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乳酸脱水素酵素（LDHまたはLD）は、ほぼすべての生細胞に存在する酵素です。LDHは、NAD +をNADHに変換し、またNADHに 戻す反応と同様に、ピルビン酸から乳酸への変換と乳酸からピルビン酸への変換を触媒します。脱水素酵素とは、ある分子から別の分子へヒドリドを転移させる酵素のことです。
LDHは4つの異なる酵素クラスに存在します。この記事では特にNAD(P)依存性L-乳酸デヒドロゲナーゼについて解説します。他のLDHはD-乳酸に作用したり、シトクロムcに依存したりします。D-乳酸デヒドロゲナーゼ（シトクロム）とL-乳酸デヒドロゲナーゼ（シトクロム）です。
LDHは、血液細胞や心筋などの体組織に広く発現しています。組織損傷時に放出されるため、心不全などの一般的な損傷や疾患のマーカーとして用いられます。
乳酸脱水素酵素は、外因性の乳酸や乳酸と混同してはならない。
乳酸脱水素酵素は、補因子NADHとNAD +の相互変換と同時に、ピルビン酸と乳酸の相互変換を触媒します。[ 1 ]酸素が存在しない、または不足している場合、解糖系の最終産物であるピルビン酸を乳酸に変換し、肝臓のコリ回路では逆反応を行います。乳酸濃度が高い場合、この酵素はフィードバック阻害を示し、ピルビン酸から乳酸への変換速度が低下します。また、2-ヒドロキシ酪酸の脱水素も触媒しますが、これは乳酸よりもはるかに劣った基質です。
ヒトのLDHは、プロトン受容体としてHis (193)を使用し、補酵素( Arg99およびAsn138 )および基質(Arg106; Arg169; Thr248 )結合残基と協調して機能します。[ 2 ] [ 3 ] His(193)活性部位は、ヒトのLDHだけでなく、さまざまな動物にも見られ、LDHの収斂進化を示しています。LDHの2つの異なるサブユニット(LDHA、LDHのMサブユニットとしても知られる、およびLDHB、LDHのHサブユニットとしても知られる)は、どちらも同じ活性部位と反応に関与する同じアミノ酸を保持しています。LDHの三次構造を構成する2つのサブユニット間の顕著な違いは、アラニン(M鎖)がグルタミン(H鎖)に置き換わっていることです。このわずかだが注目すべき変化が、HサブユニットがNADをより速く結合できる理由であり、Mサブユニットの触媒活性はアセチルピリジンアデニンジヌクレオチドの存在下で低下しないのに対し、Hサブユニットの活性は5分の1に低下すると考えられている。[ 4 ]
酵素活性を持つ乳酸脱水素酵素は、4つのサブユニット（四量体）から構成されています。最も一般的な2つのサブユニットは、筋肉組織と心臓組織で発見されたことから名付けられたLDH-MおよびLDH-Hペプチドであり、それぞれLDHA遺伝子とLDHB遺伝子によってコードされています。これらの2つのサブユニットは、LDH-1（4H）、LDH-5（4M）、および3つの混合四量体（LDH-2/3H1M、LDH-3/2H2M、LDH-4/1H3M）という5つの可能な四量体（アイソザイム）を形成することができます。これら5つのアイソフォームは酵素活性は類似していますが、組織分布が異なります。
LDH-2 は通常、血清中の主要な形態です。LDH-1 レベルが LDH-2 レベルよりも高い場合（「反転パターン」）は、心筋梗塞を示唆します（心臓組織の損傷により、LDH-1 が豊富な心臓 LDH が血流中に放出されます）。この現象を利用した梗塞の診断は、トロポニンI または T の測定にほぼ取って代わられています。 [ 7 ] [ 8 ]
LDHテトラマーに組み込むことができる哺乳類LDHサブユニットは、LDHCとLDHBxの2つです。LDHCは精巣特異的LDHタンパク質で、LDHC遺伝子によってコードされています。LDHBxはペルオキシソーム特異的LDHタンパク質です。LDHBxはLDHBの読み飛ばし型です。LDHBxはLDHB mRNAの翻訳によって生成されますが、終止コドンがアミノ酸をコードするコドンとして解釈されます。その結果、翻訳は次の終止コドンまで続きます。これにより、通常のLDH-Hタンパク質に7つのアミノ酸残基が追加されます。この伸長部分にはペルオキシソーム標的シグナルが含まれているため、LDHBxはペルオキシソームに取り込まれます。[ 9 ]
