介して媒介される。[70]他の特定のプロゲスチンはこのアッセイで同様に作用するが、プロゲステロンは中立的に作用する。[70]これらの知見が、臨床試験でプロゲステロンとプロゲスチンで観察された乳がんのリスクの違いを説明できるかどうかは不明である。[71]
抗ゴナドトロピン作用
ノルエチステロンはプロゲステロン活性のため、視床下部‐下垂体‐性腺系（HPG系）を抑制し、抗ゴナドトロピン作用を有する。[11] [57]高用量のノルエチステロンのエストロゲン活性も、その抗ゴナドトロピン作用に寄与すると予想される。[72]抗ゴナドトロピン作用のため、ノルエチステロンは性腺性 ホルモン 産生を抑制し、女性の排卵を阻害し、男性の精子形成を抑制する。[11] [57] [73]
経口ノルエチステロンと経口ノルエチステロンアセテートの排卵抑制用量は、女性では約0.5 mg/日です。[ 11 ] [74] [75]しかし、いくつかの矛盾するデータが存在し、排卵を完全に抑制するにはより高い用量が必要であることを示唆しています。[76]ノルエチステロンエナンセート200 mgの筋肉内注射は、女性の排卵を予防し、エストラジオール、プロゲステロン、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）のレベルを抑制することがわかっています。[77] [78] [79] [80]
男性に20～50 mg/日の経口ノルエチステロンを投与した初期の研究では、 17-ケトステロイド 排泄の抑制、エストロゲン排泄の増加（エチニルエストラジオールへの変換による）、精子形成、性欲、勃起機能の抑制、女性化乳房の発生が観察された。[81] [82] [83] [53] [84]男性に25 mg/日の経口ノルエチステロンを3週間投与すると、4～5日以内にテストステロン値が約70%低下して100～200 ng/dLになり、精子数も抑制され、この短期間では性欲や勃起機能には影響がないことが報告されている。[85] [86]健康な若い男性では、ノルエチステロン酢酸塩単独を5～10mg/日経口投与で2週間投与したところ、テストステロン値が約527ng/dLから約231ng/dL（-56％）に抑制された。[87]
ノルエチステロンエナント酸エステル 200 mg を単独またはエストラジオールバレレート2 mg と組み合わせて筋肉内に 1 回注射すると、男性ではゴナドトロピンとテストステロンの値が最大 1 か月間急速かつ強力に低下することがわかっています。[73] [89] [90]ノルエチステロンエナント酸エステル 200 mg を 3 週間に 1 回筋肉内注射すると、男性の精子形成が抑制されることもわかっています。[81] [91]同様に、ノルエチステロンエナント酸エステル 50 mg をエストラジオールバレレート 5 mg と組み合わせて筋肉内に 1 回注射すると、男性のテストステロン値が強力に抑制されることがわかっています。[88]テストステロン値は、ベースラインの約 503 ng/dL から、注射後 7 日目に発生した最低値 (-94%) の約 30 ng/dL に減少しました。[88]
薬物動態
ノルエチステロンの薬物動態は検討されている。[11] [92]
吸収
ノルエチステロンの経口バイオ アベイラビリティは47～73%で、平均経口バイオアベイラビリティは64%です。[9] [10] 微粉化により、腸管 吸収が増加し、腸管 代謝が減少することで、ノルエチステロンの経口バイオアベイラビリティが大幅に改善されることがわかっています。[11] [93]ノルエチステロン2mgの単回経口投与では、薬物のピーク循環レベルが12 ng/mL（40 nmol/L）になることがわかりましたが、ノルエチステロン1mgの単回経口投与とエストラジオール2mgの組み合わせでは、投与後1時間でノルエチステロンのピークレベルが8.5 ng/mL（29 nmol/L）になりました。[11]
ノルエチステロンによるホルモンレベル
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![閉経後女性にノルエチステロン酢酸塩10mgを単回経口投与した後の24時間後のノルエチステロンとエチニルエストラジオール濃度[47]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/e/e5/Norethisterone_and_ethinylestradiol_levels_after_a_single_oral_dose_of_10_mg_norethisterone_acetate_in_postmenopausal_women.png/500px-Norethisterone_and_ethinylestradiol_levels_after_a_single_oral_dose_of_10_mg_norethisterone_acetate_in_postmenopausal_women.png)
