逆作動薬

薬理学において、逆作動薬とは、作動薬と同じ受容体に結合するが、作動薬とは逆の薬理学的反応を引き起こす薬物のことである。

中性拮抗薬は、作動薬または逆作動薬が存在しない場合には活性を示さないが、どちらの活性も阻害することができる。^{[ 1 ]}実際、中性拮抗薬は遮断薬と呼ばれることもある（例として、 α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬などがある）。逆作動薬は作動薬とは逆の作用を持つが、これらの両方の作用は拮抗薬によって阻害される可能性がある。^{[ 2 ]}

逆作動薬反応の前提条件は、受容体がリガンドが存在しない状態で構成的（内在性または基礎的とも呼ばれる）活性レベルを持っていることである。^{[ 3 ]}作動薬は受容体の活性を基礎レベル以上に増加させるが、逆作動薬は活性を基礎レベル以下に減少させる。

完全作動薬の有効性は定義上100%であり、中性拮抗薬の有効性は0%、逆作動薬の有効性は0%未満（つまり負の値）である。

逆作動薬が同定されている受容体には、GABA _A受容体、メラノコルチン受容体、μオピオイド受容体、ヒスタミン受容体、βアドレナリン受容体などがある。内因性および外因性の逆作動薬が同定されているほか、リガンド依存性イオンチャネルやGタンパク質共役型受容体に対する薬剤も同定されている。

アゴニストと同様に、インバースアゴニストも、インバースアゴニストの種類、受容体の種類、受容体の変異体、結合親和性、受容体集団密度に基づいて効果が急性的に発揮されるか慢性的に発揮されるかなど、多くの要因に応じて薬理学的および生理学的反応を誘発する独自の方法を持っています。^{[ 10 ]}このため、インバースアゴニストは、内在活性レベル以下の活性スペクトルを示します。^{[ 10 ] [ 11 ]}受容体の構成的活性の変化は、インバースアゴニストなどのリガンドからの反応レベルに影響を与えます。^{[ 12 ]}

例えば、逆作動薬がGタンパク質共役受容体（ GPCR）に反応を引き起こすメカニズムモデルが作成されています。GPCRに対する多くの種類の逆作動薬は、従来から受け入れられている以下のメカニズムを示すことが示されています。

拡張三元複合体モデルに基づくと、このメカニズムは、逆アゴニストが構造変化を起こすことで受容体を活性状態から不活性状態に切り替えます。^{[ 13 ]}このモデルでは、リガンドが存在しない場合、 GPCRは活性状態と不活性状態の連続体で存在できるというのが現在の考え方です。^{[ 13 ]}逆アゴニストは不活性状態を安定化させ、それによってアゴニスト非依存性活性を抑制します。^{[ 13 ]}しかし、 GPCRの「構成的に活性な変異体」 ^{[ 13 ]}を導入すると、その固有の活性が変わります。^{[ 10 ] [ 11 ]}したがって、逆アゴニストが受容体に及ぼす影響は、逆アゴニストが同じ結合親和性を持つと仮定した場合（図2に示すように）、受容体の基礎活性に依存します。

• アゴニスト
• 受容体拮抗薬
• 自己受容体

• Jeffries WB (1999-02-17). 「医学生のための逆作動薬」 .医学教育室 - コース - IDC 105 薬理学の原理. クレイトン大学医学部 - 薬理学科. 2008-08-12に取得.
• インバースアゴニスト: 図解チュートリアルPanesar K、Guzman F. 薬理学コーナー。 2012年