新生児スクリーニング

新生児スクリーニング
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新生児スクリーニング( NBS )は、出生直後の乳児を対象に、治療可能ではあるが新生児期には臨床的に明らかではない疾患をスクリーニングする公衆衛生プログラムです。目標は、これらの疾患のリスクがある乳児を早期に特定して診断を確定し、疾患の臨床経過を変えて臨床症状を予防または改善する介入を提供することです。NBS は、アミノ酸疾患であるフェニルケトン尿症(PKU) は食事療法で治療でき、最良の結果を得るには早期介入が必要であるという発見から始まりました。PKU の乳児は出生時には正常に見えますが、必須アミノ酸であるフェニルアラニンを代謝できず、不可逆的な知的障害を引き起こします。1960 年代に、ロバート ガスリーは、細菌阻害アッセイを使用する簡単な方法を開発しました。この方法では、出生直後の血液中のフェニルアラニン濃度が高いことが検出できました。ガスリーはまた、スクリーニングを大規模に行うにはシンプルなシステムが必要であることを認識し、簡単に輸送できるろ紙に血液を採取する技術を開拓しました。世界中で新生児スクリーニングは今でも同様のろ紙を使用して行われています。NBS は 1960 年代初頭に米国で初めて公衆衛生プログラムとして導入され、その後世界中の国々に拡大しました。

スクリーニング プログラムは多くの場合、州または国の統治機関によって運営され、管轄区域で生まれたすべての乳児を対象に、定義された治療可能な疾患のスクリーニングを行うことを目標としています。スクリーニング対象となる疾患の数は各管轄区域によって設定されており、大幅に異なる場合があります。ほとんどの NBS テストは、ろ紙に採取した全血サンプルの代謝物または酵素活性を測定することによって行われます。自動聴性脳幹反応を使用した難聴のベッドサイド テストや、パルスオキシメトリーを使用した先天性心疾患の検査は、一部の NBS プログラムに含まれています。スクリーニングで陽性となった乳児は、本当に疾患に罹患しているのか、または検査結果が偽陽性なのかを判断するために、さらに検査を受けます。フォローアップ検査は通常、遺伝学者と乳児の小児科医または主治医の間で調整されます。

ロバート・ガスリーは、1960年代後半に、生後2日目の新生児のかかとを濾紙の上に刺して採取した血液サンプル中のフェニルアラニン濃度を測定する細菌阻害アッセイ（BIA）を使用して、フェニルケトン尿症の最古のスクリーニングを開拓したことで多くの称賛を受けています。[1] 先天性甲状腺機能低下症は、1970年代に広く追加された2番目の疾患でした。[2] ガスリーと同僚は、メープルシロップ尿症と^古典的ガラクトース^血症を検出するための細菌阻害アッセイも開発しました。[ 3 ^{] 1990年代初頭の}タンデム質量分析（MS/MS）スクリーニング の開発により、アミノ酸とアシルカルニチンの特徴的なパターンによって識別できる、検出可能な先天性代謝疾患が大幅に拡大しました。^[4] 多くの地域ではガスリーのBIAはMS/MSプロファイルに置き換えられていますが、彼が開発したろ紙は今でも世界中で使用されており、毎年世界中で何百万人もの乳児のスクリーニングを可能にしています。^[5]

米国では、米国医学遺伝学会が、すべての州で生まれた乳児全員が検査を受けるべき疾患の統一パネルを推奨した。また、将来的に疾患を追加するためのエビデンスに基づくレビュー プロセスも開発した。米国全土でこのパネルを実施するということは、生まれた乳児全員が同じ数の疾患の検査を受けることを意味した。この推奨は個々の州に拘束力はなく、一部の州ではこの推奨疾患リストに含まれていない疾患の検査が行われる可能性がある。これ以前は、異なる州で生まれた乳児は異なるレベルの検査を受けていた。2008 年 4 月 24 日、ジョージ W. ブッシュ大統領は2007 年新生児スクリーニング救命法に署名し、法律として施行した。この法律は、特定の疾患を特定するために新生児を検査することについて、親、医療専門家、一般市民の意識を高めるために制定された。また、州レベルでの現在の新生児スクリーニング プログラムの改善、拡大、強化も目指した。^[要出典]

新生児スクリーニングプログラムは当初、1968年にJMGウィルソンとF.ユングナーによって確立された基準に基づいたスクリーニング基準を使用していました。 ^[6] 新生児集団スクリーニングプログラムについて具体的に述べたものではありませんが、彼らの出版物である「疾患スクリーニングの原則と実践」では、スクリーニングプログラムが公衆衛生対策として使用される前に満たすべき10の基準が提案されています。新生児スクリーニングプログラムは各管轄区域で実施されており、パネルへの追加と削除は通常、専門家のパネルによって審査されます。早期新生児スクリーニングプログラムの決定を行う際に頼りにされた出版物の4つの基準は次のとおりです。^[要出典]