このファミリーには、嫌気性解糖の最終段階であるピルビン酸からL-乳酸への変換を触媒するL-乳酸デヒドロゲナーゼも含まれています。リンゴ酸からオキサロ酢酸への相互変換を触媒し、クエン酸回路に関与するリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、およびL-2-ヒドロキシイソカプロン酸デヒドロゲナーゼもこのファミリーのメンバーです。N末端はロスマンNAD結合フォールドであり、C末端は珍しいα+βフォールドです。[ 10 ] [ 11 ]
以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[ §1 ]
このタンパク質はモルフェインモデルのアロステリック調節を利用している可能性がある。[ 12 ]
エタノールはアルコール脱水素酵素によってアセトアルデヒドに脱水素化され、さらにアセトアルデヒド脱水素酵素によってアセチルCoAに脱水素化されます。この反応中に2分子のNADHが生成されます。エタノールが大量に存在すると、NADHも大量に生成され、NAD +が枯渇します。その結果、ピルビン酸から乳酸への変換が促進され、NAD +の再生が起こります。したがって、エタノール中毒ではアニオンギャップ代謝性アシドーシス（乳酸アシドーシス）が発生する可能性があります。
NADH/NAD+比の上昇は、飲酒後に血糖値を維持するために糖新生に依存している（それ以外は）絶食状態の人において低血糖を引き起こす可能性もある。アラニンと乳酸は主要な糖新生前駆体であり、ピルビン酸として糖新生経路に入る。NADH/NAD+比が高いと、乳酸脱水素酵素の平衡が乳酸側にシフトするため、ピルビン酸の生成量が減少し、結果として糖新生が阻害される。
LDHは基質の相対濃度によっても調節されます。LDH反応の基質が増加するため、極度の筋出力時にはLDHの活性が高まります。骨格筋が高レベルのパワーを生み出すように駆り立てられると、好気性ATP供給に対するATPの需要が高まり、遊離ADP、AMP、およびPiが蓄積されます。その結果生じる解糖系のフラックス、特にピルビン酸の生成は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼやその他のシャトル酵素がピルビン酸を代謝する能力を超えます。ピルビン酸とNADHのレベルが上昇すると、ピルビン酸を乳酸に代謝するためにLDHを通るフラックスが増加します。[ 13 ]
LDHはPGC-1αによって転写調節を受ける。PGC-1αはLDH A mRNAの転写とピルビン酸から乳酸への変換の酵素活性を低下させることによってLDHを調節する。[ 14 ]
MサブユニットとHサブユニットは、それぞれ異なる2つの遺伝子によってコードされている。
Mサブユニットの変異は、稀な疾患である運動誘発性ミオグロビン尿症（OMIMの記事を参照）と関連付けられており、Hサブユニットの変異も報告されているが、疾患を引き起こすようには見えない。
まれに、乳酸脱水素酵素の産生を制御する遺伝子の変異により、乳酸脱水素酵素欠損症と呼ばれる病態が生じることがあります。どの遺伝子に変異があるかによって、乳酸脱水素酵素A欠損症（グリコーゲン蓄積症XI型とも呼ばれる）または乳酸脱水素酵素B欠損症の2種類のいずれかが発生します。これらの病態はいずれも、主に特定の筋肉細胞における糖の分解に影響を与えます。乳酸脱水素酵素A欠損症はLDHA遺伝子の変異によって引き起こされ、乳酸脱水素酵素B欠損症はLDHB遺伝子の変異によって引き起こされます。[ 15 ]
この疾患は常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝するため、この疾患が発現するには両親が変異遺伝子を提供する必要がある。[ 16 ]
完全な乳酸脱水素酵素は、4 つのタンパク質サブユニットから構成されています。[ 17 ]乳酸脱水素酵素で最も一般的な 2 つのサブユニットはLDHAおよびLDHB遺伝子によってコードされているため、この疾患のいずれかの変異は、体内の多くの乳酸脱水素酵素に異常を引き起こします。乳酸脱水素酵素 A 欠損症の場合、LDHA遺伝子の変異により、他のサブユニットと結合して完全な酵素を形成できない異常な乳酸脱水素酵素 A サブユニットが生成されます。この機能的なサブユニットの欠如により、生成される酵素の量が減少し、全体的な活性が低下します。解糖の嫌気性段階(コリ回路) では、変異した酵素はピルビン酸を乳酸に変換して細胞が必要とする余分なエネルギーを生成することができません。このサブユニットは骨格筋（運動を担う主要な筋肉）に存在するLDH酵素の中で最も濃度が高いため、高強度の身体活動は、この嫌気性フェーズ中に十分な量のエネルギーが産生されない原因となります。[ 18 ]その結果、筋肉組織が弱くなり、最終的には崩壊します。