アペール症候群

アペール症候群
その他の名前	頭蓋骨合指症1型[1]
アペール症候群の女性、1914年
専門	医学遺伝学
原因	遺伝子変異； FGFR2遺伝子の755番目の位置のCからGへの変異（症例の3分の2）

アペール症候群は、頭蓋骨、顔面、手足の奇形を特徴とする先天性疾患である先端合指症の一種です。これは鰓弓症候群に分類され、上顎と下顎の前駆である第一鰓弓（または咽頭弓）に影響を及ぼします。胎児の発育における鰓弓の発達障害は、永続的で広範囲にわたる影響を及ぼします。

1906年、フランスの医師ウジェーヌ・アペールは、類似した属性と特徴を持つ9人の人物について記述した。 ^[2]言語学的には、「アクロセファロシンダクティリー」という用語において、acroはギリシャ語で「頂点」を意味し、この症候群によく見られる「尖った」頭を指している。cephaloもギリシャ語から来ており、 「頭」を意味する結合形である。syndactylyは、手足の指が水かき状になっていることを指す。^[要出典]

発生学では、手足には選択的細胞死、またはアポトーシスと呼ばれるプロセスで死滅する選択的細胞があり、それが指の分離を引き起こします。頭蓋合指症の場合、選択的細胞死は起こらず、指と足指の間の皮膚、まれに骨が癒合します。

頭蓋骨も影響を受け、クルーゾン症候群やファイファー症候群に似ています。頭蓋縫合早期癒合症は、胎児の頭蓋骨と顔面骨が子宮内で早期に癒合し、正常な骨の成長を妨げる場合に発生します。異なる縫合の癒合により、頭蓋骨の成長パターンが異なります。例としては、三角頭症（前頭縫合の癒合）、短頭症（両側の冠状縫合と子葉縫合の癒合）、長頭症（矢状縫合の癒合）、斜頭症（片側の冠状縫合と子葉縫合の癒合）、および奇頭症または頭蓋頭症（冠状縫合と子葉縫合の癒合）などがあります。

人口におけるこの症候群の発生率に関する調査結果はさまざまであり、 ^[3]推定値は 200,000 人に 1 人という低い値で^[4]、古い研究では平均 160,000 人という値が示されている。^{[5] [6]}しかし、1997 年にカリフォルニア出生異常モニタリング プログラムによって実施された調査では、約 250 万の生児出生中 80,645 人に 1 人の発生率が判明した。^[7] 2002 年にノース テキサス小児病院の頭蓋顔面センターによって実施された別の調査では、発生率はさらに高く、生児出生 65,000 人中 1 人という結果が判明した。^[3]

頭蓋奇形は、頭蓋合指症の最も顕著な影響である。頭蓋縫合早期癒合症が発生し、子供の脳はまだ成長し拡大しているにもかかわらず、頭蓋縫合が早期に閉じてしまう。^[8] 短頭症は一般的な成長パターンであり、冠状縫合が早期に閉じるため、頭蓋骨が前方または後方に拡大できず、脳が頭蓋骨を側方および上方に拡大させる。これにより、もう 1 つの一般的な特徴である、高く突き出た額と頭蓋骨の背面が平らになる。冠状縫合が早期に閉じるため、頭蓋内圧が高まり、知的障害につながる可能性がある。顔面中部の骨の成長不全の結果として平らな顔や凹んだ顔が発生する可能性があり、偽下顎前突症と呼ばれる状態につながる。頭蓋合指症の他の特徴としては、浅い眼窩骨と広い眼間隔が挙げられる。耳の位置が低いことも、鰓弓症候群の典型的な特徴である。^{[9] [10]}

すべてのアクロセファロシンダクチリー症候群は、ある程度の手足の異常を示すため、区別が難しい場合があります。しかし、アペール症候群の患者に典型的な手の変形は、他の症候群と区別するものです。^[11]アペール症候群の患者の手には、常に4つの共通の特徴が見られます。^[12]

