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マスト細胞（マストサイトまたはラブロサイトとも呼ばれる[ 1 ] ）は、結合組織または粘膜組織で発生して生息する常在細胞であり、ヒスタミン、ヘパリン、その他のメディエーターの貯蔵と放出のための小さな分泌顆粒を多数含んでいます。[ 2 ]骨髄前駆細胞に由来するマスト細胞は顆粒球であり、白血球の一種で、免疫系および神経免疫系の一部です。マスト細胞は1863年にフリードリヒ・フォン・レックリングハウゼンによって記述され、 1877年にパウル・エールリッヒによって再発見され命名されました。[ 3 ] [ 4 ]
肥満細胞は、周囲の細胞や組織に寄生虫、病原体、その他の潜在的な危険が存在することを示す信号を検出する番人として機能します。肥満細胞は、顆粒に蓄えられたメディエーターを放出したり、新たに合成されたメディエーターを分泌したりすることによって、検出された刺激に 応じて免疫応答を調節します。 [ 5 ] [ 6 ]肥満細胞は、創傷治癒、血管新生、血管透過性、細菌、ウイルス、原虫、プリオン、真菌、毒物に対する応答を通じて、細胞の防御と修復において重要な保護的役割を果たします。[ 7 ] [ 3 ] [ 5 ]肥満細胞は、アレルギー、アナフィラキシー、アトピー性皮膚炎における役割で最もよく知られており[ 8 ] [ 9 ]、他のさまざまな疾患にも関与している可能性があります。[ 10 ]
肥満細胞は、約5億年前に尾索動物で発生したと考えられており、最も古いタイプの免疫細胞の1つです。[ 11 ] 肥満細胞（MC）は、血液細胞成分の形成である造血によって生じる特殊な免疫細胞です。肥満細胞は、循環する肥満細胞前駆細胞（MCp）から発生します。特定のタイプの結合組織または粘膜組織に動員されると、特殊化して常在肥満細胞になります。成熟したMCは、組織の種類や疾患に関連した状況特異的なエフェクター特性を示し、非常に多様です。腸や皮膚などの異なる組織の肥満細胞は、異なる物理的、行動的、および生化学的特性と機能を示します。[ 12 ] [ 13 ]
肥満細胞は造血系において2つの起源方法を持つ可能性がある。[ 14 ] 1989年、レオノーレ・ヘルツェンベルクとレオナルド・ヘルツェンベルクは、異なる種類の幹細胞が複数の発達の波を経て特定の種類の免疫細胞を産生すると提唱した。特定の種類の免疫細胞は、胚発生の異なる段階で順次発生することが示されている。当初の階層的免疫理論では、造血幹細胞（HSC）がそのような発達の基礎であると提唱された。[ 14 ]古典的な造血の順序では、造血幹細胞（HSC）は多能性前駆細胞（MPP）になり、次に共通骨髄前駆細胞（CMP）に分化し、続いて顆粒球/単球前駆細胞（GMP）になると説明された。GMPはその後、肥満細胞と好塩基球に分化した。[ 12 ] [ 3 ] [ 7 ]
しかし、ヒトの造血における系統関係については激しい議論が交わされてきた。[ 12 ]その後の研究では、造血幹細胞（HSC）とは独立して、造血内皮細胞（EC）から造血を通じて複数の免疫細胞の波が発生し、HSCは後の造血波で発生することが示唆されている。[ 14 ]組織常在免疫細胞は、胎児由来であるか、成人HSCの子孫である可能性がある。[ 14 ]
脊椎動物では、マスト細胞の最も初期の発生源は、血液細胞と免疫細胞が最初に発生する胚外卵黄嚢である。 [ 15 ]しかし、マウスなどの脊椎動物の胚発生は、霊長類（ヒトを含む）とは異なっている。霊長類では、卵黄嚢の形成には、一時的な一次卵黄嚢と胚外中胚葉の形成が含まれ、その後、胚の最初の血液細胞が発生する二次卵黄嚢が形成される。[ 16 ]