これは横紋筋融解症として知られています。横紋筋融解症の過程ではミオグロビンも血液中に放出され、最終的には尿中に排泄されて尿が赤褐色になります。これはミオグロビン尿症として知られています。[ 19 ]その他の一般的な症状としては、運動不耐性があり、これは運動中の疲労、筋肉痛、けいれん、および皮膚の発疹から構成されます。[ 20 ] [ 21 ]重症の場合、ミオグロビン尿症は腎臓を損傷し、生命を脅かす腎不全につながる可能性があります。[ 22 ]確定診断を得るために、LDH活性が低いか欠如していることを確認するために筋肉生検が行われることがあります。現在、この疾患に対する特異的な治療法はありません。
乳酸脱水素酵素B欠損症の場合、LDHB遺伝子の変異により、他のサブユニットと結合して完全な酵素を形成できない異常な乳酸脱水素酵素Bサブユニットが生成されます。乳酸脱水素酵素A欠損症と同様に、この変異は酵素の全体的な有効性を低下させます。[ 23 ]しかし、これら2つのケースにはいくつかの大きな違いがあります。1つ目は、症状が現れる場所です。乳酸脱水素酵素B欠損症では、Bサブユニットの最高濃度は心筋、つまり心臓内に見られます。心臓内では、乳酸脱水素酵素は乳酸をピルビン酸に戻し、ピルビン酸が再びエネルギー生成に利用されるようにする役割を果たします。[ 24 ]変異した酵素では、この変換の全体的な速度が低下します。しかし、乳酸脱水素酵素A欠損症とは異なり、この変異は、この疾患に関連する症状や健康上の問題を引き起こすようには見えません。[ 21 ] [ 25 ]現時点では、その理由は不明です。影響を受けた個人は、通常、定期的な血液検査で血液中のLDHレベルが低いことが示されたときにのみ発見されます。
激しい運動中にアシドーシスが始まるのは、一般的に乳酸から解離した水素の蓄積によるものと考えられています。以前は、乳酸が疲労の原因と考えられていました。この推論から、運動中の筋肉疲労の主な原因は乳酸の生成であるという考えが広く受け入れられました。嫌気性条件下での乳酸生成のより詳細なメカニズム分析では、LDH を介した乳酸生成がアシドーシスに寄与するという生化学的証拠はないことが示されています。LDH 活性は筋肉疲労と相関していますが、[ 26 ] LDH 複合体による乳酸生成は、筋肉疲労の開始を遅らせるシステムとして機能します。乳酸シャトルが発見されたカリフォルニア大学バークレー校のジョージ・ブルックスとその同僚は、乳酸は実際には代謝燃料であり、老廃物でも疲労の原因でもないことを示しました。
LDHは、さまざまな方法で筋不全や疲労を防ぐ働きをします。乳酸生成反応は細胞質NAD+を生成し、これがグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ反応に供給されて細胞質の酸化還元電位を維持し、解糖の第2段階を通る基質の流れを促進してATP生成を促進します。これにより、実際には、高負荷下で収縮する筋肉により多くのエネルギーが供給されます。細胞からの乳酸の生成と除去は、LDH反応で消費されたプロトンも排出します。この発酵反応の後に生成された過剰なプロトンの除去は、筋肉アシドーシスの緩衝システムとして機能します。 プロトンの蓄積がLDH共輸送による乳酸の生成と除去の速度を超えると、[ 27 ]筋肉アシドーシスが発生します。
血液検査において、乳酸脱水素酵素の上昇は通常、組織損傷を示唆するが、その原因は多岐にわたり、乳酸脱水素酵素が組織全体に広く分布していることを反映している。
LDH値が低い場合や正常値の場合は、通常は病理的な異常は示されません。[ 31 ] LDH値が低いのは、ビタミンCの過剰摂取が原因である可能性があります。
LDHは、通常、体全体に少量存在するタンパク質です。
多くの癌はLDH値を上昇させる可能性があるため、LDHは腫瘍マーカーとして使用されることがありますが、同時に、特定の種類の癌を特定するのには役立ちません。LDH値を測定することは、癌の治療のモニタリングに役立ちます。LDH値を上昇させる可能性のある非癌性疾患には、心不全、甲状腺機能低下症、貧血、妊娠高血圧症、髄膜炎、脳炎、急性膵炎、HIV、肺疾患または肝疾患などがあります。[ 33 ]
組織の分解によってLDHが放出されるため、LDHは組織分解（溶血など）の代替指標として測定できます。LDHは乳酸脱水素酵素（LDH）検査（LDH検査または乳酸脱水素酵素検査とも呼ばれる）によって測定されます。測定されたLDH値を正常範囲と比較することで、診断の指針となります。[ 34 ]