1. 病気の早期診断を受けた患者の転帰を変える、受け入れ可能な治療プロトコルを実施する
2. 病気の自然な経過の理解
3. 誰が患者として治療されるのか理解する
4. 罹患患者と非罹患患者の両方に対して信頼性があり、一般大衆にも受け入れられるスクリーニング検査^[7]

診断技術が進歩するにつれ、スクリーニングプログラムをどのように適応させるべきかという議論が起こってきた。タンデム質量分析法は、スクリーニングの決定に使用される他のすべての基準を満たしていなくても、検出できる潜在的な疾患の数を大幅に増やした。^{[7] [8]} デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、早期発見が患者の臨床結果を改善するかどうかについての証拠がないにもかかわらず、世界中のいくつかの管轄区域でスクリーニングプログラムに追加されている疾患である。^[7]

新生児スクリーニングは、乳児が臨床的に症状を呈したり、回復不能な障害を被る前に、治療可能な疾患を持つ乳児を特定するための公衆衛生プログラムとして意図されている。フェニルケトン尿症（PKU）は新生児スクリーニングの対象となった最初の疾患であり、少数の病院で実施され、米国および世界の他の地域で急速に拡大した。^[9] PKUの新生児スクリーニングが成功した後（スクリーニング開始から2年間で39人の乳児が特定され、治療され、偽陰性の結果はなかった）、ガスリーらは乳児で特定および治療できる他の疾患を探し、最終的に古典的なガラクトース血症とメープルシロップ尿症を特定するための細菌阻害アッセイを開発した。^{[9] [10]}

新生児スクリーニングは、1960年代にPKU検査が導入されて以来拡大してきましたが、国によって大きく異なります。2011年には、米国では54の疾患、ドイツでは12の疾患、英国では2つの疾患（PKUと中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症（MCADD））がスクリーニングされましたが、フランスと香港では1つの疾患（それぞれPKUと先天性甲状腺機能低下症）のみがスクリーニングされました。^[11] 世界中の新生児スクリーニングプログラムに含まれる疾患は、スクリーニングプログラムの法的要件、人口内の特定の疾患の蔓延、政治的圧力、および特定された患者の検査とフォローアップの両方のためのリソースの可用性に基づいて、大きく異なります。^[要出典]

新生児スクリーニングは、食事療法で簡単に治療できるが、早期に特定して治療しないと重度の知的障害を引き起こすアミノ酸疾患であるフェニルケトン尿症（PKU）から始まった。ロバート・ガスリーは1960年代初頭にPKUの新生児スクリーニング検査を導入した。^[12] PKUは症状が現れる前でも検出でき、治療を開始できるという知識から、スクリーニングは世界中で急速に採用された。アイルランドは1966年2月に世界で初めて全国規模のスクリーニングプログラムを導入した国であり、^[13]オーストリアは同年^[14]、イングランドは1968年にスクリーニングを開始した。 ^[15]

新生児スクリーニングで検査される他のアミノ酸代謝の先天性疾患には、チロシン血症やメープルシロップ尿症などがある。^[要出典]

タンデム質量分析法がスクリーニングツールとして登場したことで、いくつかの脂肪酸酸化障害が新生児スクリーニングプログラムの対象となりました。中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症（MCADD）は、乳幼児突然死症候群のいくつかの症例に関係していたため^{[16] [17] [18]}、対象となった最初の疾患の1つでした。MCADDは、英国がスクリーニングプログラムをPKUのみから拡大したときに追加された最初の疾患でした。^[11] ドイツ、米国、オーストラリアの人口ベースの研究では、脂肪酸酸化障害の合計発生率は白人の間で1:9300とされています。米国では、すべての既知の脂肪酸酸化障害を一次または二次対象としてスクリーニングしていますが、他の国ではこれらのサブセットをスクリーニングしています。^[19]

脂肪酸酸化障害のスクリーニングの導入により、特にMCADDなどの疾患に関連する罹患率と死亡率が低下したことが示されています。オーストラリアの研究では、新生児スクリーニングでMCADDと特定された人は、スクリーニング前に臨床的に症状が出た人と比較して、重度の代謝不全または死亡のエピソードが74％減少したことがわかりました。オランダと英国の研究では、乳児が臨床的に症状が現れる前に特定された場合、コストを削減しながら結果が改善されることがわかりました。^[19]

新生児スクリーニングプログラムは、いくつかの稀な疾患に関する情報基盤も拡大しました。新生児スクリーニングに組み込まれる前は、短鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症（SCADD）は生命を脅かすと考えられていました。新生児スクリーニングでこの酵素欠損症と特定された患者のほとんどは無症状であり、多くの地域でSCADDはスクリーニングパネルから除外されました。新生児スクリーニングで特定された患者コホートがなければ、この臨床表現型はおそらく特定されなかったでしょう。^[19]

