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| 名前 | |
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| IUPAC名
N -(4-{[(2,4-ジアミノプテリジン-6-イル)メチル]アミノ}ベンゾイル) -L-グルタミン酸
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| 体系的なIUPAC名
(2 S )-2-(4-{[(2,4-ジアミノプテリジン-6-イル)メチル]アミノ}ベンズアミド)ペンタン二酸 | |
| その他の名前
4-アミノ葉酸
4-アミノプテロイルグルタミン酸 アミノプテリンナトリウム アミノプテロイルグルタミン酸 | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.000.191 |
| EC番号 |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ19Ｈ20Ｎ8Ｏ5 | |
| モル質量 | 440.41グラム/モル |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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アミノプテリン（または4-アミノプテロイン酸）は、葉酸の4-アミノ誘導体で、化学療法でよく使用される免疫抑制作用のある抗腫瘍薬です。アミノプテリンはプテリンの合成誘導体です。アミノプテリンは、ジヒドロ葉酸還元酵素の葉酸結合部位と競合することで酵素阻害剤として機能します。ジヒドロ葉酸還元酵素に対する結合親和性により、テトラヒドロ葉酸の合成が効果的に阻害されます。その結果、ヌクレオチド前駆体が枯渇し、DNA、RNA、タンパク質の合成が阻害されます。
米国では、米国緊急事態計画およびコミュニティの知る権利法（42 USC 11002）第302条で定義されているように、極めて危険な物質に分類されており、大量に製造、保管、使用する施設には厳格な報告義務が課せられています。[1]
用途
イェラプラガダ・スバロウによって発見されたこの薬は、1947年にシドニー・ファーバーによって白血病の子供の寛解を誘導するために初めて使用されました。[2] [3] アミノプテリンはその後、1953年から1964年にかけて米国でレダリー・ラボラトリーズ（ニューヨーク州パールリバー）によって小児白血病の適応症で販売されました。同時期に、密接に関連する葉酸拮抗薬メトトレキサートも同社によって同時に販売されていました。レダリー・ラボラトリーズは、アミノプテリンの製造上の困難さからメトトレキサートに切り替え、アミノプテリンの製造を中止しました。
アミノプテリンが販売されていた期間中、この薬剤は適応外使用で米国で4,000人以上の乾癬患者を安全に治療し、劇的な病変の消失をもたらしました。[4]
1950年代に、癌治療におけるアミノプテリンの使用は、げっ歯類の腫瘍モデルにおけるメトトレキサートの治療指数の優位性により、メトトレキサートに取って代わられました。 [5]現在、より純粋な製剤となり、 in vitroでの 腫瘍細胞への取り込みが優れているという実験室での証拠に裏付けられたアミノプテリンは、メトトレキサートよりも優れた葉酸拮抗薬として白血病の臨床試験で研究されています。[6]
この化合物は1960年代以前に堕胎薬として研究されたが、先天性奇形と関連していた。[7] メトトレキサートでも同様の先天異常が報告されており、それらの催奇形性作用は総じて胎児アミノプテリン症候群として知られるようになった。同様の異常のクラスターが葉酸拮抗薬への曝露がない状態で現れる場合、アミノプテリンを伴わないアミノプテリン様症候群と呼ばれる。[8]
アミノプテリンを殺鼠剤（つまりネズミ毒）として使用することについての言及は、1951 年にアメリカン シアナミド カンパニーに発行された特許にまで遡ります。この特許は、メルク マニュアルを含むさまざまな参考書でよく引用されていますが、アミノプテリンを殺鼠剤として使用することについては後に論争が起こりました。[9] この分子の調製は複雑で高価です。また、光と熱によって分解するため、環境中では不安定です。アミノプテリンを殺鼠剤として使用することとの誤った関連付けは、おそらく、1951 年にアメリカン シアナミド カンパニー（当時はレダール ラボラトリーズの親会社）に発行された特許にまで遡ります。この特許は、さまざまな参考書でよく引用されています。[10] アミノプテリンをラットに経口投与した場合、1 回の投与でLD Loは 2.5 mg/kg です。[11]
アミノプテリンは、細胞培養の選択培地（ HAT培地など）に広く使用されており、特にモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマの開発に使用されています。
2007年のメニュー食品リコールへの影響
