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| ステロイド21-ヒドロキシラーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.14.14.16 | ||||||||
| CAS番号 | 9029-68-9 | ||||||||
| 別名 | 「シトクロム P450、ファミリー 21、サブファミリー A、ポリペプチド 2」、CYP21A2、CYP21、CYP21B、[1] P45021A2、シトクロム P450c21、[2] [3] [4]ステロイド 21-モノオキシゲナーゼ、[5] 21-ヒドロキシラーゼ、21α-ヒドロキシラーゼ、[6] [7] 21β-ヒドロキシラーゼ[8] [9] | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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ステロイド21-水酸化酵素は、ヒトではCYP21A2遺伝子によってコードされるタンパク質である。このタンパク質は、分子のC21位でステロイドを水酸化する酵素である。 [10] [11]酵素の命名規則は、作用する基質と実行される化学プロセスに基づいています。生化学的には、この酵素は、血圧調節、ナトリウム恒常性、血糖コントロールに重要な副腎ホルモンであるアルドステロンとコルチゾールの生合成に関与しています。この酵素は、プロゲステロンと17α-ヒドロキシプロゲステロンをそれぞれ11-デオキシコルチコステロンと11-デオキシコルチゾールに変換し、[12] [13]ヒトでは最終的にアルドステロンとコルチゾールの生成につながる代謝経路内で、先天性副腎過形成を引き起こす可能性があります。
ステロイド 21-ヒドロキシラーゼは、鉄含有ヘム補因子を使用して基質を酸化するモノオキシゲナーゼ酵素のシトクロム P450ファミリーのメンバーです。
ヒトでは、この酵素は副腎皮質細胞の小胞体膜に局在しており、[14] [15] CYP21A2遺伝子によってコードされており、この遺伝子は高い配列類似性を持つCYP21A1P疑似遺伝子の近くに位置しています。この類似性により、分子レベルでの遺伝子解析が困難になり、DNAの遺伝子間交換による遺伝子の機能喪失変異につながることがあります。
遺伝子
| CYP21A2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CYP21A2、CA21H、CAH1、CPS1、CYP21、CYP21B、P450c21B、シトクロム P450 ファミリー 21 サブファミリー A メンバー 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：613815; MGI : 88591;ホモロジーン: 68063;ジーンカード：CYP21A2; OMA :CYP21A2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 1.14.14.16,1.14.14.16 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ヒトのステロイド21-ヒドロキシラーゼは、CYP21A2遺伝子によってコードされており、この遺伝子には、機能しない疑似遺伝子 CYP21A1Pの1つまたは複数のコピーが付随している可能性があります。 [20] [ 21]この疑似遺伝子は、実際の機能遺伝子とエクソン情報の同一性の98%を共有しています。[22] [23]
疑似遺伝子はゲノム中によく見られ、複製の過程で人工物として発生します。しばしば「ジャンクDNA」と考えられていますが、研究により、これらの欠陥のあるコピーを保持することは有益な役割を担い、多くの場合、親遺伝子の調節を提供することがわかっています。[24]
マウス ゲノムでは、Cyp21a2は擬似遺伝子であり、Cyp21a1は機能遺伝子である。[25]ニワトリとウズラでは、 Cenpaとともに補体成分C4とTNX遺伝子の間にある単一のCyp21遺伝子のみが存在する。[26]
ヒトのCYP21A2は、染色体6の主要組織適合性複合体 III（MHCクラスIII）[27]に位置し、補体成分4遺伝子C4AとC4B、テネイシンX遺伝子TNXB、STK19に近接しています。[28] MHCクラスIIIは、ヒトゲノムの中で最も遺伝子密度の高い領域であり、2023年現在、機能や構造が不明な遺伝子が多数含まれています。[29] [27]
