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| 軟骨無形成症 | |
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| ジェイソン・「ウィーマン」・アクーニャ、軟骨無形成症のアメリカ人俳優兼スタントマン | |
| 発音 |
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| 専門 | 医学遺伝学 |
| 症状 | 腕と脚が短く、頭が大きく、額が突出している[3] |
| 合併症 | 耳の感染症、過前弯、腰痛、脊柱管狭窄症、水頭症[3] |
| 原因 | 遺伝性（FGFR3遺伝子の常染色体優性変異）[3] |
| リスク要因 | 父親の年齢[4] [3] |
| 診断方法 | 症状に基づき、不明な場合は遺伝子検査を行う[5] |
| 鑑別診断 | 軟骨低形成症、致死性骨異形成症、軟骨毛低形成症、偽軟骨無形成症[5] |
| 処理 | サポートグループ、成長ホルモン療法、合併症の治療[5] |
| 頻度 | 27,500人に1人[3] |
軟骨無形成症は、常染色体優性遺伝形式の遺伝性疾患で、主な特徴は小人症です。[3]小人症の最も一般的な原因であり[4]、約27,500人に1人が罹患しています。[3]この疾患の患者は、腕と脚が短く、胴体の長さは通常正常です。[3]罹患した人の平均成人身長は、男性で131センチメートル（4フィート4インチ）、女性で123センチメートル（4フィート）です。[3]その他の特徴として、前額が突出した頭部肥大（前頭突出）[3]や中顔面の発育不全（中顔面低形成）などがあります。[6]合併症には、睡眠時無呼吸症や反復性耳感染症などがあります。[3]軟骨無形成症には、重症複合免疫不全症を伴う極めてまれな四肢短縮性骨異形成症が含まれます。
軟骨無形成症は、線維芽細胞増殖因子受容体3（FGFR3）遺伝子の変異によって引き起こされ、その結果タンパク質が過剰に活性化します。[3]軟骨無形成症により、軟骨内骨成長（軟骨内の骨成長）が損なわれます。[7]この疾患は常染色体優性遺伝形式をとるため、この疾患が発生するには遺伝子の変異コピーが1つだけ必要です。[8]症例の約80%は、この疾患のない両親の子どもに発生し、新しい（de novo 、または散発性）変異の結果であり、これは最も一般的には精子形成中の自然発生的な変化として発生します。[5]残りは、この疾患のある親から受け継がれます。[3]新しい変異のリスクは、父親の年齢とともに増加します。[4]両親が罹患している家族では、両方の罹患遺伝子を受け継いだ子どもは通常、出生前または乳児期早期に呼吸困難で死亡します。[3]この疾患は一般的に臨床的特徴に基づいて診断されますが、遺伝子検査によって確認されることもあります。[5] FGFR3の変異は、軟骨形成不全症やSADDAN（発達遅延および黒色表皮腫を伴う重度の軟骨形成不全症）などの軟骨形成不全症関連疾患も引き起こします。SADDANは、骨格、脳、皮膚の異常を特徴とするまれな骨成長障害で、重度の短肢骨格異形成症と重症複合免疫不全症を引き起こします。[9]
治療法には、C-ナトリウム利尿ペプチド類似体（ボソリチド）を用いた低分子療法があり、第3相臨床試験の結果に基づいて軟骨無形成症の小児の成長速度を改善することが承認されていますが、長期的な影響は不明です。[10] 成長ホルモン療法も使用される場合があります。[5]肥満、水頭症、閉塞性睡眠時無呼吸、中耳炎、脊柱管狭窄症などの合併症を治療または予防する取り組みが必要になる場合があります。[5] Little People of America（LPA）やGrowing Strongerなどの支援団体が軟骨無形成症の人々を支援しています。非営利の医師団体も存在し、患者リソースの開発を含む治療と管理の選択肢に関する情報を広めています。
兆候と症状
- 不均衡な小人症
- 近位肢の短縮（肢根短縮と呼ばれる）
- 指と足の指が短く、「三つ叉の手」（短い手と短い指、中指と薬指の間が離れている - 胎児の超音波検査で三つ叉のように見える[11]）
- 額の突出部が目立つ大きな頭部
- 鼻梁が平らで中顔面が小さい
- 脊椎後弯症（凸状湾曲）または脊椎前弯症（凹状湾曲）
- 内反（O脚）または外反（X脚）の変形
