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L型カルシウムチャネル（ジヒドロピリジンチャネル、またはDHPチャネルとも呼ばれる）は、高電圧活性化型電位依存性カルシウムチャネルファミリーの一部である。[ 2 ] 「L」は「長時間持続」を意味し、活性化の持続時間を指す。このチャネルには、Cav1.1、Cav1.2、Cav1.3、Cav1.4の4つのアイソフォームがある。
L型カルシウムチャネルは、骨格筋、平滑筋、心筋の興奮収縮連関、および副腎皮質の内分泌細胞におけるアルドステロン分泌に関与している。[ 1 ]また、ニューロンにも存在し、内分泌細胞のL型カルシウムチャネルの助けを借りて、神経ホルモンや神経伝達物質を調節している。さらに、遺伝子発現、mRNAの安定性、ニューロンの生存、虚血誘発性軸索損傷、シナプス効率、および他のイオンチャネルの活性化と不活性化の両方に関与していることも分かっている。[ 3 ]
心筋細胞では、L型カルシウムチャネルが内向きCa2 +電流（I CaL）を流し、リアノジン受容体2（RyR2）を活性化することで筋小胞体からのカルシウム放出を誘発します（カルシウム誘発性カルシウム放出）。[ 4 ]これらのチャネルのリン酸化は、カルシウムに対する透過性を高め、それぞれの心筋細胞の収縮性を高めます。
L型カルシウムチャネル遮断薬は、心臓に対する親和性が高いか（ベラパミルなどのフェニルアルキルアミン類）、血管に対する親和性が高いか（ニフェジピンなどのジヒドロピリジン類）によって、心臓抗不整脈薬または降圧薬として使用される。[ 5 ]
骨格筋には、 T細管にL型カルシウムチャネルが非常に高濃度で存在している。筋脱分極によって大きなゲーティング電流が生じるが、カルシウム流入量は異常に少なく、これはイオンチャネルの活性化が非常に遅いためと考えられている。そのため、単一の活動電位発生時には、T細管膜を通過するCa2 +はほとんど、あるいは全くない。
1953年、ポール・ファットとバーナード・カッツは甲殻類の筋肉で電位依存性カルシウムチャネルを発見した。これらのチャネルは異なる活性化電圧とカルシウム伝導特性を示したため、高電圧活性化チャネル（HVA）と低電圧活性化チャネル（LVA）に分類された。さらに実験を行った結果、HVAチャネルは1,4-ジヒドロピリジン（DHP）誘導体によって阻害されることがわかった。[ 6 ] DHPを用いて、HVAチャネルは特定の組織に特異的で反応が異なることがわかったため、HVAチャネルはL型、P型、N型にさらに分類された。[ 3 ] L型カルシウムチャネルはペプチド配列決定され、α1S（骨格筋）、α1C（心臓）、α1D（脳に存在する）、α1F（網膜に存在する）の4種類のL型カルシウムチャネルが存在することがわかった。[ 6 ] 2000年に、電位依存性カルシウムチャネルのα1サブユニットに関する研究がさらに進められた後、L型カルシウムチャネルをCaV1と呼び、そのサブユニットをCaV1.1、Cav1.2、CaV1.3、CaV1.4と呼ぶ新しい命名法が採用された。 [ 3 ] CaV1サブユニットに関する研究は、その構造、機能、医薬品への応用について、引き続き多くのことを明らかにしている。[ 7 ]
L型カルシウムチャネルは、α1（170～240 kDa）、α2（150 kDa）、δ（17～25 kDa）、β（50～78 kDa）、γ（32 kDa）の5種類のサブユニットから構成されています。[ 8 ] α2、δ、βサブユニットはα1サブユニットに非共有結合しており、α1サブユニットのイオン輸送と生物物理学的特性を調節します。α2およびδサブユニットは細胞外空間に存在し、βおよびγサブユニットは細胞質空間に存在します。[ 8 ]
α1サブユニットは、ドメインI-IVとして知られる4つの膜貫通領域を持つヘテロ四量体であり、 αヘリックスとしてプラズマを6回横断し、S0-S6と呼ばれています（S0とS1は一緒に膜を1回横断します）。[ 3 ] α1サブユニット全体としては、電圧感知ドメイン、伝導孔、およびゲーティング装置を含んでいます。[ 9 ]ほとんどの電圧依存性イオンチャネルと同様に、αサブユニットは4つのサブユニットで構成されています。各サブユニットは、膜を横断する6つのαヘリックス膜貫通ドメイン（S1-S6と番号付けされています）によって形成されます。S1-S4サブユニットは電圧センサーを構成し、S5-S6サブユニットは選択性フィルターを構成します。[ 10 ]細胞の電圧を感知するために、S1-S3ヘリックスには負に帯電したアミノ酸が多く含まれ、S4ヘリックスには主に正に帯電したアミノ酸が含まれており、PループがS4ヘリックスとS5ヘリックスをつないでいる。S1-6ドメインの後には、2つのEFハンドモチーフ（C1-2とC3-4）、Pre-IQドメイン（C5）、およびIQドメイン（C6）からなる6つのCドメインがある。N末端にも2つのEFハンドモチーフがある。N末端とC末端はどちらも細胞質空間にあり、C末端はN末端よりもはるかに長い。[ 11 ]