胚発生中、肥満細胞前駆細胞（MCp）は、発生的に離散した一連の波で形成されます。[ 12 ]胚における最初の肥満細胞の波は、造血幹細胞（HSC）が出現する前に、卵黄嚢の赤血球骨髄系前駆細胞（EMP）に由来します。[ 15 ] マウスモデルでは、最も初期の肥満細胞前駆細胞は、胚発生7日目頃（E7.5～E8.5）に胚で発生します。 [ 17 ] [ 15 ]一過性の赤血球骨髄系前駆細胞（EMP）は、E8.5～E10.5の間に卵黄嚢で、E11.5～E13.5の間に胎児肝臓（FL）で発生します。 [ 15 ]胚性多能性前駆細胞 (eMPP) と造血幹細胞 (HSC) は、E10.5 頃に出現します。[ 15 ]胎児肝臓 (FL) での肥満細胞分化は、肥満細胞前駆細胞の数がピークに達する E11 から始まり、その後、肥満細胞前駆細胞は循環に入り、脳、心臓、肺、腹腔、皮膚、脾臓などの他の組織に定着し、そこで成熟を完了します。[ 15 ] eMPP と HSC は、それぞれ E12.5 頃と E14.5 頃に胎児肝臓で成熟した造血細胞を産生し始めます。[ 15 ] HSC は限られた時間枠内で肥満細胞を産生することができ、胚発生日 E14.5 以降は減少します。[ 14 ]
マスト細胞が主に造血幹細胞とは独立して発生するのか、それとも「成人」マスト細胞が造血幹細胞から骨髄で発生するのかについては議論がある。[ 14 ]骨髄には骨髄由来のMC前駆細胞が存在するが、成熟したMCは存在しない。[ 3 ]成人の骨髄細胞からin vitroでマスト細胞を生成することは容易であるが、in vivoでの造血幹細胞移植後にはあまり成功していない。[ 14 ]胎児から新生児期にかけて造血幹細胞から胎児由来の免疫細胞が産生されるかどうかは不明である。[ 14 ]
ヒトでは、最初の卵黄嚢由来のMCは、妊娠約3週目から卵黄嚢の血島で形成される中胚葉前駆細胞に由来します。そこから、循環する前駆細胞は末梢組織に移動し、完全な分化と成熟を遂げます。[ 3 ] 造血前駆細胞はその後、胎児肝臓で出現する赤血球、リンパ球、巨核球、骨髄系の前駆細胞を含む複数の系統に分化します。未成熟なMCは抗原とサイトカインによって活性化され、その環境に応じて特殊化します。[ 3 ] MCは脳を含むすべての組織に広く分布します。[ 3 ] 胎児由来のMCの相当数が成人期まで結合組織に存在し、骨髄にほとんど依存せずに自己維持しているようです。[ 8 ]
マスト細胞は胎児期に初めて出現する非常に多機能な免疫細胞である。個々のマスト細胞は、それらが最初に発生する過程と、それらが成熟する微小環境を反映していると考えられる。[ 8 ]
肥満細胞前駆細胞は、「未熟」肥満細胞とも呼ばれ、未分化単核細胞として血流中を循環している。[ 8 ] [ 17 ]循環前駆細胞はリンパ球とほぼ同じ大きさで、成熟肥満細胞よりも顆粒が少ない。ヒトの血液および骨髄中の循環MC前駆細胞は、c-Kit（CD117）マーカーおよびCD34マーカーの発現を用いて同定されている。CD34は、前駆細胞様および成熟細胞の両方の特性を持つ細胞に広く発現している細胞表面抗原であるため、起源を区別することは困難である。[ 18 ] [ 3 ] [ 19 ]
肥満細胞前駆細胞が目的の組織に到達すると、常在顆粒肥満細胞に成熟します。[ 20 ]成熟した肥満細胞も単核です。健康な成熟肥満細胞は、CD117の発現が高く、CD33、CD9、CD71の発現が中程度、CD11bとCD38の発現が低く、HLA-DR、CD34、CD123の発現がないという特徴的な免疫表現型を示します。[ 21 ]肥満細胞はほとんどの組織に存在し、特徴的に血管、神経、リンパ管を取り囲んでいます。皮膚、肺の粘膜、消化管、口、結膜、鼻など 、外界と内部環境の境界付近で特に顕著です。[ 20 ] [ 22 ]