MHCクラスIII内では、CYP21A2はRCCXクラスター（遺伝子名RP （ STK19セリン/スレオニンキナーゼ19の旧称）、 [30] [31] C4、CYP21、およびTNXからなる略語） [32]に位置しており、これはヒトゲノムの中で最も複雑な遺伝子クラスターです。[33] RCCXセグメントの数は染色体 あたり1〜4個で変化し、[30]モノモジュラーでは約15%、バイモジュラー（STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB）では75%、[31] [34]ヨーロッパ人ではトリモジュラーでは10%の有病率です。[35] RCCXユニットのクアドリモジュラー構造は非常にまれです。[36] [30] [35]モノモジュール構造では、すべての遺伝子が機能的、すなわちタンパク質をコードするが、モジュール数が2以上の場合、各機能遺伝子のコピーは1つしか存在せず、残りは非コード擬似遺伝子であり、常にアクティブなコピーを持つC4遺伝子は例外である。[30] [35]
CYP21A2遺伝子とCYP21A1P疑似遺伝子の相同性が高く、RCCX遺伝子座が複雑なため、CYP21A2の分子診断は困難です。疑似遺伝子は機能遺伝子と同一または類似の一塩基多型（SNP）を持つ場合があり、両者を区別することが困難です。疑似遺伝子は機能遺伝子と組み換えられ、両方の特徴を持つハイブリッド遺伝子を作成することもあります。これにより、 CYP21A2のSNPを検査すると、偽陽性または偽陰性の結果が生じる可能性があります。[37]
全ゲノム配列解析技術は、 DNAを小さな断片に分解し、配列を解析し、重複部分に基づいて再び組み立てるという手法に基づいています。しかし、 CYP21A2とその擬似遺伝子は相同性が高く、変異性が高いため、断片を遺伝子のいずれかのコピーに明確にマッピングすることはできません。これにより、アセンブリにエラーやギャップが生じたり、遺伝子に存在する変異の一部が欠落したりする可能性があります。[38] [37]
ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）分子診断では、特定の疾患や病状の診断や検出に関連するDNA配列の特定のセグメントを増幅するために選択プライマーを使用します。プライマーが慎重に設計されていない場合、プライマーはCYP21A2とCYP21A1P疑似遺伝子の両方に結合したり、RCCXクラスターの異なるセグメントに結合したりして、偽陽性または偽陰性の結果をもたらす可能性があります。したがって、CYP21A2のPCRでは、遺伝子と疑似遺伝子、および異なるRCCXモジュールを区別できる遺伝子座特異的プライマーを使用する必要があります。さらに、PCRでは、 CYP21A2の場合に頻繁に発生する大規模な遺伝子変換、欠失、重複などの複雑な変異を検出できない場合があります。[39] [40] [38]
DNAサンプル中の特定のDNA配列を検出し定量化するために使用される方法であるサザンブロッティングも、 CYP21A2の分析には限界がある。この方法は時間がかかり、大量の良質のDNAを必要とするため、日常的な診断の場ではあまり適用できない。この方法には放射性バイオハザードが伴うため、安全性に懸念があり、労働集約的である。サザンブロッティングでは、キメラの接合部位を検出できない。CYP21A2遺伝子は不一致や再配置を起こしやすく、コピー数変異、大規模な遺伝子変換、小さな挿入/欠失、および一塩基（SNP）変異を含むさまざまな種類の複雑な変異を生成する。サザンブロッティングでは、これらすべての種類の変異を同時に検出することはできない。それに加えて、サザンブロッティングでは両親の遺伝子分析が必要であり、これは必ずしも実行可能または実用的ではない。[38] [41]
したがって、CYP21A2遺伝子を正確に解析するには、より長いDNA断片を配列し、遺伝子の構造と変異に関するより多くの情報を取得できるターゲットロングリードシーケンシングなどの、より専門的で感度の高い方法が必要です。しかし、この方法は臨床使用に広く利用可能ではなく、手頃な価格でもありません。[42] [43] [44]
タンパク質
ステロイド21-ヒドロキシラーゼは、モノオキシゲナーゼ酵素のシトクロムP450ファミリーのメンバーであり、タンパク質は494個のアミノ酸残基を持ち、分子量は55,000です。この酵素は、研究されている他のP-450酵素と最大28％の相同性があります。[45]
構造的には、このタンパク質は進化的に保存された4つのαヘリックス束のコアを含んでいます（このような遺伝的保存の重要性は、このタンパク質の構造のこの側面の機能的重要性を実証することです）。さらに、2つの追加のαヘリックス、2セットのβシート、およびヘム 補因子結合ループがあります。[46] ヒト酵素の各サブユニットは、合計13のαヘリックスと9つのβストランドで構成され、三角柱のような三次構造に折り畳まれています。[12]
活性部位を定義する鉄(III)ヘム基は、各サブユニットの中心にあります。ヒト酵素は一度に1つの基質に結合します。[12]対照的に、よく特徴付けられたウシ酵素は2つの基質に結合することができます。[47]ヒト酵素とウシ酵素は80％のアミノ酸配列同一性を共有していますが、特にループ領域で構造が異なり、二次構造要素にも明らかです。[12]
種