2007年3月23日、ABCニュースは[12]、 2007年のメニューフーズの ペットフード汚染事件 に関係する化学物質はアミノプテリンであると報じた。この事件により、影響を受けた食品の大規模なリコールが行われた。[13]ニューヨーク州農業委員会のパトリック・フッカー委員長とコーネル大学獣医学部長のドナルド・スミス博士は、同日発表した声明で、 アミノプテリンとの関連を確認した。 [14] [15]
3月27日、ASPCA動物毒物管理センターは、この問題がまだ完全に解明されていない可能性があり、他の汚染物質が関与している可能性があると懸念を表明し、「汚染された食品を摂取した猫に報告された臨床症状は、アミノプテリンを含むネズミ毒の摂取と完全には一致していない」と指摘した。[16] 3月30日、米国食品医薬品局が問題のペットフードに使用されていた小麦グルテンにメラミンを発見したことが広く報じられた。これらの同じ報告では、FDAは小麦グルテンにアミノプテリンの証拠を見つけられなかったと述べられている。カナダのオンタリオ州グエルフ大学の検査では、いくつかのペットフードサンプルでアミノプテリンが検出されたが、その濃度はppbまたはpptであり、症状を引き起こすには低すぎた。[17]
暴露と治療
ヒトへの曝露による症状としては、以下のものがある：[18] [19]
- 吐き気
- 嘔吐
- 拒食症
- 減量
- 寒気
- 熱
- 口内炎–口腔粘膜の炎症
- 咽頭炎–咽頭の炎症
- 紅斑性発疹– 皮膚に赤い発疹が出る
- 色素沈着過剰–乾癬病変の治癒に伴う色素沈着の増加
- 胃腸出血
- 腎不全– 高用量では必然的にロイコボリンの同時投与が必要となる
- 妊婦の妊娠中絶
致死量を超えるアミノプテリンは、解毒剤ロイコボリン（別名フォリン酸）で救済できる可能性がある。ロイコボリンは、アミノプテリンによって阻害されるジヒドロ葉酸還元酵素を迂回する葉酸の還元型である。ロイコボリンは、ラット、イヌ、ヒトにおいてアミノプテリン毒性の救済に使用されている。[20] [21] [22] [23]ロイコボリン救済は、患者にとって致命的となる腫瘍殺傷薬濃度を達成するために、葉酸拮抗薬と併用される治療的手法である。[6]
ヒトでは、平均体重70kgの成人でアミノプテリン10mg未満の過剰投与時のロイコボリン救援は、少なくとも20mg（10.0mg/m2）の初期ロイコボリン投与で構成され、静脈内（望ましい）または経口投与されます。[23]その後の20mgの投与（経口摂取可能）は、血液学的異常が改善するまで6時間間隔で投与する必要があります。
ヒトにおけるアミノプテリンの大量過剰投与（平均体重70kgの成人でAMT40mg以上）には、ロイコボリンの初期投与量100mg（50mg/m2）を静脈内投与し、血液学的異常が改善するまで6時間間隔で継続する（おそらく8～12回以上）ことから始めるべきである。 [ 22]さらに、血清クレアチニンの上昇として現れ、薬物の排泄をさらに遅らせる可逆的なアミノプテリン媒介性腎毒性を防ぐために、NaHCO
3大量のアミノプテリン過剰投与の場合、特に平均体重 70 kg の成人で AMT が 100 mg を超える場合には、体積拡張を考慮する必要があります。
関連する抗葉酸剤メトトレキサートの既知の腸肝循環と一致して、アミノプテリンの過剰摂取が疑われる場合、経口活性炭、生理食塩水下剤またはソルビトールが排泄を促進する可能性があります。ただし、ロイコボリンによる救済が治療の基盤となる必要があります。
ビタミンである葉酸は、ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害の上流にある還元葉酸の酸化前駆体であり、ロイコボリンと比較して、急性中毒の場合に使用するには不適切である抗葉酸剤の毒性作用に対する非常に弱い解毒剤として認識されています。 Minnichらは、アミノプテリンと葉酸を同時に皮下投与して、葉酸が動物をアミノプテリンの致死性と毒性から救うことができるかどうかをテストしました[24]イヌには、7〜12日間、毎日0.020、0.046、0.044から0.088、および0.097 mg/kgのアミノプテリンが投与されました。葉酸は、アミノプテリンに対して200:1〜800:1の重量比で投与されました。すべての動物が生き残りました。対照的に、葉酸なしでアミノプテリンを 0.041 mg/kg/日 x 6 日間投与された動物は死亡しました。したがって、葉酸とアミノプテリンの比率が 200:1 以上の場合、そうでなければすべての被験者が一様に致命的となるはずの療法で、すべての被験者が生き残りました。
同様の効果はげっ歯類でも確認されており、葉酸による救済の範囲はかなり狭く、アミノプテリンに対する投与のタイミング（アミノプテリンの1時間前が最適）に大きく依存していた。[25] [26]葉酸投与と救済の時間的関係は、ビタミンが体内で還元型に変換されるのに必要な時間として解釈されている。
参考文献
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