閉経後女性にノルエチステロン酢酸塩10mgを単回経口投与した後の24時間後のノルエチステロンとエチニルエストラジオール濃度。[47] -
![閉経前女性にノルエチステロンエナント酸200mgを単回筋肉内注射した後の8週間にわたるノルエチステロンとエチニルエストラジオールのレベル[94]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/d/df/Norethisterone_and_ethinylestradiol_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_200_mg_norethisterone_enanthate_in_premenopausal_women.png/500px-Norethisterone_and_ethinylestradiol_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_200_mg_norethisterone_enanthate_in_premenopausal_women.png)
閉経前女性にノルエチステロンエナンセート200mgを単回筋肉内注射した後の8週間にわたるノルエチステロンとエチニルエストラジオールのレベル。[94]
分布
ノルエチステロンの血漿タンパク質結合率は97%である。[11]ノルエチステロンはアルブミンに61% 、SHBGに36%結合する。[11]
代謝
ノルエチステロンの消失半減期は5.2～12.8時間で、平均消失半減期は8.0時間です。[9]ノルエチステロンの代謝はテストステロン（およびナンドロロン）の代謝と非常によく似ており、主にΔ4二重結合が還元されて5α- および5β-ジヒドロノルエチステロンになり、続いてC3ケト 基が還元されて3,5-テトラヒドロノルエチステロンの4つの異性体になります。 [11]これらの変換は、肝臓と、下垂体、子宮、前立腺、膣、乳房などの肝外組織の両方で、 5α-および5β-還元酵素と3α-および3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素によって触媒されます。[103] ERに対して顕著な親和性を持ち、ある程度のエストロゲン様作用を持つ3α,5α-および3β,5α-テトラヒドロノルエチステロンを除いて、ノルエチステロンの3,5-テトラヒドロ代謝物は、性ステロイド受容体（具体的にはPR、AR、およびER）に対する親和性の点で不活性である。[104] [105] [106]少量のノルエチステロンもアロマターゼによってEEに変換される。[9] [11] [54]ノルエチステロンは、主にCYP3A4によって肝臓で水酸化を介して代謝される。[12]ノルエチステロンとその代謝物の一部の抱合（グルクロン酸抱合および硫酸化を含む）[103] [107]は、C17αのエチニル基による立体障害にもかかわらず起こる。[11]ノルエチステロンのエチニル基は、その代謝物の約90％で保存されています。[11]
ノルエチステロンはプロゲステロン自体とは対照的に、経口摂取した場合にプロゲステロンほど急速に代謝されないため、避妊薬に使用されています。プロゲステロンは経口摂取されると、消化管と肝臓で急速に代謝され、さまざまな代謝物に分解されます。一方、ノルエチステロンはそれほど急速に代謝されないため、ノルエチステロンはより大量に存在し、プロゲステロン受容体結合部位をより効果的に競合することができます。[11]
排除
ノルエチステロンは尿中に33～81％ 、糞便中に35～43％排出される。[108]
化学
ノルエチステロンは、17α-エチニル-19-ノルテストステロンまたは17α-エチニルエストラ-4-エン-17β-オール-3-オンとしても知られ、合成 エストラン ステロイドであり、テストステロンの誘導体です。[109] [36]具体的には、 C17α位にエチニル基が追加され、 C19位のメチル基が除去されたテストステロンの誘導体です。したがって、エチステロン（17α-エチニルテストステロン）とナンドロロン（19-ノルテストステロン）の複合誘導体です。[109] [36]これらの変更により、プロゲステロン活性と経口バイオアベイラビリティが増加し、アンドロゲン/アナボリック活性が低下します。[110]
