発達毒性

発達毒性とは、化学物質または病原体の毒性によって引き起こされるあらゆる発達異常のことです。これは、恒常性、正常な成長、分化、発達、または行動を妨げる、可逆的または不可逆的な構造的または機能的変化です。発達毒性は、薬物、アルコール、食事、有毒化学物質、および物理的要因を含む環境的障害によって引き起こされます。

発達毒性を引き起こすその他の要因としては、放射線、感染症（風疹など）、母体の代謝不均衡（アルコール依存症、糖尿病、葉酸欠乏症など）、薬物（抗がん剤、テトラサイクリン、多くのホルモン、サリドマイドなど）、環境化学物質（水銀、鉛、ダイオキシン、PBDE、HBCD、タバコの煙など）などがあります。さらに、受胎前、胎児の発育中、または出産後に毒性物質にさらされることで生じる可能性のある生物の発達への悪影響を研究します。

特定の病原体も、母親または胎児が感染すると、分泌する毒素が生物の発達に悪影響を及ぼすことが知られているため、対象に含まれています。発達毒性という用語は、主に構造的先天異常の研究である奇形学の初期の用語に広く取って代わり、より多様な先天性疾患の範囲を含めることができるようになりました。胚の段階から出産まで発達毒性を引き起こす物質は、催奇形性物質と呼ばれます。発達毒性物質の影響は、物質の種類、投与量、期間、および曝露時間によって異なります。人間の胚発生の最初の数週間は、これらの物質の影響を受けやすいです。

胎児形成は、催奇形性物質の作用が先天異常を引き起こす最も重要な時期です。受精が起こると、環境中の毒物は母親から胎盤関門を通過して発育中の胎児に伝わります。胎児は、主要な臓器が形成される妊娠 14 日目から 60 日目の間に最も危険にさらされます。ただし、毒物の種類と曝露量によっては、胎児は妊娠中のどの時期にも毒物に曝露される可能性があり、その影響は異なります。たとえば、妊娠中のある時期に特定の毒物に曝露すると臓器障害を引き起こす可能性があり、妊娠の別の時期に曝露すると胎児の死亡や流産を引き起こす可能性があります。

さまざまな職場で使用されている化学物質、生物学的因子 (細菌やウイルスなど)、物理的因子 (放射線など) の中には、発達障害を引き起こすことが知られているものが数多くあります。発達障害には、骨や臓器の変形などのさまざまな身体的異常、または知的障害などの行動や学習の問題が含まれます。妊娠中に一部の化学物質にさらされると、後年、世代間発がん物質と呼ばれるがんを発症する可能性があります。妊娠中期および後期に有毒物質にさらされると、胎児の成長が遅くなり、低体重で生まれることがあります。

毒物学研究は、化学物質や物理的因子が生物に及ぼす悪影響を研究するものである。毒物の科学的研究は、古代エジプト、中国、ギリシャにまで遡る。紀元前1500年のエーベルス・パピルスには、ツガを含む多くの毒物に関する情報が含まれている。神鴻（紀元前2605年、中国）は、何百もの薬草をテストし、最初の薬局方を著した。19世紀のスペインの医師で科学者のオルフィラは、毒物被害者を解剖して標的臓器（肝臓、腎臓、消化管、脳など）の特定の影響を評価した現代毒物学の創始者である。^[1]

研究者は、発生生物学における新たな進歩により、異常な発達に関連する毒性を突き止めることができるようになりました。さまざまな分子の発達毒性効果の認識は、最近の進歩です。

テラトはギリシャ語で怪物を意味します。18 世紀までは、異常な成長は奇形とみなされる前形成説が受け入れられていました。19 世紀には、異常は奇形または発達過程におけるエラーとみなされるようになり、奇形発生の概念が生まれました。20 世紀までに、遺伝プログラムと環境の相互作用であるエピジェネシスの概念が確立され、20 世紀後半には、環境要因が奇形や世代を超えた影響を引き起こす可能性があるという証拠が研究者に示されました。^[2]