内分泌系の疾​​患として最も一般的に含まれるのは、先天性甲状腺機能低下症（CH）と先天性副腎過形成症（CAH）です。 ^[20] 両疾患の検査は、標準的な新生児スクリーニングカードで採取した血液サンプルを使用して行うことができます。CHのスクリーニングは、チロキシン（T4）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、または両方の分析物の組み合わせを測定することによって行われます。17α-ヒドロキシプロゲステロン（17α-OHP）の上昇は、CAHのスクリーニング時に使用される主要なマーカーであり、最も一般的には酵素結合免疫吸着法を使用して行われますが、多くのプログラムでは、偽陽性の結果の数を減らすために第2段階のタンデム質量分析検査を使用しています。^[20] CAHのスクリーニング結果を注意深く分析すると、 17α-OHPのレベルが極めて低い先天性副腎低形成症の症例も特定される可能性があります。^[20]乾燥血液斑点中の17α-OHPを定量するためのスクリーニング法として免疫測定法を利用した場合、偽陽性結果の割合がかなり高いことが示されています。2018年に内分泌学会が発行した臨床診療ガイドラインによると、陽性予測の精度を高めるために、補助的なスクリーニング方法として、 LC-MS/MSを使用して17α-OHPやその他の副腎ステロイドホルモン（21-デオキシコルチゾールやアンドロステンジオンなど）を測定することが推奨されています。^[21]

1970年代には、多くの新生児スクリーニングプログラムにCHが追加され、PKUに次ぐ2番目の病状として含まれることが多くなりました。CHの最も一般的な原因は甲状腺の形成不全です。 長年にわたる新生児スクリーニングの結果、世界中でのCHの発生率は1:3600出生と推定され、特定の民族グループで明らかな増加は見られませんでした。特定の地域の最近のデータでは増加が見られ、ニューヨークでは1:1700の発生率が報告されています。発生率が明らかに増加している理由は研究されていますが、説明は見つかっていません。^[20]

新生児スクリーニングプログラムの対象となる疾患である古典的CAHは、ステロイド21-ヒドロキシラーゼ酵素の欠乏によって引き起こされ、単純男性化型と塩類喪失型の2つの形態があります。CAHの発生率は、人口によって大きく異なります。報告されている発生率が最も高いのは、アラスカのユピックエスキモー（1:280）とフランス領レユニオン島（1:2100）です。^[20]

異常なヘモグロビンの生成につながるあらゆる病態は、ヘモグロビン症という広いカテゴリーに含まれます。世界中で、人口の7%が臨床的に重要なヘモグロビン症を患っている可能性があると推定されています。^[22]このグループで最もよく知られている病態は鎌状赤血球症です。^{[22]多くのヘモグロビン症の新生児スクリーニングは、}等電点電気泳動法を 使用して異常なパターンを検出することによって行われ、これにより多くの異なるタイプの異常ヘモグロビンを検出できます。 [ ²² ] 米国では、1987年に鎌状赤血球症の新生児スクリーニングがすべての乳児に推奨されましたが、2006年まで50州すべてで実施されませんでした。^[22]

鎌状赤血球症やその他の異常ヘモグロビン症の患者を早期に発見することで、適切なタイミングで治療を開始することができます。鎌状赤血球症の小児患者にはペニシリンが使用され、重度のサラセミアと診断された患者には輸血が行われます。^[22]

ほとんどの管轄区域では、タンデム質量分析法によって新生児スクリーニングで検出可能な疾患のリストが大幅に拡大されるまで、有機酸血症のスクリーニングを開始していませんでした。ケベック州では、1971年以来、生後3週で採取した尿サンプルを使用して、薄層クロマトグラフィー法で有機酸血症の拡張リストをスクリーニングする自主的な第2段階のスクリーニングプログラムを実施しています。^[23] タンデム質量分析法を使用した新生児スクリーニングでは、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症など、いくつかの有機酸血症を検出できます。^[要出典]

嚢胞性線維症（CF）は、1981年にニュージーランドとオーストラリアの一部地域で初めて新生児スクリーニングプログラムに追加され、乾燥血液斑中の免疫反応性トリプシノーゲン（IRT）を測定しました。 ^[24] CFTR遺伝子が特定された 後、オーストラリアは偽陽性の数を減らすために2段階の検査プログラムを導入しました。次に、IRT値の上昇したサンプルは分子生物学的手法で分析され、疾患を引き起こす突然変異の存在が確認されてから、両親と医療提供者に報告されました。^[25] CFは全50州で推奨されている中核疾患パネルに含まれており、テキサス州は2010年にCFのスクリーニングプログラムを実施した最後の州でした。^[26] アルバータ州は2007年にCFスクリーニングを実施したカナダ初の州でした。^{[27]ケベック}州 、ニューブランズウィック州、ノバスコシア州、ニューファンドランド島、プリンスエドワード島では、スクリーニングプログラムにCFは含まれていません。^[28] 英国や多くの欧州連合諸国でもCFのスクリーニングが行われています。^[28] スイスはCFを新生児スクリーニングメニューに追加した最新の国の一つであり、2011年1月に実施されました。^[24]