1. 橈側偏位を伴う短い親指
2. 人差し指、中指、薬指の複合合指症
3. 短指節症
4. 第4小指の単純合指症

人差し指と親指の間のスペースの変形はさまざまです。この最初のウェブスペースに基づいて、3 つの異なるタイプの手の変形を区別できます。

• タイプ I: 「スペード ハンド」とも呼ばれます。最も一般的で、最も軽度の変形です。親指は橈側偏位と弯指症を示しますが、人差し指からは分離しています。人差し指、中指、薬指は遠位指節間関節で癒合し、平らな手のひらを形成します。胎児期には、癒合はこれらの指の縦方向の成長に影響しないため、指の長さは正常です。第 4 指間腔では、完全または不完全な単純合指症が常に見られます。
• タイプ II: 「スプーン」または「ミトン」ハンドとも呼ばれます。これは、親指が人差し指と単純完全または不完全合指症により癒合しているため、より深刻な異常です。親指の末節骨のみが人差し指と骨癒合しておらず、爪が別々になっています。指の癒合が末節間関節のレベルで行われるため、手のひらが凹状になります。ほとんどの場合、第 4 指間部の完全合指症が見られます。
• タイプ III: 「蹄」または「バラのつぼみ」手とも呼ばれます。これは、アペール症候群における最もまれな手の変形ですが、最も重篤な形態でもあります。すべての指が 1 本の長い結合爪で骨または軟骨でしっかりと癒合しています。親指は内側に曲がっており、指を区別できないことがよくあります。通常、骨が重なり合うため、手の適切な画像化は非常に困難ですが、身体検査だけでは変形の重症度を測定できません。

先端合指症の一般的な特徴としては、高口蓋、偽下顎前突症（下顎前突症のように見える）、狭い口蓋、歯の混み合いなどがあります。

臍帯ヘルニアは、Herman TEら（米国、2010年）とErcoli Gら（アルゼンチン、2014年）によって、アペルト症候群の患者2名で報告されている。臍帯ヘルニアは、へその部分に穴があいているために腸やその他の腹部臓器が乳児の体外にでている先天異常である。しかし、臍帯ヘルニアとアペルト症候群の関連性はまだ確認されていないため、さらなる研究が必要である。^{[13] [14]}

アペール合指症は常染色体優性疾患である可能性がある。男性と女性は同等に罹患するが、正確な原因はまだ研究されていない。とはいえ、ほぼすべての症例は散発性であり、ゲノムへの新たな突然変異または環境的損傷を意味する。アペール症候群の親の子供は、50％の確率でこの疾患を受け継ぐ。1995年、AOMウィルキーは、アペール合指症が10番染色体上の線維芽細胞増殖因子受容体2 遺伝子の欠陥によって引き起こされることを示す証拠を示す論文を発表した。^{[15] [16]}

アペール症候群は常染色体優性疾患であり、症例の約3分の2はFGFR2遺伝子の位置755でのCからGへの変異が原因で、タンパク質のSerからTrpへの変化を引き起こします。^[17]これは男性特有の変異のホットスポットであり、57症例の研究では、変異は常に父親由来の対立遺伝子で発生しました。^[18]この疾患の観察された出生有病率（70,000人に1人）に基づくと、この部位でのCからGへの変異の見かけの割合は約0.00005で、CGジヌクレオチドでの変異の通常の割合の200～800倍高くなります。さらに、発生率は父親の年齢とともに急激に上昇します。Goriely et al. （2003）は、異なる年齢の男性の精子サンプルにおける突然変異の対立遺伝子分布を分析し、データの最も単純な説明は、CからGへの突然変異が男性生殖細胞系列において細胞に有利性を与えるということであると結論付けた。^[17]