βサブユニットは、チャネルの機能を調節するために4つのアイソフォーム（β1～β4）を持つことが知られており、細胞質内のβα1結合ポケット（ABP）でα1 IおよびIIリンカーを介してα1に接続されています。[ 7 ] [ 12 ]各アイソフォームは、HOOKドメインによって隔てられたsrc相同性3ドメイン（SH3）とグアニル酸キナーゼ様ドメイン（GK）と3つの非構造領域を含んでいます。[ 12 ]
α2サブユニットとδサブユニットはジスルフィド結合で連結されており（α2δサブユニットと呼ばれることもある）、α1と相互作用する。[ 7 ] α2δ-1からα2δ-2と呼ばれる4つの既知のアイソフォームがあり、フォン・ヴィルブランドA（VWA）ドメインとキャッシュドメインを含む。α2領域は細胞外空間にあり、δ領域は細胞膜にあり、グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカーで固定されていることがわかっている。[ 12 ]
γサブユニットには8つのアイソフォーム（γ1～γ8）があり、α1サブユニットと結合しており、CaV1.1およびCaV1.2チャネルの筋細胞でのみ見つかっています。[ 12 ] γサブユニットについてはあまり知られていませんが、疎水性相互作用に関連していると考えられています。[ 3 ]
L型カルシウムチャネルのポアの開口はα1サブユニットで起こる。膜が脱分極すると、S4ヘリックスがS4およびS5リンカーを通ってS5およびS6ヘリックスの細胞質側末端に移動する。これにより、α1サブユニットのS6ヘリックスの内側によって形成される活性化ゲートが開く。 [ 11 ]
L型カルシウムチャネルの自己阻害の最も主要な方法は、Ca 2+ /Cam複合体によるものです。[ 11 ]ポアが開いてカルシウムが流入すると、カルシウムはカルモジュリンに結合し、隣接するEFハンドモチーフをつなぐループと相互作用してEFハンドモチーフの立体構造変化を引き起こし、ポアと相互作用してチャネルの迅速な阻害を引き起こします。[ 6 ]ポアとEFハンドがどこでどのように相互作用するかについては、まだ議論されています。Ca 2+ /Cam複合体の疎水性ポケットは、「芳香族アンカー」として知られるIQドメインの3つのセクションにも結合します。 [ 11 ] Ca 2+ /Cam複合体はL型カルシウムチャネルに対して高い親和性を持っているため、細胞内にカルシウムが少量しか存在しない場合でもブロックすることができます。ポアは最終的に、細胞が再分極してチャネルの立体構造変化を引き起こし、閉じた立体構造になるときに閉じます。
L型カルシウムチャネルの最もよく知られた特徴の1つは、1,4-ジヒドロピリジン（DHP）に対する独特の感受性である。[ 3 ]他の電位依存性カルシウムチャネルとは異なり、L型カルシウムチャネルは、 α-CT X（GVIA）およびα-AG A（IVA）阻害薬に対して耐性がある。 [ 3 ]
よく観察される調節形態の一つに、選択的スプライシングによるものがある。選択的スプライシングによる一般的な調節形態は、C末端モジュレーター（CTM）である。C末端には正電荷を帯びたαヘリックスであるDCRDと、IQモチーフ（CaM相互作用部位）の直後に負電荷を帯びたヘリックスであるPCRDがある。この2つのヘリックスは、CaMと競合的に結合して開状態確率を低下させ、カルシウム依存性阻害（CDI）を低下させる構造を形成することができる。[ 7 ]
βサブユニットでは、パルミトイル化[ 6 ]やRNA編集[ 7 ]によってチャネルに異なる特性を与えるために、異なるアイソフォームを生成する代替スプライシングも見られます。βサブユニットのその他の調節形態には、サブユニットの発現の増加または減少が含まれます。これは、βサブユニットがチャネルの開口確率、細胞膜での活性を高め、チャネルのユビキチン化を阻害するという事実によるものです。 [ 6 ]
L型カルシウムチャネルは、Gタンパク質共役受容体およびアドレナリン作動性神経系によっても調節される。[ 6 ] Gタンパク質共役受容体カスケードによって活性化されたプロテインキナーゼA（PKA）は、チャネルがAキナーゼアンカータンパク質（AKAP）とシグナル伝達複合体を形成した後、L型カルシウムチャネルをリン酸化して、チャネルを流れるカルシウム電流を増加させ、開状態確率を高め、回復期間を短縮することができる。Gタンパク質共役受容体から活性化されたホスホリパーゼC（PLC）は、ポリホスホイノシチドを分解して、チャネルのカルシウム電流を20～30%減少させることができる。[ 7 ]
アドレナリン神経系は、βアドレナリン受容体が刺激されるとC末端断片を切断してL型カルシウムチャネルの活性化を増加させることで、L型カルシウムチャネルを調節することがわかっている。[ 6 ]