- 頻繁な耳の感染症（耳管閉塞による）、睡眠時無呼吸（中枢性または閉塞性）、水頭症
合併症
子供たち
軟骨無形成症の子供は、筋肉の緊張が弱いことが多く、そのため歩行や運動能力が遅れることがよくあります。また、O脚、脊柱側弯症、前弯症、関節炎、関節の柔軟性の問題、呼吸障害、耳の感染症、歯の重なりなどもよく見られます。[12]これらの問題は、手術、矯正器具、理学療法で治療できます。[要出典]
水頭症は、小児の軟骨無形成症に伴う重篤な症状です。この症状は、脊柱が狭くなることで脳脊髄液が頭蓋骨に出入りできなくなることで起こります。[13]この体液の蓄積は、頭部の肥大、嘔吐、無気力、頭痛、易刺激性などと関連しています。[14]この症状の治療にはシャント手術が一般的に行われますが、内視鏡による第三脳室造設術も行うことができます。[15]
大人
軟骨無形成症の成人は、肥満や睡眠時無呼吸の問題に直面することが多い。また、神経圧迫により足にしびれやチクチク感を感じる成人も少なくない。[要出典]
いくつかの研究では、軟骨無形成症の成人は、通常低身長に関連する心理社会的合併症を経験する可能性があることがわかっています。 [7] [16]
軟骨無形成症の女性の妊娠はリスクが高いと考えられています。軟骨無形成症の女性は、自然分娩で起こりうる合併症を防ぐために、一般的に帝王切開で出産します。[17]知能と寿命は通常ほぼ正常ですが、頭頸部接合部の圧迫により乳児期の死亡リスクが高まります。[18]
原因
軟骨無形成症は、線維芽細胞増殖因子受容体3（FGFR3）遺伝子の変異によって引き起こされます。 [19]この遺伝子は、線維芽細胞増殖因子受容体3と呼ばれるタンパク質をコードしており、組織や骨のコラーゲンやその他の構造成分の生成に寄与しています。[20] FGFR3遺伝子が変異すると、このタンパク質が成長因子と相互作用する方法が妨げられ、骨の生成に合併症を引き起こします。軟骨は骨に完全に発達することができず、個人の身長が不釣り合いに低くなります。[21]
正常な発達において、FGFR3 は骨の成長に対して負の調節効果を持つ。軟骨無形成症では、受容体の変異型が恒常的に活性化し、これが骨の重度の短縮につながる。これは機能獲得変異の例である。その効果は遺伝的に優性であり、FGFR3遺伝子の変異が 1 つあれば軟骨無形成症を引き起こすのに十分であるが、変異遺伝子の 2 つのコピーは出生前または出生直後に必ず致命的 (劣性致死) となる。これは、胸郭の未発達による呼吸不全が原因で起こる。[3]軟骨無形成症の人は、自然突然変異により、この病気を持たない親から生まれることが多い。[22]
軟骨無形成症が遺伝する場合、そのパターンは常染色体優性です。片方のパートナーが軟骨無形成症であるカップルの場合、妊娠するたびに子供にこの疾患が遺伝する可能性は50％です。両親が軟骨無形成症である場合、子供が軟骨無形成症になる可能性は50％、ならない可能性は25％、子供が両親から遺伝子を受け継ぐ可能性は25％で、その結果二重優性となり、致死的な骨形成不全症につながります。 [ 23]
研究では、軟骨無形成症の新しい遺伝子変異は父親からのみ受け継がれ、精子形成中に起こることが実証されており、FGFR3の変異を持つ精子は正常なFGFR3を持つ精子よりも選択的優位性を持つと理論化されている。[4]軟骨無形成症につながる精子の変異頻度は、父親の年齢に比例して増加し、電離放射線への曝露に比例して増加する。[24] 50歳以上の父親の子供の軟骨無形成症の発生率は1,875人に1人であるのに対し、一般人口では15,000人に1人である。[25]コロンビア長老派教会病院男性生殖センターの泌尿器科医ハリー・フィッシュによる2013年の研究では、ヒトではこの欠陥は父親からのみ受け継がれ、父親の年齢、特に35歳以降に生殖する男性とともに可能性が高くなることが示された。[26]
軟骨無形成症に類似した遺伝的根拠を持つ症候群が他に 2 つあります。それは、軟骨低形成症と致死性骨異形成症です。
診断