デリバティブ
ノルエチステロン（NET）は、19-ノルテストステロン誘導体として知られるプロゲスチンのほとんどを含む大規模なプロゲスチングループの親化合物です。 [111]このグループは化学構造によってエトラン（ノルエチステロンの誘導体）とゴナン（18-メチルゴナンまたは13β-エチルエトラン、レボノルゲストレルの誘導体）に分けられ、以下の市販薬が含まれます。[112]
これらのうちいくつかはノルエチステロンのプロドラッグとして作用し、ノルエチステロン酢酸塩、ノルエチステロンエナント酸、エチノジオールジアセテート、リネストレノール、キンゲスタノールアセテートが含まれる。[113] [114] [115] ノルレチノドレルもノルエチステロンのプロドラッグである可能性がある。[11] [9]ノルエチステロン酢酸塩はノルエチステロンと同様に経口摂取されるが、ノルエチステロンエナント酸は筋肉内に注射される。[18]
17α-エチニル化されていない
19-ノルテストステロン（19-NT）プロゲスチンは、技術的にはノルエチステロンの誘導体ではない（C17αエチニル基を持たないため）が、それでも密接に関連している（C17αおよび/またはC16β位に他の置換基がある）ため、以下の市販薬が含まれる：[109] [36]
- C17αビニル（エテニル）誘導体ノルゲステロン（17α-ビニル-δ 5（10） -19-NT）およびノルビニステロン（17α-ビニル-19-NT）
- C17αアリル誘導体アリルエストレノール（3-デケト-17α-アリル-19-NT）およびアルトレノゲスト（17α-アリル-δ 9,11 -19-NT）
- C17αアルキル誘導体ノルメタンドロン（17α-メチル-19-NT）
- C17αシアノメチル誘導体ジエノゲスト（17α-シアノメチル-δ9-19 - NT）
- C16βエチル誘導体オキセンドロン（16β-エチル-19-NT）
ノルエタンドロロンやエチルエストレノールのような 19-ノルテストステロン ファミリーの多くのアナボリック ステロイドも強力なプロゲストーゲンですが、そのように販売されたことはありません。
合成
ノルエチステロンの化学合成が発表されている。[109] [92]
合成1
エストラジオール 3-メチルエーテル ( 1 、EME) は、ナンドロロン合成の最初のステップでも起こるように、部分的に 1,5-ジエン ( 2 ) に還元される。次に、オッペナウアー酸化により、C17β ヒドロキシル基がケトン官能基に変換される ( 3 )。次に、これは金属アセチリドと反応して、対応する C17αエチニル化合物 ( 4 ) になる。エノールエーテルを温和な条件下で加水分解すると、直接 ( 5 )が得られる[116] 。これは、経口活性プロゲスチンであるノルエチノドレル(ただし、レドニツァは著書の中で「エチノドレル」と述べている (これはエチノジオールの同義語である可能性がある)。エチノドレルは塩素原子が結合している) と思われる。これは、販売された最初の経口避妊薬(すなわち、エノビッド)のプロゲストーゲン成分である。エチニルエノールエーテルを強酸で処理するとノルエチステロン（6）が得られる。[19]
実際には、これらおよび他のすべての複合経口避妊薬は、1～2%のEEまたはメストラノールと経口プロゲスチンの混合物です。避妊効果にはプロゲスチンに加えてエストロゲンが必要であることが発見されたのは、 2の初期ロットに少量の還元されていないEME ( 1 ) が存在したためだと推測されています。これが酸化およびエチニル化されると、もちろんメストラノール ( 3 ) になります。いずれにせよ、混合物にエストロゲンが必要であることは、現在では実験的に十分に確立されています。
合成2
ノルエチステロンは、エストロンの3-O-メチルエーテルの芳香族部分を液体アンモニア中のリチウムで部分還元し、同時にC17αのケト基をヒドロキシル基に変換することによって合成されるエストラ-4-エン-3,17-ジオン（ボランジオン）から作られる。その後、酢酸中の三酸化クロムによってケト基に戻す。共役C4-C5オレフィンとC3のカルボニル基は、オルトギ酸エチルを使用してジエノールエチルエーテルに変換される。得られた生成物は、カリウムtert-ブトキシドの存在下でアセチレンによってエチニル化される。形成されたO-カリウム誘導体の塩酸塩加水分解（この間にエノールエーテルも加水分解され、残りの二重結合がシフトする）の後、目的のノルエチステロンが得られる。