ステロイド21-ヒドロキシラーゼの変異体は全ての脊椎動物に見られる。[48]
Cyp21は、基底脊索動物と脊椎動物の種分化以前に脊索動物に初めて出現した。 [49] 5億年以上前に出現した初期の無顎魚類であるウミヤツメは、Cyp21の進化と出現に関する貴重な洞察を提供している。ウミヤツメには、哺乳類で見られる11-デオキシコルチゾールをコルチゾールに変換する11β-ヒドロキシラーゼ酵素がない。代わりに、ウミヤツメは、ミネラルコルチコイド特性を持つ主要なグルココルチコイドホルモンとして、CYP21によって触媒される反応の産物である11-デオキシコルチゾールに依存している。これは、脊椎動物の初期の進化の過程で少なくとも5億年前に出現した複雑で非常に特異的なコルチコステロイドシグナル伝達経路の存在を示唆している。[50]
魚類、両生類、爬虫類、鳥類、哺乳類などの脊椎動物では、Cyp21はグルココルチコイドとミネラルコルチコイドの生合成に関与しており、脊椎動物のストレス反応、電解質バランスと血圧、免疫系、代謝の調節に不可欠です。[51]
Cyp21は哺乳類の間で比較的保存されており、その構造、発現、制御にはいくつかのバリエーションが見られます。[51]アカゲザルとオランウータンはCyp21のコピーを2つ持っていますが、チンパンジーは3つ持っています。それでも、偽遺伝子（CYP21A1P）は霊長類の中ではヒトにのみ存在します。[52]
組織および細胞内分布
ステロイド21-ヒドロキシラーゼは、副腎皮質内の小胞体膜のミクロソームに局在しています。[10]これは、ステロイド17-ヒドロキシラーゼとアロマターゼとともに、3つのミクロソームステロイド生成シトクロムP450酵素の1つです。[53]
複数の組織で発現し、肝臓で最も豊富に発現するシトクロムP450スーパーファミリーの他の酵素とは異なり、成人ではステロイド21-ヒドロキシラーゼは、ステロイド11β-ヒドロキシラーゼやアルドステロン合成酵素とともに、副腎でほぼ独占的に発現しています。[54] [55]
2023年現在、[アップデート]ヒト細胞内でコード化されたタンパク質の主な細胞内位置は不明であり、細胞解析が保留されている。[56]
関数
ステロイド21-ヒドロキシラーゼという酵素は、 ステロイドのC21位を水酸化します。 [13]ステロイドは、天然に存在する有機化合物と合成された有機化合物のグループであり、ステロイドはすべて4つの環の一次構造を共有しています。この酵素は、ステロイド生体分子のC21位にヒドロキシル基（-OH）を付加する化学反応を触媒します。この位置は、D環の側鎖上にあります。
この酵素は、モノオキシゲナーゼ酵素のシトクロム P450スーパーファミリーのメンバーです。シトクロム P450 酵素は、薬物代謝やコレステロール、ステロイド、その他の脂質の合成に関わる多くの反応を触媒します。
ステロイド21-ヒドロキシラーゼはコルチゾールとアルドステロンの生合成に必須である。[57] [58]
機構
プロゲステロン（上）と17a-ヒドロキシプロゲステロン（下）のヒドロキシル化を示す反応スキーム
ステロイド21-ヒドロキシラーゼはシトクロムP450酵素であり、基質特異性と比較的高い触媒効率で知られています。[48]
他のシトクロムP450酵素と同様に、ステロイド21-ヒドロキシラーゼはシトクロムP450触媒サイクルに参加し、 NADPH - P450還元酵素と一電子移動を行います。ステロイド21-ヒドロキシラーゼは、プロゲステロンと17-ヒドロキシプロゲステロンの水酸化に非常に特異的です。これは、幅広い基質を持つ進化的および機能的に関連するP450酵素17-ヒドロキシラーゼとは著しく対照的です。 [59]
ステロイド21-ヒドロキシラーゼがプロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、21-デソキシコルチゾンのC21位にヒドロキシル（-OH）を付加する化学反応[60]は1952年に初めて記述されました。[61]
酵母で発現させたヒト酵素の研究では、当初17-ヒドロキシプロゲステロンがステロイド21-ヒドロキシラーゼの好ましい基質として分類されましたが、[59] [62] [63]、その後の精製されたヒト酵素の分析では、プロゲステロンの方が17-ヒドロキシプロゲステロンよりもK Mが低く、触媒効率が高いことがわかりました。[12]
ステロイド21-ヒドロキシラーゼのヒトにおけるプロゲステロン変換の触媒効率は、37℃で約1.3 x 10 7 M −1 s −1です。これは、現在までに報告されているP450酵素の中で最も触媒効率が高く、近縁のウシステロイド21-ヒドロキシラーゼ酵素よりも触媒効率が高いことを示しています。 [ 14 ] CH結合を切断して一次炭素ラジカルを生成することが、ヒドロキシル化の律速段階であると考えられています。[12]
臨床的意義
先天性副腎過形成