医学において、LDHは赤血球中に豊富に存在し、溶血のマーカーとして機能するため、組織破壊の指標としてよく用いられます。しかし、血液サンプルの取り扱いが不適切だった場合、赤血球の損傷によりLDH値が偽陽性となることがあります。
LDHは心筋梗塞のマーカーとしても使用できます。心筋梗塞後、LDH値は3～4日後にピークに達し、最大10日間高い状態が続きます。このように、LDH値の上昇（LDH1値がLDH2値よりも高い状態、つまりLDHフリップ。通常、血清中ではLDH2値がLDH1値よりも高い）は、胸痛発作から数日後に医師の診察を受けた患者が心筋梗塞を起こしたかどうかを判断するのに役立ちます。
その他の用途としては、組織破壊全般の評価が挙げられます。これは、溶血の他の指標がない場合に可能です。がん細胞はターンオーバー率が高く、破壊された細胞によってLDH活性が上昇するため、がん患者（特にリンパ腫患者）の経過観察にも用いられます。
LDHは、HIV患者においてニューモシスチス・ジロベチ肺炎（ PCP）の非特異的マーカーとして測定されることが多い。HIV患者において上気道症状を伴うLDHの上昇はPCPを示唆するが、PCPの診断にはならない。しかし、呼吸器症状のあるHIV陽性患者において、非常に高いLDH値（>600 IU/L）は、 120人のPCP患者と30人のヒストプラズマ症患者を対象とした研究において、ヒストプラズマ症（9.33倍の可能性が高い）を示唆した。[ 35 ]
胸水（または心嚢液）から吸引した液体中のLDHを測定すると、滲出液（炎症などにより能動的に分泌される液体）と漏出液（高い静水圧または低い膠質浸透圧により受動的に分泌される液体）の区別に役立ちます。通常の基準（Lightの基準に含まれる）は、胸水LDHと血清LDHの比が0.6 [ 36 ]または血清LDHの正常検査値の上限の2/3 [ 37 ]を超える場合は滲出液を示し、それ以下の場合は漏出液を示すというものです。検査機関によって血清LDHの上限値は異なりますが、例として200 [ 38 ]および300 [ 38 ] IU /L [ 39 ]などがあります。膿胸では、一般的にLDHレベルは1000 IU/Lを超えます。
脳脊髄液中の乳酸脱水素酵素の高値は、細菌性髄膜炎と関連していることが多い。[ 40 ]ウイルス性髄膜炎の場合、一般的に高LDH値は脳炎の存在と予後不良を示している。
LDHは腫瘍の発生と代謝に関与しています。がん細胞は、酸素が十分な条件下であっても、ミトコンドリアでの好気呼吸に加えて解糖系の亢進に依存しており、その結果、乳酸の産生が増加します（これはワールブルク効果として知られています[ 41 ]）。この発酵性解糖の状態は、LDHのA型によって触媒されます。このメカニズムにより、腫瘍細胞は酸素の有無に関わらず、貯蔵しているグルコースの大部分を乳酸に変換することができ、グルコース代謝産物の利用を単純なエネルギー産生から細胞の増殖と複製の促進へとシフトさせます。
LDH Aとその活性を阻害する可能性は、発がん性細胞の増殖を阻止することに焦点を当てたがん治療において有望な標的として特定されている。LDH Aの化学的阻害は、癌細胞の代謝プロセスと全体的な生存に顕著な変化をもたらすことが示されている。オキサメートはLDH Aの細胞質阻害剤であり、腫瘍細胞におけるATP産生を大幅に減少させるとともに、活性酸素種（ROS）の産生を増加させる。これらのROSは、低濃度では細胞周期進行成長因子を促進するキナーゼを活性化することによって癌細胞の増殖を促進するが[ 42 ]、高濃度では酸化ストレスによってDNAを損傷する可能性がある。二次脂質酸化生成物はLDHを不活性化し、NADHを再生する能力に影響を与えることもあり[ 43 ] 、乳酸をピルビン酸に変換する酵素の能力を直接阻害する。
最近の研究では、LDH活性は必ずしも転移リスクの指標ではないことが示されているが、[ 44 ] LDH発現は癌の予後における一般的なマーカーとして機能する可能性がある。腫瘍および間質におけるLDH5およびVEGFの発現は、びまん型または混合型胃癌の強力な予後因子であることがわかっている。[ 45 ]
原核生物の乳酸デヒドロゲナーゼには、キャップ膜結合ドメインが存在する。これは、両側をαヘリックスに挟まれた大きな7本の逆平行βシートから構成されている。これにより膜との結合が可能になる。[ 46 ]
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2025年7月現在非アクティブです（リンク）
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