シトルリン血症、アルギニノコハク酸尿症、アルギニン血症などの遠位尿素回路の障害は、タンデム質量分析法を使用して主要なアミノ酸を特定する多くの管轄区域の新生児スクリーニング プログラムに含まれています。オルニチン トランスカルバミラーゼ欠損症やカルバモイルリン酸合成酵素欠損症などの近位尿素回路の欠陥は、現在の技術では確実に検出されないため、また重篤な影響を受けた乳児は新生児スクリーニングの結果が得られる前に臨床症状を呈するため、新生児スクリーニング パネルに含まれていません。一部の地域では、新生児スクリーニングの乾燥血液スポットでオルニチンレベルの上昇が検出されることに基づいてHHH 症候群(高アンモニア血症、高オルニチン血症、ホモシトルリン尿症)のスクリーニングを行うと主張していますが、他の情報源では、影響を受けた個人は出生時にオルニチンが上昇していないことが示されている。^[29]

リソソーム蓄積症は、新生児スクリーニング プログラムに頻繁には含まれていない。グループとして見ると、この疾患は多様であり、スクリーニングが実行可能なのは、特定されている約 40 の疾患のうちのごく一部にすぎない。新生児スクリーニング プログラムにこの疾患を含めることを支持する議論は、早期治療の利点 (治療が可能な場合)、家族の診断の旅を避けること、罹患した子供を持つカップルに家族計画のための情報を提供することを中心にしている。^[30] これらの疾患をグループとしてまたは個別に含めることに反対する議論は、重篤な疾患に罹患する個人を確実に特定することの難しさ、治療法が比較的証明されていない性質、および一部の治療オプションに関連する高コスト/高リスクを中心にしている。^[30]

ニューヨーク州は、息子のハンターがこの病気に罹患していたジム・ケリーの尽力により、2006年にクラッベ病の検査を行うパイロット研究を開始した。 ^[31]匿名化された乾燥血液斑を使用して 4つのリソソーム蓄積疾患（ゴーシェ病、ポンペ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病）のパイロット検査プログラムが実施され、2010年にオーストリアで完了した。そのデータによると、人口から予想されたよりも発症率が高く、また新生児スクリーニングプログラムの対象とならない遅発性の疾患もいくつかあった。^[32]

診断されていない子供の難聴は、言語、社会的交流、感情、認知能力、学業成績、職業スキルなど、多くの発達領域に深刻な影響を及ぼす可能性があり、これらの組み合わせは生活の質に悪影響を及ぼす可能性があります。^[33] 診断が遅れることによる深刻な影響と、その発生率の高さ（出生1000人あたり1～3人と推定され、新生児集中治療室の患者では4％にも上る）が、難聴の乳児をできるだけ早く特定するためのスクリーニングプログラムの原動力となっています。早期発見により、これらの患者とその家族は、発達成果を最大限に高めるために必要なリソースにアクセスできるようになります。^[33]

新生児の聴覚検査は、一過性誘発耳音響放射、自動聴性脳幹反応、または両方の技術の組み合わせを使用してベッドサイドで行われます。聴覚スクリーニング プログラムでは、使用する技術に応じて、最初の検査に 1 人の赤ちゃんにつき 10.20 ドルから 23.37 ドルかかることがわかりました。^[33] これらはスクリーニング テストにすぎないため、偽陽性の結果が発生します。偽陽性の結果は、ユーザーのエラー、赤ちゃんの不機嫌、検査室の環境騒音、または赤ちゃんの外耳/中耳の液体または鬱血が原因である可能性があります。聴覚スクリーニング プログラムのレビューでは、最初の紹介率 (スクリーニング陽性結果) は 0.6% から 16.7% までさまざまであることがわかりました。聴覚障害検出の全体的な発生率が最も高かったのは 0.517% でした。^[33]すべてのスクリーニング プログラムで、診断が確定または除外される前に、 スクリーニング陽性乳児のかなりの割合が追跡調査から脱落しました。 ^[33]

重篤な先天性心疾患（CCHD）は、出生前超音波検査や出生後の身体検査では特定されない場合があります。パルスオキシメトリーは、出生後24～48時間のCCHDのベッドサイドスクリーニング検査として最近追加されました^[34]。しかし、血中酸素濃度のみに依存するこの方法では、すべての心臓の問題を検出できるわけではありません。