CYP21A2遺伝子の遺伝子変異は酵素の発達に障害を引き起こし、21-水酸化酵素欠損による先天性副腎過形成（CAH）を引き起こします。機能遺伝子と疑似遺伝子が関与する遺伝子変換イベントは、ステロイド21-水酸化酵素欠損症の多くの症例の原因です。[64] CAHは常染色体劣性疾患です。CAHには複数の形態があり、患者に残っている酵素機能の量に基づいて古典的形態と非古典的形態として定義されます。
古典的な形態は、約1％で10,000対1インチ先天性副腎過形成症は、世界中で約2万人の出生数を記録しており[58] [65]、塩類喪失型（尿を介した過剰なナトリウム排泄により低ナトリウム血症と脱水症を引き起こす）と単純男性化型の両方が含まれます。酵素活性の完全な喪失により塩類喪失型になります。ステロイド21-水酸化酵素の構造の変異は、先天性副腎過形成の臨床的重症度に関連しています。ステロイドはナトリウム 恒常性の調節に役割を果たすため、コルチゾールとアルドステロンの欠乏は生命を脅かすナトリウム喪失に関連しています。単純男性化CAH患者（酵素機能約1-2％）[58]は適切なナトリウム恒常性を維持していますが、小児期の成長加速や新生児女児の性器不明瞭など、塩類喪失型と共通する他の症状を示します。
非古典型は最も軽度の病状で、酵素機能の約20％から50％を保持しています。[58]この形態は、軽度で臨床的に無症状のコルチゾール障害と関連していますが、[65]思春期後のアンドロゲン過剰と関連しています。[66]
非典型的な先天性副腎過形成
21-ヒドロキシラーゼ欠損症による非典型的な先天性副腎過形成症（NCCAH）は、より軽度で発症が遅い先天性副腎過形成症です。民族グループによって有病率は1/10から1/200です。1000対1インチ50 . [58]この病気に罹患している人の中には、関連する兆候や症状が全くない人もいますが、高アンドロゲン血症の症状を経験する人もいます。[58] [65] [66]
NCCAHの女性は、出生時には通常正常な女性器を持っています。後年、この疾患の兆候や症状には、ニキビ、多毛症、男性型脱毛症、月経不順、不妊症などがあります。[58] [65] [25]
NCCAHの男性に関する研究は、女性に関する研究に比べて少ない。これは、男性は一般的に無症状であるためである。[25] [58]しかし、男性はニキビ[67] [68]や早期脱毛を呈することがある。 [69] [70]
症状は通常思春期以降に診断されますが、小児では副腎皮質機能亢進が早発することもあります。[71]
その他の病状に関する研究
CYP21A2遺伝子の遺伝子変異がどのように病態につながるかについては、現在も研究が進められている。この遺伝子の変異は常染色体優性後極白内障を引き起こすことが報告されており、ステロイド21-ヒドロキシラーゼが眼の水晶体におけるアルドステロンとコルチゾールの副腎外生合成に関与している可能性を示唆している。[72]
歴史
1950年代から1960年代にかけて、コレステロールを複数のステップを含む複雑な経路でプロゲステロンに変換するステロイド生成経路が特定され、その中には、シトクロムP450酵素によって媒介される位置21の水酸化反応（21-水酸化）を含む特定の酵素ステップを示すコルチゾール合成経路が含まれていました。[73]その後、シトクロムP450酵素が説明され、ステロイドの21-水酸化はシトクロムP450と関連付けられました。[74] [73]
1980年代から1990年代にかけて、部分長のウシCyp21 cDNAクローンがヒトCYP21A2に関連することが確認されました。[75] [73]研究者らは先天性副腎過形成（CAH）に関連するCYP21A2遺伝子の変異を発見しました。[73]
1990年代以降、特定の変異がCAHのさまざまな形態/重症度と相関していることが明らかになりました。遺伝子型と表現型の相関関係が調査され、診断精度が向上しました。[73]
参照
参考文献
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この遺伝子は、シトクロムP450スーパーファミリーの酵素のメンバーをコードしています。 シトクロムP450タンパク質は、薬物代謝やコレステロール、ステロイド、その他の脂質の合成に関与する多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼです。 このタンパク質は小胞体に局在し、21番目の位置でステロイドを水酸化します。 その活性は、コルチゾールやアルドステロンなどのステロイドホルモンの合成に必要です。 この遺伝子の変異は先天性副腎過形成を引き起こします。 関連する偽遺伝子がこの遺伝子の近くにあります。機能遺伝子と疑似遺伝子が関与する遺伝子変換イベントは、ステロイド 21-ヒドロキシラーゼ欠損症の多くの症例の原因であると考えられています。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする 2 つの転写バリアントが発見されています。
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