胎児の発育における奇形を探すこの種の特定の研究は、発達および生殖毒性学（DART）と呼ばれます。

発達毒性物質の検査はさまざまな段階で行われます。

• 受精から着床まで- 受精に続いて細胞数が増加し、卵割と空洞化が起こり、着床する胚盤胞が形成されます。この段階での有毒物質への曝露は通常、着床を妨げ、死に至ります。例：DDT、ニコチン
• 着床から胚葉形成まで- 3 つの胚葉が形成され、細胞が移動し始め、器官形成が始まります。これはアルコール毒性に対して最も敏感な段階です。
• 器官形成- ヒトの妊娠 3 週目から 8 週目までの細胞分化、移動、細胞相互作用のプロセスによる四肢、臓器、神経系、泌尿器系、生殖器系の形成。例: DES
• 形態形成 - 8 週目から出産までの成長と生理的成熟の段階が含まれます。催奇形性の影響により、胎児に奇形ではなく変形が生じます。
• 出産後から思春期まで- 環境毒素への曝露。

DARTは、化学物質、医薬品、農薬、栄養補助食品などの毒性による奇形を探すための特定の研究です。国立毒性学プログラム（NTP）は、FDAの承認を受けていない、または人間の子孫に対する適切な研究を受けていない化学物質についてDART研究を行っています。^[3]

この研究は、妊娠した動物を妊娠期間中特定の化学物質、薬剤、薬物、農薬などにさらし、胎児の奇形を調べるために催奇形学検査を実施することによって行われます。これらの奇形は、組織奇形から骨格奇形まで、あらゆるものになり得ます。また、成長中の動物の奇形を調べるために、動物に子孫を出産させることもできます。これらの奇形は、行動、知性、精巣の発達、膣の開口部、生殖能力などの性的成熟など、あらゆるものになり得ます。

胎児の発達は、妊娠中の母体と胎児の相互作用を含めて複雑であるため、物質が発達毒性物質であることを確認する前に、毒性のメカニズムを理解し、2 種以上の動物で毒性効果をテストすることが重要です。胎児は 15 日目から 60 日目まで器官形成の重要な時期がそれぞれ異なるため、毒性物質による傷害に対する感受性は発達期間に直接関係しています。

発達毒性とは、すでに発達した器官の機能的変化ではなく、発達過程（器官形成、形態形成）の変化です。毒性物質の影響は、投与量、閾値、期間によって異なります。毒性の影響は次のとおりです。

1. 軽微な構造的変形 - 例：抗けいれん薬、ワルファリン、レチノイン酸誘導体
2. 重大な構造的変形 - 例：DES（ジエチルスチルベストロール）、喫煙
3. 成長遅延 - 例：アルコール、ポリ塩化ビフェニル
4. 機能変化 - 例：レチノイン酸誘導体、ポリ塩化ビフェニル、フェノバルビトール、鉛
5. 死亡例：風疹、ACE阻害薬

人間における環境誘発性の先天性奇形として最初に認識されたものの 1 つは、母体の放射線被爆によるものでした。広島 (1953 年) と長崎 (1955 年) では、1946 年 5 月 31 日以前、原爆投下 (広島では 1945 年 8 月 6 日、長崎では 1945 年 8 月 9 日) 後の出生記録に基づいて、この事実が初めて確認されました。妊娠第 1 期に子宮内放射線被爆した子供では、小頭症の頻度が 20% 増加することが確認されています (Miller 1956、1968)。これらの放射線に対する感受性は、妊娠 7 週目から 15 週目に特に高いことが確認されています。

この調査では、2 つの重要な点が観察されました。

1. 見られる先天異常の重症度と頻度は、放射線源または爆発の近さに応じて放射線量に応じて増加しました。
2. これらの曝露が胎児の発育に最大の影響を及ぼす妊娠の重要な時期があることが判明しました。

風疹は、最初に認識されたヒトの奇形流行病である。1940年に風疹感染が広範に流行した後、オーストラリアの眼科医ノーマン・グレッグは1941年に、妊娠初期の母親の風疹感染後に生まれた78人の乳児に先天性白内障が発生したと報告した。これは、ウイルスが胎盤関門を通過して胎児に到達し、奇形を引き起こす必要があることを示している。ウイルスへの曝露時期も先天性奇形の発生率に直接影響し、妊娠4週目、5～8週目、9～12週目の曝露では、先天性奇形の61%、26%、8%が発生した。これは、先天性風疹症候群（CRS）の最初の公的な認識であった。子孫は、先天性の眼、心臓、耳の欠陥と知的障害を抱えていた。^[4]