成熟した常在性肥満細胞は、組織の位置、顆粒プロテアーゼ含有量、および機能的特性に基づいて分類されます。げっ歯類では、成熟した肥満細胞の主要な2つのカテゴリーは、結合組織常在性肥満細胞（CTMC）と粘膜肥満細胞（MMC）です。結合組織肥満細胞は、顆粒にヘパリンと多量のヒスタミンおよびカルボキシペプチダーゼを含み、皮膚、腹腔、腸粘膜下組織、および血管周囲の血管周囲腔に分布しています。粘膜肥満細胞は、主にコンドロイチン硫酸を含み、少量のヒスタミンとカルボキシペプチダーゼを含み、肺および消化管の粘膜に分布しています。[ 23 ] CTMCはマウス肥満細胞プロテアーゼ（mMCP）-4、-5（キマーゼ）および-6、-7（トリプターゼ）を高レベルで発現するが、mMCP-1および-2（キマーゼ）は発現しないのに対し、MMCはmMCP-1および-2を発現するが、mMCP-4、-5および-6は発現しない。[ 24 ]
ヒトでは、発現するプロテアーゼに基づいて、3 つの主要な MC カテゴリーが特定されています。MC Tはトリプターゼを発現し、主に肺と小腸の粘膜に存在します。MC TC はトリプターゼ、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼを発現し、主に皮膚、リンパ節、肺および腸の粘膜下層に存在します。ヒトの小腸の粘膜にあるすべての肥満細胞の約 98% は MC Tですが、粘膜下層の MC の約 13% だけが MC Tです。3 番目の形態である MC Cはキマーゼを発現しますが、トリプターゼは発現しません。MC Tはげっ歯類の MMC にやや似ており、MC TC はげっ歯類の CTMC にやや似ています。[ 23 ]肥満細胞は、これらの主要なカテゴリー内でもまだ不均一です。ヒトでは、一貫して発現する遺伝子 (または転写産物) を持つ MC の少なくとも 6 つのサブセットが 12 の臓器にわたって観察されています。これらのうちいくつかは優先的に分布しているようです（MC1、皮膚と肺；MC2、MC3、MC4、皮膚と膀胱；MC5、リンパ節と血管系；MC6、気管と肺）。[ 23 ] [ 25 ]
肥満細胞は、他の免疫細胞に警告を発し、自然免疫系と獲得免疫系における免疫応答を調整することによって病原体に対処する「第一応答者」と見なされています。活性化されると、肥満細胞は貯蔵顆粒から化合物またはメディエーターを選択的に放出（断片的脱顆粒）するか、または急速に放出（アナフィラキシー脱顆粒）して局所環境に放出することができます。[ 26 ]あらかじめ形成された貯蔵メディエーターの急速な放出に加えて、肥満細胞は新たに合成されたメディエーターを分泌することもできます。[ 27 ] [ 6 ]
特定のシグナル伝達ネットワークにおける肥満細胞受容体の活性化は、刺激に対する局所的な迅速な反応と長期的な反応の両方を管理するメディエーターの選択的な放出につながります。[ 6 ]健康な免疫システムの一部として、肥満細胞メディエーターは 炎症と修復のサイクルを管理し、最初は有害な刺激に対抗するために炎症を引き起こし、その後損傷した組織を修復して恒常性を回復します。[ 28 ] MCは、創傷治癒、血管新生、血管透過性、および細菌、寄生虫、真菌、ウイルス、毒に対する反応を通じて、細胞の防御と修復において重要な保護的役割を果たします。[ 27 ] [ 7 ] [ 3 ] [ 29 ] 肥満細胞の機能不全はさまざまな疾患と関連しています[ 3 ] ：MCは、アレルギー、アナフィラキシー、湿疹（アトピー性皮膚炎）における役割で最もよく知られています。 [ 8 ] [ 9 ] [ 5 ]