赤ちゃんの検査結果が陽性の場合、低酸素状態の原因を突き止めるために、心エコー検査などの緊急の検査が行われます。CCHDと診断された赤ちゃんは、その後、心臓専門医の診察を受けます。^[要出典]

T細胞欠損によって引き起こされる重症複合免疫不全症（SCID）は、米国の一部の地域で新生児スクリーニングプログラムに最近追加された疾患です。ウィスコンシン州は、2008年にSCIDを義務的スクリーニングパネルに追加した最初の州であり、2010年にはすべての州のパネルに含めることが推奨されました。2018年12月以降、米国のすべての州でSCIDスクリーニングが行われています。^[35]ヨーロッパで最初の国として、ノルウェーは2018年1月に全国的なSCIDスクリーニングを開始しました。^{[36] [37] SCIDの乳児の識別は、リアルタイム}ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）を使用してT細胞受容体切除サークル（TREC）を検出することによって行われます。SCIDに罹患した乳児ではTRECが減少しています。^[38]

SCIDは、いくつかの理由から、新生児スクリーニングに広く追加されていません。スクリーニングプログラムに含まれる他の検査ではPCRが使用されておらず、SCIDにはほとんどの新生児スクリーニングラボで現在使用されていない技術が必要です。罹患した乳児のフォローアップと治療には熟練した免疫学者も必要ですが、すべての地域で利用できるとは限りません。SCIDの治療は幹細胞移植ですが、すべてのセンターで実施できるわけではありません。^[38]

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、ジストロフィンの産生不全によって引き起こされるX連鎖性疾患である。世界中の多くの管轄区域では、乾燥血液斑で測定されたクレアチンキナーゼの上昇レベルを使用してDMDをスクリーニングするか、スクリーニングを試みてきた。DMDの普遍的な新生児スクリーニングは実施されていないため、罹患した個人の診断が大幅に遅れることが多い。DMDの治療オプションがますます効果的になるにつれて、新生児スクリーニング検査を追加することへの関心が高まっている。1978年以来、エディンバラ、ドイツ、カナダ、フランス、ウェールズ、キプロス、ベルギー、米国の新生児スクリーニングプログラムにDMDが（多くの場合、人口の小さなサブセットに対するパイロットスタディとして）含まれてきた。2012年には、ベルギーがクレアチンキナーゼレベルを使用してDMDのスクリーニングを継続した唯一の国であった。^[39]

治療法が進歩するにつれ、早期介入の恩恵を受ける可能性のある疾患の新生児スクリーニングが可能になったが、以前はそのようなスクリーニングは行われていなかった。副腎白質ジストロフィー（ALD）は、さまざまな臨床症状を呈するペルオキシソーム病であり、早期に患者を特定しようとする人々のターゲットとなっている疾患の1つである。ALDにはいくつかの異なる形態があり、成人になるまで現れない形態もあるため、国がスクリーニングプログラムに追加することは難しい選択となっている。最も効果的な治療オプションは幹細胞移植であるが、これは大きなリスクを伴う処置である。^[40]

新生児スクリーニング検査は、ロバート・ガスリーが考案した特別に設計されたろ紙に採取した全血サンプルから行われるのが最も一般的です。ろ紙は、乳児と両親に関する必要な情報が記載された用紙に添付されることがよくあります。これには、出生日時、サンプル採取日時、乳児の体重と在胎期間が含まれます。用紙には、乳児が輸血を受けたかどうか、乳児が受けた可能性のある追加の栄養（完全静脈栄養）に関する情報も記載されます。ほとんどの新生児スクリーニングカードには、フォローアップスクリーニングや治療が必要な場合に備えて、乳児の医師の連絡先情報も記載されています。カナダのケベック州では、他のほとんどの管轄区域と同様に、全血サンプルを採取して新生児スクリーニングを実施しており、また、両親が生後21日目にサンプルを採取し、追加の病状パネルのために州の研究所に提出する自発的な尿スクリーニングプログラムも実施しています。^{[41] [23]}