サリドマイドはガン、ハンセン病、HIVの治療薬として使われていたが、1950年代後半から1960年代前半にかけては妊婦の吐き気の治療薬として広く使われていたが、1960年代に重度の出生異常を引き起こすことが明らかになった。子宮内でサリドマイドにさらされた胎児は四肢奇形を起こし、四肢が発育しないか、切断面のように見えた。サリドマイドへの曝露で見られたその他の影響には、眼球や心臓の変形、消化管や尿路の変形、失明や難聴などがあった。^[5]サリドマイドの悲劇は毒性試験の転換点となり、米国および国際規制機関が体系的な毒性試験プロトコルを開発するきっかけとなった。サリドマイドの影響は、四肢発育の生化学的経路に関する重要な発見につながった。^[6]多くのサリドマイド被害者とその家族は、彼らが耐えなければならなかった苦難に対する正義を今も求めています。生存者が正義のために闘う最も注目すべき方法は、サリドマイド生存者協会を結成することです。これらの協会は、サリドマイド生存者が自由に体験談を共有し、社会変革のために団結して闘う安全な場所を提供し、薬物検査と管理に関する厳格な法律を施行します。米国で最も有名な協会は、米国サリドマイド生存者協会です。この協会は米国内の生存者に焦点を当てながら、他の国際協会の推進も行っています。^[7]

神経管形成は脊椎動物の発達において最も重要な段階の一つである。これは平らな神経板の形成過程であり、その後神経板は折り畳まれて中空の神経管を形成する。^[8]これは発達毒性の主な標的の一つであると考えられており、神経管形成の欠陥は毒物曝露の一般的な結果であり、ヒトの欠陥の大部分の原因となっている。^[9]神経管形成の発達毒性曝露は、細胞増殖速度の増加と神経上皮細胞の腹側から背側への移動によって引き起こされる。エピジェネティック因子は神経管形成の正常な過程を阻害し、神経管欠損（NTD）を引き起こす。これはヒトの一般的な欠陥である二分脊椎につながる。 ^[10]

胎児性アルコールスペクトラム障害（FASD）とは、母親が妊娠中にアルコールを飲んだ人に起こりうる一連の症状を指す用語です。これらの症状には、身体的および認知的問題が含まれます。FASD 患者は通常、これらの問題が組み合わさって発症します。^[11]影響の程度は、曝露頻度、用量、羊水からのエタノール排出速度によって異なります。FAS は胎児の正常な発育を妨げ、特定の発育段階が遅れたり、飛ばされたり、未熟に発育したりすることがあります。^[12]胎児のアルコール排出は成人よりも遅く、アルコールを代謝する肝臓が発達していないため、アルコール濃度は高いままで胎児に長く留まる傾向があります。出生前のアルコール曝露に関連する先天異常は、女性が妊娠に気付く前の妊娠 3 ～ 8 週間に発生することがあります。^[13]

DES（ジエチルスチルベストロール）は、女性ホルモンであるエストロゲンを模倣した薬剤です。1938年から1971年まで、医師は流産や早産を経験した妊婦を助けるためにこの薬剤を処方しました。流産や早産は、一部の妊婦が妊娠を満期まで維持するのに十分なエストロゲンを自然に生成しないために起こるという理論に基づいています。推定500万～1,000万人の妊婦とこの期間に生まれた子供たちがDESに曝露しました。現在、DESは乳がんのリスクを高め、曝露された女性の子孫に自然流産、第2期妊娠喪失、早産、死産、新生児死亡、不妊症/不妊、生殖組織のがんなど、出産に関連するさまざまな悪影響を引き起こすことが知られています。DESは、成人病の胎児基盤に関係する重要な発達毒性物質です。^[14]

メチル水銀と無機水銀は母乳中に排泄され、乳児はこの化合物による毒性に特に敏感です。^[15]胎児と乳児は水銀への曝露に対して特に脆弱であり、特に中枢神経系の発達には注意が必要です。水銀は胎盤関門を容易に通過し、胎児は水銀を排出できないため胎盤と胎児内に蓄積し、母親に症状が現れなくても胎児に悪影響を与えるからです。^[16]水銀は出生前または出生後早期の曝露によって神経系に損傷を引き起こし、永久的な損傷となる可能性が非常に高いです。^[17]