肥満細胞は炎症過程において重要な役割を果たします。ヒスタミンは毛細血管後細静脈を拡張させ、内皮を活性化し、血管透過性を高めます。これにより、局所的な浮腫（腫れ）、熱感、発赤が生じ、他の炎症細胞が放出部位に引き寄せられます。また、神経終末を脱分極させ（かゆみや痛みを引き起こします）、ヒスタミン放出の皮膚症状は「紅斑と膨疹」反応です。蚊に刺された直後に現れる隆起と発赤は、この反応の良い例であり、アレルゲンによる肥満細胞の刺激後数秒で起こります。[ 30 ]
異なる組織における肥満細胞の特異的なシグナル伝達経路は、免疫系が潜在的な脅威を検知し、対処するためのメカニズムを提供する。[ 6 ]肥満細胞は、免疫グロブリンE受容体（例：FcεRI ）との架橋を介したアレルゲン、損傷関連分子パターン（DAMP）のパターン認識受容体を介した物理的損傷、病原体関連分子パターン（PAMP）のパターン認識受容体を介した微生物病原体、および関連するGタンパク質共役受容体（例：オピオイド受容体を介したモルヒネ）またはリガンド依存性イオンチャネルを介した様々な化合物によって脱顆粒を刺激される。補体タンパク質も肥満細胞上の膜受容体を活性化して様々な機能を発揮することができる。[ 3 ] [ 6 ]
肥満細胞は、さまざまな細胞表面受容体を使用して病原体を検出します。最もよく知られている経路は、アレルギーに関与するIgE抗体のFc領域に対する高親和性受容体であるFcεRIを介するものです。分子標的として、FcεRIは抗原（Ag）に応答して肥満細胞（MC）でさまざまな結果を引き起こします。抗原はFcεRIに結合した免疫グロブリンE（IgE）に結合し、IgE-FcεRI複合体の架橋を引き起こし、肥満細胞の活性化を誘発します。活性化により、数分以内に肥満細胞の脱顆粒とヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエンなどのメディエーターの放出が起こり、数時間かけてサイトカイン、ケモカイン、成長因子の分泌が続きます。[ 31 ] [ 32 ]
FcεRIはAg–IgE相互作用を調節し、アレルギー反応を引き起こします。FcεRIのクラスター形成はシグナル伝達とMC反応の質を制御します。細胞膜の静止状態では、IgE–FcεRI複合体は自由に拡散します。多価AgがIgEに結合すると、数秒から数分以内にFcεRIが再編成され、細胞表面に大きな凝集体が形成され、受容体が拡散状態から不動状態に移行します。小さな凝集体は細胞表面で移動性を維持しますが、大きな凝集体は突然不動になります。FcεRIクラスターの移動性、動態、およびサイズの変化は、シグナルの開始と終了を制御する可能性があります。[ 31 ]
IgE依存性MC活性化に加えて、IgE非依存性MC活性化の形態も研究されている。その一つは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）であるMRGPRX2が関与している。ヒトにおけるMRGPRX2活性化経路には、霊長類特異的な4つのMRGPRX遺伝子ファミリー（MRGPRX1-X4）とMrgprD-Hファミリーが関与しているが、MrgprA、MrgprB、MrgprCファミリーはげっ歯類に特異的である。MRGPRX2は、アミノ酸配列モチーフを持たない様々な塩基性アミノ酸および低分子量化合物を認識する。[ 5 ]
肥満細胞（MC）は、微生物を捕捉して殺すために肥満細胞細胞外トラップ（MCET）を形成することも示されています。多段階のプロセスで、MCが活性化され、核膜が崩壊し、クロマチンが細胞質に放出され、細胞質顆粒が新たに形成されるDNAウェブに付着し、複合体が細胞外空間に放出されます。[ 33 ]