アペール症候群の患者が頭蓋縫合早期癒合症と合指症の両方を呈する理由はまだよくわかっていません。患者の98%にこの症候群を引き起こす点突然変異を持つ遺伝子であるFGFR2の3つのアイソフォームの発現と何らかの関係があることを示唆する研究が1つあります。 ^[19] KGFR（ケラチノサイト増殖因子受容体）は、骨幹端と指節間関節で活性なアイソフォームです。FGFR1は骨幹で活性なアイソフォームです。FGFR2-Bekは骨幹端だけでなく骨幹だけでなく、指間間葉でも活性です。点突然変異はFGFR2のリガンド依存性活性化を増加させ、その結果としてそのアイソフォームの活性化を増加させます。つまり、FGFR2はその特異性を失い、通常は受容体に結合しないFGFが結合することになります。^{[20] FGFは}アポトーシスを抑制するため、指間間葉組織は維持される。また、FGFは骨芽細胞の複製と分化を促進し、頭蓋骨のいくつかの縫合部の早期癒合を促進する。これが、アペール症候群で常に両方の症状が見られる理由を説明できるかもしれない。^[要出典]

診断は通常、外見上の身体的特徴によって行われ、頭蓋骨X線検査や頭部CT検査によって補助される。分子遺伝学的検査によって診断を確定することができる。^[21]

冠状縫合が閉じて脳の発達が損なわれるのを防ぐには、手術が必要です。特に、中顔面または上顔面全体を頭蓋骨の残りの部分から切り離す LeFort III 手術またはモノブロック中顔面牽引骨形成術の手術は、それらを正しい平面に再配置するために行われます。これらの手術は、形成外科医と口腔顎顔面 (OMS) 外科医の両方によって行われ、多くの場合は共同で行われます。^{[引用が必要]}

アペール手の奇形には、患者によって臨床症状が異なり、重症度も異なるため、標準的な治療法はありません。したがって、すべての患者に対して個別にアプローチし、手の機能と美観のバランスをとることを目指して治療する必要があります。ただし、変形の重症度に応じていくつかのガイドラインを示すことはできます。一般的には、最初に第 1 および第 4 指間スペースを解放し、境界光線を解放することが推奨されます。^[22]これにより、子供が手で物をつかむことが可能になり、子供の発達にとって非常に重要な機能になります。その後、第 2 および第 3 指間スペースを解放する必要があります。アペール手には 3 つの手のタイプがあり、それぞれに独自の変形があるため、それぞれに異なる治療アプローチが必要です。^[23]

• タイプ I の手では、通常、指間ウェブ スペースの解放のみが必要です。最初のウェブ スペースの解放が必要になることはまれですが、その深化が必要になることがよくあります。親指の斜指症の矯正が必要になります。
• タイプ II の手では、最初に第 1 および第 5 の指間指節間を解放することが推奨され、次に第 2 および第 3 の指間指節間を解放する必要があります。親指の弯曲症も矯正する必要があります。親指の指節骨を延長して、第 1 指間指節間を広げる必要がある場合があります。タイプ I とタイプ II の両方で、第 2 指間指節間指節間が再発する合指症は、人差し指中手骨の基部の偽骨端症が原因で発生します。これは、後の修正で矯正する必要があります。
• タイプ III の手は、その複雑さゆえに治療が最も困難です。まず、第 1 および第 4 指間空間を解放して、タイプ I の手に変換することが推奨されます。軟化および爪床感染症の治療も最初に行う必要があります。第 1 指間空間を増やすには、親指を長くすることができます。重症の場合は、人差し指の切断を検討することをお勧めします。ただし、この決定を下す前に、達成できる改善の可能性と、手の美観により後で子供が抱える可能性のある心理的問題を比較検討することが重要です。その後、第 2 および/または第 3 指間空間を解放する必要があります。

子どもの成長や手の成長に伴い、拘縮を治療し、美観を改善するために二次修正が必要になります。

• その他の頭蓋骨癒合症候群:
  • クルーゾン症候群
  • ミュンケ症候群
  • ファイファー症候群
  • サエスレ・チョッツェン症候群
• 頭蓋顔面症候群による難聴

• FGFR関連頭蓋縫合早期癒合症候群に関するGeneReviews/NIH/NCBI/UWエントリ