これは有機リン系 殺虫剤で、アセチルコリンエステラーゼを阻害することで昆虫の神経系に作用しますが、人体には中程度の毒性があります。しかし、非常に少量でも胎児や子供の発達に影響が出ることが知られています。新生児の異常な反射、2歳と3歳の子供の精神発達の低下、 3歳の子供の言語IQの低下を引き起こすことが示されています。+1 ⁄ 2歳と5歳、2歳、3歳、 3歳の広汎性発達障害+1 ⁄ 2歳児^[18]

内分泌かく乱物質は、内分泌系の構造や機能を変化させる分子である。これらの化学物質は、内分泌系のホルモン経路を変化させ、健康への悪影響につながるため、発達毒性の一部として作用する可能性がある。最も一般的な内分泌かく乱物質の1つはビスフェノールA（BPA）である。BPAは人間の排泄物、特にプラスチックに多く含まれている。つまり、BPAは水のボトルにも使用されており、プラスチックの化学物質が人間の消費用に精製された飲料水に浸出すると危険な場合がある。その他の内分泌かく乱化学物質には、可塑剤として使用されるフタル酸エステルの形態がある。BPAとフタル酸エステルはどちらも水路で発見されている。^[19]出生前のBPA曝露は、攻撃性や神経行動の変化に関連している。^[20]もう一つの一般的な毒素は、害虫駆除に使用される殺虫剤のピリフルキナゾンである。ビンクロゾリンも内分泌かく乱化学物質である。これは農産物の保存期間を延ばすために使われる殺菌剤です。^[21]内分泌かく乱物質は、曝露の程度に応じて異なる影響を及ぼす可能性があります。^[22]多くの内分泌かく乱化学物質はプラスチックだけでなく、多くの衛生用品、化粧品、洗剤、食品などにも含まれています。これらの毒素は、代謝性疾患、不妊症、さらには神経発達障害を引き起こす可能性があるため、人間の健康に主要な役割を果たす可能性があります。^[23]

多くの栄養補助食品は、医薬品ではなく「食品」として記載されているため、FDA の承認を受けずに承認されています。しかし、その多くは、妊婦の使用についてテストも承認もされていない化学物質を含んでいます。妊娠中に摂取する前に、あらゆる種類の栄養補助食品について調査および研究することが重要です。有害な影響があることが判明している栄養補助食品の一部を以下に挙げます。

既知の発達毒性物質のいくつかは、次のカテゴリに分類できます。

生殖毒素:

• アミノプテリン
• メトトレキサート
• アンドロゲン
• ACE阻害薬
• 抗結核薬
• アセトアミノフェン
• カフェイン
• クロラムフェニコール
• シプロ
• コカイン
• コデイン
• クマリン
• ジエチルスチルベストロール
• エタノール
• イブプロフェン
• インスリンショック療法
• イソトレチノイン
• レボフロキサシン
• プリマキン
• ストレプトマイシン
• スルホンアミド
• サリドマイド
• トリメトプリム
• ビタミンA
• ビタミンD
• ワルファリン

抗けいれん薬:

• ジフェニルヒダントイン
• トリメタジオン
• パラメタジオン
• バルプロ酸
• カルバマゼピン

化学薬品:

• 鉛
• ガソリン
• メチル水銀
• ポリ塩化ビフェニル
• トルエンの毒性

生物学的因子:

• サイトメガロウィルス
• 風疹
• 単純ヘルペスウイルス
• HIV
• 梅毒
• トキソプラズマ症
• 水痘帯状疱疹ウイルス
• ベネズエラ馬脳炎ウイルス

ライフスタイル:

• 喫煙
• アルコール依存症

母親の代謝不均衡:

• クレチン病
• 糖尿病
• 葉酸欠乏症
• 高体温
• フェニルケトン尿症
• リウマチ性疾患

• JM Rogers、RJ Kavlock (2001)。「発達毒性学」。CD Klaassen (編)、Casarett & Doull's Toxicology (第 6 版)。ニューヨーク: McGraw-Hill。pp. 351–386。ISBN 978-0-07-134721-1。