新生児スクリーニングのサンプルは、生後24時間から7日の間に乳児から採取され、乳児が少なくとも1回は授乳していることが推奨されます。個々の管轄区域ではより具体的な要件が定められていることが多く、12時間で採取したサンプルを受け入れる州もあれば、生後48時間以降まで待つことを推奨する州もあります。各検査室には、サンプルが受け入れられる時期や、別のサンプルを採取する必要があるかどうかについての独自の基準があります。サンプルは病院で採取することも、助産師が採取することもできます。サンプルは毎日、検査を担当する検査室に運ばれます。米国とカナダでは、新生児スクリーニングは義務付けられており、親が希望する場合は書面でスクリーニングをオプトアウトすることができます。多くの地域では、新生児スクリーニングは義務付けられており、親が乳児のスクリーニングを受けないことを選択した場合は書面でオプトアウトすることができます。^[42] ヨーロッパのほとんどの国では、新生児スクリーニングは親の同意を得て行われます。義務的なスクリーニングの支持者は、検査は子供の利益のためであり、親が子供に代わってオプトアウトすることはできないと主張しています。検査に対するインフォームドコンセントを支持する地域では、費用の増加や検査を受ける子どもの数の減少はなく、検査を受けなかった子どもに検査対象疾患が見つかった例もないと報告されている。^[43]

新生児スクリーニングプログラムでは多くの疾患を検査するため、誘発聴覚電位^{[33]を用いた}難聴のベッドサイド検査やパルスオキシメトリー[34]を用いた先天性心疾患の検査など、多くの実験室的手法が用いられている^。 1960年代初頭 、新生児スクリーニングは、フェニルケトン尿症^[12]をはじめとする単一の疾患をスクリーニングするために、単純な細菌阻害アッセイを用いるようになった。 この検査方法では、新生児スクリーニングでは1つの疾患を検出するのに1つの検査が必要であった。質量分析法がより広く利用できるようになると、この技術によって、単一の乾燥血液スポットから多数のアシルカルニチンとアミノ酸を迅速に測定できるようになった。 これにより、新生児スクリーニングで検出できる疾患の数が増えた。 酵素アッセイは、ガラクトース血症とビオチニダーゼ欠損症のスクリーニングに用いられる。免疫測定法では、先天性甲状腺機能低下症の診断には甲状腺ホルモンを、先天性副腎過形成の診断には17α-ヒドロキシプロゲステロンを測定します。分子技術は嚢胞性線維症や重症複合免疫不全症の診断に使用されます。^[要出典]

2023年現在、世界中で次世代シーケンシング（NGS）を使用した数多くの取り組みが発表されており、その中には米国の「すべての新生児における希少疾患に対するゲノム均一スクリーニング（GUARDIAN研究）」、BeginNGSとEarly Check、オーストラリアのBabyScreen+、Genomics EnglandによるGeneration Study 、^[44]、Screen4Care、^[45] 、ベルギーのBaby Detect ^{[46] 、フランスのPERIGENOMED [47]など}がある。 2023年に実施された14の欧州新生児スクリーニングプログラムの調査では、ドイツ（NEW_LIVES） ^[48]とイタリアで2つのパイロット試験が計画されている汎欧州研究が1つあり、その他にはイタリアで3つ、オランダで3つ、スペインで2つ、ベルギーで1つ、イギリスで1つ、ドイツで1つ、ギリシャで1つ^[49]、フランスで1つ含まれていた。 14の取り組みのうち11は、研究のために単一のNGSアプローチを選択しました。6つの取り組みは、NBSの第一段階の検査として全ゲノム配列解析（WGS）のみを使用する予定で、そのうち1つは変異のフィルタリングを容易にするために全エクソーム配列解析（WES）を使用して両親も検査します。3つの取り組みは古典的なNGS遺伝子パネルを使用し、2つの取り組みはWESを使用し、2つの取り組みは混合アプローチを使用します。1つはWESと全ゲノム配列解析（WGS）を比較し、もう1つはWES、WGS、および古典的なNGS遺伝子パネルを比較します。^[47]

目標は、短期間で結果を報告することです。スクリーニングが正常であれば、紙のレポートが提出した病院に送られ、親がそれについて聞くことはほとんどありません。異常が検出されると、代理店の従業員（通常は看護師）が電話で医師、病院、および/または保育園に連絡を取ろうとします。彼らは、適切な専門医（病気によって異なります）による乳児の評価を手配できるまで粘り強く取り組みます。専門医は、別の方法または検査室でテストを繰り返すか、他の確証テストまたは反証テストを実行して、診断を確定しようとします。確認テストは、最初のスクリーニングでの陽性結果によって異なります。確認テストには、検出された上昇を確認するための分析物特異的アッセイ、酵素活性を決定する機能研究、および病気の原因となる突然変異を特定するための遺伝子検査が含まれます。場合によっては、新生児スクリーニングが陽性だったことがきっかけで、同じ病気で新生児スクリーニングを受けなかった兄弟や赤ちゃんの母親など、他の家族も検査を受けるきっかけになることがあります。母親の病気の中には、赤ちゃんの新生児スクリーニングの結果から特定できるものもあるからです。診断の可能性と遅延のリスクに応じて、専門医が治療を開始し、家族に情報を提供します。プログラムのパフォーマンスは定期的にレビューされ、これらの診断を受けた乳児をすべて捕捉するシステムを維持するために多大な努力が払われています。新生児スクリーニングとフォローアップのガイドラインは、米国小児科学会^[50]と米国臨床遺伝学会^[51]によって発行されています。