軟骨無形成症は出生前超 音波検査で出生前に検出できるが、兆候は微妙で妊娠24週目までは明らかでないことが多い。[27]出生前にDNA検査を実施してホモ接合性を検出することができる。ホモ接合性は変異遺伝子の2つのコピーが受け継がれるもので、死産につながる致命的な状態である。軟骨無形成症の出生後診断は通常複雑ではなく、身体的特徴と放射線学的特徴の評価を伴う。[28] 臨床的特徴には、巨頭症、短い手足、突出した前額、胸腰椎後弯症、中顔面低形成などがある。[29]歯列不正、水頭症、反復性中耳炎などの合併症が観察されることがある。[29]上気道閉塞の有無にかかわらず脊髄が圧迫される可能性が高いため、乳児期の死亡リスクが増加する。[要出典]
放射線学的所見
骨格検査は軟骨無形成症の診断を確定するのに有用である。頭蓋骨は大きく、大後頭孔は狭く、頭蓋底は比較的小さい。椎体は短く扁平で、椎間板高は比較的高く、先天的に脊柱管が狭くなっている。腸骨翼は小さく四角く、坐骨切痕は狭く、寛骨臼天井は水平である。[30] [31]管状骨は短く太く、骨幹端はカップ状でフレア状であり、成長板は不規則である。[30] 腓骨の過成長がみられる。手は幅広で、中手骨と指骨は短く、三叉神経節の形状をしている。肋骨は短く、前端はカップ状である。[30]放射線学的特徴が典型的でない場合は、別の診断の検索を検討すべきである。骨の構造が極度に変形しているため、軟骨無形成症の患者は「二重関節」になることが多い。胎児超音波検査で、大腿骨の短さと大腿骨頭の直径の不一致が年齢とともに進行することから診断できる。指を完全に伸ばすと、三叉手の形がわかる。[要出典]
この症候群のもう一つの一般的な特徴は、乳児期の胸腰椎突出である。[32]
処理
成長因子受容体の変異の原因は判明しているものの、軟骨無形成症の治療法は未だ確立されていない。軟骨無形成症でない人は成長を助けるためにヒト成長ホルモンを使用するが、軟骨無形成症の人はホルモン経路が異なるため、ヒト成長ホルモンは効果がない。通常、最良の結果は治療開始から1年目と2年目に現れる。[33]成長ホルモン療法開始から2年目以降は有益な骨の成長が減少するため、[34]この療法は長期治療としては満足のいくものではない。[33] 2020年12月現在、軟骨無形成症に対するヒト成長ホルモンによる治療は日本でのみ承認されている。[35]
低分子薬剤であるボソリタイドは、軟骨無形成症の小児の成長速度を改善するために使用されていますが[10]、その長期的な影響は不明です。ボソリタイドはFGFR3の活性を阻害します。[36] 2021年から徐々にさまざまな国で利用可能になっています。
四肢延長手術は軟骨無形成症患者の脚と腕を長くするが[37]、この治療法に関する医学的コンセンサスはほとんど存在しない。手術の適応年齢は幼児期から成人期まで様々である[38] 。
研究では、診断時に軟骨無形成症の子どもの親を支援団体や擁護団体に紹介すると、結果が改善する可能性があることも示されています。[39]軟骨無形成症の患者とその家族を支援するために、いくつかの患者擁護団体が存在します。[40]患者とその介護者を支援するためのリソースがあり、医師は軟骨無形成症の管理に特有の医療要件に精通していない可能性があります。医師に情報を配布することで、軟骨無形成症の患者をサポートできます。医師向けのベストプラクティスガイドラインも用意されており、軟骨無形成症の患者の脊椎疾患[41]、大後頭孔狭窄[6] 、頭蓋顔面への影響[42]、妊娠[43]、および周術期[44]のニーズを管理 する医師をガイドします。
疫学
軟骨無形成症は、骨形成不全症、多発性骨端線異形成症、軟骨無形成症、大理石骨病、および致死性骨異形成症など、同様の症状を示すいくつかの先天性疾患の1つです。時間の経過とともに診断基準が変化し主観的になるため、有病率の推定は困難です。オランダで行われた詳細で長期にわたる研究によると、出生時に決定された有病率は、生児10万人あたりわずか1.3人でした。[45]同時期の別の研究では、1万人あたり1人の割合であることがわかりました。[45] 2020年のレビューとメタアナリシスでは、世界全体の有病率は10万人あたり4.6人と推定されました。[46]
心理的および社会的側面
軟骨無形成症の患者は、身体的な問題に加えて、恐怖や軟骨無形成症の患者に対する否定的な認識などの心理的な問題も経験する可能性があります。ゴラストらは、軟骨無形成症の成人は、影響を受けていない兄弟と比較して、自尊心、年収、教育達成度、および全体的な生活の質（QOL）が低い傾向があることを示しました。[47]興味深いことに、ゴラストの研究では、被験者は健康問題や機能に関連する不利益と同様に、社会的障壁に関連する不利益を挙げる可能性が高いことが明らかになりました。[引用が必要]