IgE介在性および非IgE介在性のMC活性化における代謝メカニズムは十分に解明されていない。健康なミトコンドリア呼吸は、アデノシン三リン酸（ATP）の最大産生と活性酸素種（ROS）の最小産生を伴う。[ 32 ]
肥満細胞には、あらかじめ形成されたメディエーターを保持して放出する分泌顆粒（リソソーム関連オルガネラとも呼ばれる）が含まれています。[ 27 ]肥満細胞の表面受容体 が活性化されると、脱顆粒によって刺激特異的な独自の肥満細胞メディエーターセットが放出されます。このようなあらかじめ形成されたメディエーターに加えて、肥満細胞はアレルギー性および非アレルギー性のトリガーに応じて新たに合成されたメディエーターを分泌することもできます。細胞外環境に放出されるメディエーターの例には、次のものがあります。[ 27 ] [ 28 ] [ 34 ] [ 35 ]
酵素は、肥満細胞活性化のためのシグナル伝達経路や細胞機能の調節機構など、肥満細胞内の内部プロセスに関与しています。それらには以下が含まれます。
最も研究されている肥満細胞のトリガーは、IgE受容体（FcεRI）の活性化に関与している。[ 20 ]
FcεR1は、肥満細胞の表面に発現する高親和性IgE受容体です。FcεR1は、1つのα鎖、1つのβ鎖、および2つの同一のジスルフィド結合したγ鎖からなる四量体です。IgEの結合部位は、Igに類似した2つのドメインを含むα鎖の細胞外部分によって形成されます。1つの膜貫通ドメインにはアスパラギン酸残基が含まれ、もう1つには短い細胞質尾部が含まれています。[ 37 ] β鎖の細胞質領域には、単一の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフITAMが含まれています。各γ鎖の細胞質領域には1つのITAMがあります。受容体からのシグナル伝達カスケードは、β鎖とγ鎖のITAMがチロシンキナーゼによってリン酸化されると開始されます。このシグナルは、肥満細胞の活性化に必要です。[ 38 ] 2型ヘルパーT細胞（Th2）や他の多くの細胞型はβ鎖を欠いているため、シグナル伝達はγ鎖のみによって媒介されます。これは、α鎖が小胞体保持シグナルを含んでいるため、α鎖がER内で分解されたままになるからです。α鎖と共トランスフェクトされたβ鎖およびγ鎖の集合によりER保持が隠蔽され、ラットではαβγ複合体がゴルジ体を経て細胞膜に輸送されます。ヒトでは、α鎖のER保持を相殺するためにγ複合体のみが必要です。[ 37 ] [ 20 ]
アレルゲンを介した FcεR1 の架橋シグナルは、抗原がリンパ球に結合するシグナル伝達イベントと非常によく似ています。Lynチロシンキナーゼは、FcεR1 β 鎖の細胞質末端に結合しています。抗原は FcεR1 分子を架橋し、Lyn チロシンキナーゼは細胞質内の FcεR1 β 鎖と γ 鎖の ITAM をリン酸化します。リン酸化されると、Sykチロシンキナーゼが γ 鎖上の ITAM にリクルートされます。これにより Syk チロシンキナーゼが活性化され、リン酸化が起こります。[ 38 ] Syk は、複数のタンパク質を標的として活性化するため、シグナル増幅キナーゼ活性として機能します。[ 39 ]この抗原刺激によるリン酸化は、FcεR1 を介したシグナル伝達カスケード内の他のタンパク質の活性化を引き起こします。[ 40 ]