新生児スクリーニング プログラムは、いくつかの注目すべき例外を除き、他の検査室と同様に品質管理プログラムに参加しています。新生児スクリーニング プログラムの成功の多くは、サンプルの収集に使用されるろ紙に依存しています。PKU の Robert Guthrie 検査を使用した初期の研究では、ろ紙の種類の選択が適切でなかったために偽陽性率が高くなったことが報告されました。^[52] この変動の原因は、新生児スクリーニング プログラムで使用するろ紙の承認済みソースを標準化することで、ほとんどの新生児スクリーニング プログラムで排除されています。ほとんどの地域では、新生児スクリーニング カード (人口統計情報と血液採取用のろ紙が付属) は、このソースからの変動を排除するために、検査を実施する組織によって提供されています。^[52]

新生児スクリーニング検査は、過去 10 年間で政治的論争の的となっている^[要説明]。訴訟、メディアの注目、支援団体により、スクリーニング検査の使用に関するさまざまな、おそらくは相反する立場が浮上している。検出可能で治療可能な出生異常を見つけるために、スクリーニングの範囲を広げるよう政府に義務付けるよう求める者もいる。効果的なフォローアップや治療が受けられない可能性があることや、スクリーニング検査で偽陽性の結果が出たために乳児やその家族に危害が及ぶ可能性があることを懸念し、義務的なスクリーニングに反対する者もいる。また、政府機関が将来の遺伝子研究のために結果を秘密裏にデータベースに保存していることを知った者もいる。多くの場合、親の同意も、将来のデータ使用方法の制限もない^{[要出典] 。英国では}、新生児スクリーニング共同体と呼ばれるキャンペーンが、Genetic Alliance UKを含む 17 の小規模な希少疾患団体と連携して、この問題に関する意識を高め、早期診断の利点を促進している。^[要出典]

多くの希少疾患は歴史的に検査されたことがなく、あるいは受けられる検査も義務付けられてこなかった。そのような疾患の1つがグルタル酸血症I型で、これは神経代謝疾患で、出生10万人中約1人の割合でみられる。^[53] 2003年と2004年にカリフォルニア州で行われた短期の試験プロジェクトでは、新生児の希少疾患検査を行わないことのコストが明らかになった。試験プログラム中にザカリー・ワイビルとザカリー・ブラックの2人は同じ疾患を持って生まれたが、ワイビルの出産病院では州が義務付けた4つの疾患のみを検査したのに対し、ブラックは試験プログラムに参加していた病院で生まれた。ワイビルの疾患は6か月以上も検出されず、その間に不可逆的な損傷が発生したが、ブラックの疾患は食事療法とビタミンサプリメントで治療された。^{[54]両方の両親は新生児検査の拡大を主張し、希少疾患に対する新生児の}タンデム質量分析（MS/MS）検査 の拡大を支持する証言を行った。 2004年8月までに、カリフォルニア州の予算法が可決され、30以上の遺伝性疾患の検査にタンデム質量分析法の使用が義務付けられ、資金が提供されました。^[55] カリフォルニア州では現在、すべての乳児の新生児スクリーニングと80の先天性および遺伝性疾患の検査が義務付けられています。^[56]

MS/MS スクリーニングを実施するには、多くの場合、多額の先行投資が必要です。州が独自のプログラムを実行することを選択した場合、機器、トレーニング、および新しいスタッフの初期費用がかなりかかる可能性があります。さらに、MS/MS はスクリーニング結果のみを提供し、確認結果は提供しません。同じことを、GC/MS ^{[明確化が必要]}、酵素アッセイ、または DNA テストなどのより高度な技術または手順でさらに行う必要があります。これにより、実質的にコスト負担が増加し、医師は貴重な時間を無駄にします。^{[誰が言っているのですか? ]}先行投資の少なくとも一部を回避するために、ミシシッピ州などの一部の州では、スクリーニングの拡大のために民間の研究所と契約することを選択しました。他の州では、コストとリソースの両方を共有する地域パートナーシップを形成することを選択しました。^{[引用が必要]}