一方、アンコーナなどの他の研究者は、最初からこの症状を自然に受け入れている身近な環境にいる多くの人々にとって、主な課題は、この症状のない人々のために設計された世界に適応することにあると述べています。しかし、社会が最初からこの症状を拒絶し、破壊的な不安と関連付けると、個人の自己イメージが著しく損なわれ、社会的排除につながります。したがって、著者は、軟骨無形成症の人々の重大な苦しみを防ぎ、矯正介入の最良の結果を確実にするためには、拒絶を永続させるのではなく、受け入れる環境が重要であると仮説しています。[48]
同様に、西村と花木が日本で行った研究では、軟骨無形成症の子どもたちは身長が低いことに関連した課題に直面しているが、心理社会的不適応の兆候は見られなかったことがわかった。彼らは、対処戦略と自己効力感に焦点を当てることが、軟骨無形成症の子どもたちの心理的幸福を促進する上で重要な役割を果たす可能性があるという仮説を立てた。[49]
社会的支援や仲間とのつながりは、軟骨無形成症の患者にとって重要です。支援グループ、オンラインコミュニティ、支援団体は、軟骨無形成症の患者に帰属意識を与え、自分の経験を理解してくれる人とのつながりを築くのに役立ちます。さらに、これらのコミュニティは、軟骨無形成症の患者とその家族の両方にとって、情報と支援のリソースとして機能します。米国では、リトルピープルオブアメリカ（LPA）が、軟骨無形成症を含む小人症の患者に支援、リソース、支援を提供する全国組織です。[50]
動物
不均衡な小人症に基づき、一部の犬種は伝統的に「軟骨形成不全症」に分類されてきた。これは、ダックスフント、バセットハウンド、コーギー、ブルドッグの品種に当てはまる。[51] [52] [53]四肢の短い犬の全ゲノム関連研究のデータから、この形質と線維芽細胞増殖因子4（ FGF4 ）をコードするレトロ遺伝子との強い関連性が明らかになった。[54]したがって、犬と人間が同じ理由で軟骨形成不全症である可能性は低いと思われる。しかし、一部の軟骨形成不全症の犬種の組織学的研究では、軟骨の細胞パターンの変化が、軟骨形成不全症を呈する人間に見られるものと非常によく似ていることが示された。[55]
同様の軟骨無形成症が、表現型的には正常なデンマーク産雌豚から生まれた一腹の子豚で発見された。この一腹の子豚は小人症が優性遺伝した。子豚は表現型的には正常に生まれたが、成熟するにつれて症状がどんどん悪化した。[56]これは、COL10A1遺伝子によってコード化されたタンパク質コラーゲンX型アルファ1の変異に関係していた。ヒトでは、同様の変異（G595E）がシュミット骨幹端軟骨異形成症（SMCD）と関連付けられており、これは比較的軽度の骨格障害で、小人症とも関連している。[要出典]
絶滅したアンコン羊は、軟骨無形成症の一般的な家畜羊を人間が交配して作り出したものです。軟骨無形成症によって生まれた、平均的な胴体と比較的小さな脚の組み合わせは、羊が産出する羊毛や肉の量に影響を与えずに、影響を受けた羊が逃げ出す可能性を低くする点で評価されていました。[57]
参照
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軟骨無形成症の出生後診断はかなり簡単です。主な臨床的特徴（すなわち、大頭症、肢根および余分な皮膚のひだを伴う短肢・低身長）および放射線学的特徴（すなわち、短く四角い腸骨を伴う特徴的な骨盤、狭い仙坐骨切痕、および L1 から L5 に進むにつれて狭くなる腰椎椎弓根間距離）の組み合わせにより、軟骨無形成症のほとんどの患者で正確な診断が可能になります。
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この分野でのエビデンスは乏しいものの、四肢延長術は一部の国では推奨され、他の国では推奨されていません。 ... 四肢延長術のタイミングはさまざまであり、軟骨無形成症患者では幼少期から成人期まで実施されています。
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外部リンク
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