歴史
ノルエチステロンは、 1951年にメキシコシティのSyntexで化学者ルイス・ミラモンテス、カール・ジェラッシ、ジョージ・ローゼンクランツによって初めて合成されました。 [19]エチステロンから誘導され、比較するとプロゲストーゲンとして約20倍の効力を持つことがわかりました。[要出典] ノルエチステロンは合成された最初の高活性経口プロゲストーゲンであり、プロゲストーゲンとしてプロゲステロン（1934年）、エチステロン（1938年）、19-ノルプロゲステロン（1944年）、17α-メチルプロゲステロン（1949年）、ナンドロロン（1950年）が先行していましたが、ノルエチノドレル（1952年）とノルエタンドロロン（1953年）はノルエチステロンの合成後に続きました。[20] [21]この薬は1957年に米国でノルルチンとして導入されました。[22]ノルエチステロンはその後メストラノールと配合され、1963年に米国でオルソノバムとして販売されました。これは1960年のノルエチノドレルに続いて経口避妊薬として使用される2番目のプロゲスチンでした。[21] 1964年には、ノルエチステロンをメストラノールまたはEEと配合したノルレストリンやノリニルなどの追加の避妊薬が米国で販売されました。[21]
社会と文化
一般名
ノルエチステロンはINNであるおよびBANノルエチンドロンはそのUSANである。. [109] [36]
ブランド名
ノルエチステロンはバングラデシュではメノギア（ACI）、ノルメンズ（レナータ）などの商品名で販売されています。ノルエチステロン（NET）は、ノルエチステロンアセテートやノルエチステロンエナント酸などの名称で、世界中で多くのブランド名で販売されています。[36] [28]
可用性
アメリカ合衆国
ノルエチステロンは、以前は米国でノルルチンというブランド名で5mg錠単独で販売されていましたが、この製剤はその後製造中止になりました。[35]しかし、ノルエチステロンアセテートは、米国でアイジェスチンというブランド名で5mg錠単独で販売され続けています。[35]これは、米国で販売され続けている数少ない非避妊用のプロゲストーゲン単独の薬剤製剤の1つです。 [35]その他の薬剤としては、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、および非定型薬剤のダナゾールがあります。[35 ]
ノルエチステロンとノルエチステロンアセテートは、米国では避妊薬としても入手可能である。[35]ノルエチステロンは、単独（ブランド名：カミラ、エリン、ヘザー、マイクロノール、ノルQDなど）でも、EE（ノリニル、オルソノバムなど）またはメストラノール（ノリニル、オルソノバムなど）との併用でも入手可能であるが、ノルエチステロンアセテートはEE（ノルレストリンなど）との併用でのみ入手可能である。[35]ノルエチステロンエナント酸は、米国ではいかなる形態でも入手できない。[35] [122] [123]
研究
ノルエチステロンは、ノルエチステロンアセテートやノルエチステロンエナント酸として、男性におけるテストステロンとの組み合わせによる潜在的な男性ホルモン避妊薬としての使用について研究されてきた。[124] [125]
筋肉内注射用の長時間作用型ノルエチステロンマイクロスフェアは、避妊薬として使用できる可能性について研究されている。[126]
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物がいくつか検出されています [16,17]。非抱合型では、これらの NET (または MeNET) 代謝物は、5α-および 5β-還元 NET (5α-NET または 5β-NET) と 3α-および 3β-水素化 5α-NET および 5β-NET で表され、3α,5α-NET、3β,5α-NET、3α,5β-NET、3β,5β-NET またはそれらに対応する MeNET 代謝物になります (図 1 および 2)。NET または MeNET のこれらのステロイド変換は、肝臓だけでなく、下垂体、子宮内膜、前立腺、膣、乳房でも起こります。これらの代謝プロセスに関与する酵素は、5α-および 5β-還元酵素、ならびに 3α-および 3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素 (HSD) です。
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