しかし、多くの州では、スクリーニングは保健省の不可欠な部分となっており、簡単には置き換えられない、または置き換えられることはありません。そのため、予算が厳しい州では、初期費用を正当化することが難しい場合があります。また、医療費が上昇し、より多くの州が MS/MS スクリーニングをプログラムに追加するにつれて、近年スクリーニング料金も値上がりしています。(2001～2005 年の新生児スクリーニング料金合計レポートを参照) これらのプログラムに費やされる資金は、他の命を救う可能性のあるプログラムに利用できるリソースを減らす可能性があります。^{[誰が推奨しましたか? ]} 2006年に、短鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠損症（SCAD）という疾患を、SCADと症状の間に「誤った関連性」があるとして、スクリーニングプログラムから除外することを提案しました。^[57] しかし、他の^{[いつ？ ]}研究では、おそらくスクリーニングの拡大は費用対効果が高いことが示唆されています（ACMGレポートの94-95ページ^{[永久デッドリンク‍ ]}およびPediatricsに掲載された記事^[58]を参照）。^[59] 支持者は、州議会にスクリーニングの拡大を義務付けるよう説得しようとするときに、このような研究をすぐに指摘します。^{[引用が必要]}

新生児スクリーニングの拡大は、効果的なフォローアップや治療が受けられない可能性があること、スクリーニング検査の偽陽性が危害をもたらす可能性があること、インフォームドコンセントの問題などを懸念する一部の医療提供者からも反対されている。^[60] Genetic Allianceとパートナーによる最近の研究では、医療提供者と親の間のコミュニケーションが、偽陽性検査が発生した場合の潜在的な危害を最小限に抑える鍵となる可能性があることが示唆されている。この研究の結果はまた、親が新生児スクリーニングを治療可能な疾患を予防するための有益かつ必要な手段とみなしていることを明らかにしている。^[61]偽陽性の問題に対処するために、メリーランド大学ボルチモア校とGenetic Allianceの研究者は、医療提供者がスクリーニング陽性の結果について親とコミュニケーションをとるのを支援するためのチェックリストを作成した。^[62]

一部の国では、新生児の定期的な血液検査中に政府機関が血液や DNA サンプルを収集し保管することについても論争が巻き起こっている。^[要出典]

アメリカでは、テキサス州が数百万の新生児の血液とDNAサンプルを両親の承諾なしに収集し保管していたことが明らかになった。これらのサンプルはその後、州によって遺伝子実験に使用され、すべてのサンプルと新生児をカタログ化するデータベースの作成に使用された。2009年12月現在^{[アップデート]}、2002年から2009年の間に両親の承諾なしに採取されたサンプルは、「テキサス州保健局とテキサスA&M大学に対して新生児の血液サンプルを秘密裏に保管し研究していたとして両親が起こした訴訟」の和解に伴い破棄される予定となっている。^[63]

同様の訴訟がミネソタ州に対して起こされた。2011年に「州最高裁判所が新生児スクリーニングパネル以外での血液スポットの保管と使用は州の遺伝プライバシー法に違反すると判断した」ため、100万個を超える新生児の血液スポットサンプルが破棄された。^{[要出典]訴訟を起こした21家族の弁護士費用として、州は}100万ドル 近くを支払う必要があった。親の同意なしに新生児の血液スクリーニングデータを使った研究に反対する立場をとっている擁護団体は、健康の自由のための市民評議会である。同団体は、「特定の新生児の遺伝的状態」に対する新生児の健康スクリーニングは、データやDNAサンプルを「親の知らないうちに、または同意なしに遺伝子研究に使用するために無期限に保管すること」とはまったく異なる問題である、という立場をとっている。^[要出典]

検査パネルに追加すべき追加検査が議論されるにつれ、問題が生じている。検査の拡大が、追加検査を正当化するのに必要な要件をまだ満たしているのかどうか、疑問視する声も多い。^[64] 検査対象となる新たな疾患の多くは稀少で治療法が知られていないが、一部の疾患は後年まで治療の必要がない。^[64] これにより、次のようなさらなる問題が生じる。治療法がない場合、そもそも検査を行うべきなのか？また、行う場合、治療不可能な疾患を患っている子どもの家族には何と伝えればよいのか？^[65]研究によると、疾患が稀少であればあるほど、また検査対象となる疾患が多いほど、検査で偽陽性が出る可能性が高くなる。^[66]新生児期は親が子どもと絆を結ぶ重要な時期であるため、これが問題となる。偽陽性と診断された子どもを持つ親の10％は、子どもが虚弱で病弱ではないにもかかわらず、子どもが虚弱で病弱ではないかと心配しており、本来であれば親子の絆が形成されるはずだったのに、それが妨げられている可能性がある。^[65]その結果、新生児スクリーニングを拒否する親も出てくるかもしれません。多くの親は、スクリーニング後に乳児の血液サンプルがどうなるかについても心配しています。サンプルはもともと予防可能な病気の検査のために採取されたものです。しかし、ゲノム配列解析技術の進歩により、多くのサンプルがDNAの識別と研究のために保管されるようになり、^{[64] [65]}保管されたサンプルは子どもに関する研究の一形態であると考える親によって、新生児スクリーニングを拒否する子どもが増える可能性が高まっています。^[64]

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