Sykリン酸化ステップで活性化される重要なアダプタータンパク質は、T細胞活性化リンカー（LAT）です。LATはリン酸化によって修飾され、新しい結合部位が作られます。[ 39 ]ホスホリパーゼCγ（PLCγ）はLATに結合するとリン酸化され、その後、ホスファチジルイノシトール二リン酸の分解を触媒してイノシトール三リン酸（IP3）とジアシルグリセロール（DAG）を生成します。IP3はカルシウムレベルを上昇させ、DAGはプロテインキナーゼC（PKC）を活性化します。これはPKCが作られる唯一の方法ではありません。チロシンキナーゼFYNは、ホスホイノシチド3-キナーゼに結合するGrb2関連結合タンパク質2 （Gab2）をリン酸化し、これがPKCを活性化します。 PKCはミオシン軽鎖リン酸化顆粒運動の活性化につながり、アクチン-ミオシン複合体を分解して顆粒が細胞膜と接触できるようにする。[ 38 ]
肥満細胞顆粒は細胞膜と融合することができる。これは可溶性N-エチルマレイミド感受性因子付着タンパク質受容体（SNARE）タンパク質によって媒介される。異なるSNAREタンパク質が相互作用して融合を触媒する異なる複合体を形成する。[ 41 ]
最も汎用性の高いIgE非依存性受容体は、マウスではMrgprB2、ヒトではMRGPRX2として知られています。これらの受容体は、主に正電荷を持つさまざまな化合物を認識できます。MrgprB2はマウスの結合組織マスト細胞に発現していますが、粘膜マスト細胞には発現していません。リガンドがMrgprB2に結合すると、Gタンパク質シグナル伝達経路が活性化されます。[ 20 ]
ヒト肥満細胞特異的Gタンパク質共役受容体MRGPRX2は、病原体関連分子パターン（PAMP）の認識と抗菌応答の開始において重要な役割を果たします。MRGPRX2がグラム陽性細菌によって産生されるコンピテンス刺激ペプチド（CSP）1に結合すると、Gタンパク質へのシグナル伝達と肥満細胞の活性化が起こります。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]肥満細胞の活性化は、ROS、TNF-α、PRGD2などの抗菌メディエーターの放出を誘導し、細菌の増殖とバイオフィルム形成を阻害するために他の免疫細胞を動員します。[ 45 ]
肥満細胞は、アレルギー性喘息[ 46 ] [ 47 ] 、食物アレルギー[ 48 ] [ 49 ]、アトピー性皮膚炎（湿疹） [ 9 ] [ 50 ]などのアレルギー疾患と関連している。肥満細胞が大部分を媒介するその他の皮膚[ 50 ]および粘膜アレルギー[ 51 ]には、かゆみ（さまざまな原因による）[ 9 ] [ 50 ] 、アレルギー性鼻炎[ 52 ]、アレルギー性結膜炎[ 53 ]などがある。
アレルギーは一般的に、環境因子に対する耐性の低下によって生じ、TH2サイトカインとIgE抗体の増加を特徴とする2型炎症を引き起こします。アレルゲンは、組織肥満細胞の表面にあるFcεRI受容体に結合した特異的IgE抗体によって認識され、脱顆粒とヒスタミンやトリプターゼなどのメディエーターの放出を引き起こします。[ 54 ]さらに、IgE非依存性の「偽アレルギー」反応は、肥満細胞のMRGPRX2受容体の活性化を介して媒介されると考えられています。これらは、筋弛緩薬、オピオイド、イカチバント、フルオロキノロンなどの薬剤によって活性化される可能性があります。[ 55 ]
カルシウムは、フッ化ナトリウムに事前に曝露された後の肥満細胞からのヒスタミンの分泌を誘発する。分泌プロセスは、フッ化物活性化ステップとカルシウム誘導分泌ステップに分けられる。フッ化物活性化ステップでは、細胞内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）レベルの上昇が伴うことが観察された。達成された高レベルのcAMPは、ヒスタミン放出中も持続する。さらに、カテコールアミンはフッ化物誘導ヒスタミン放出を著しく変化させないことがわかった。また、フッ化ナトリウム誘導ヒスタミン分泌の第1ステップではなく第2ステップがテオフィリンによって阻害されることも確認された。[ 56 ]血管拡張と毛細血管の透過性亢進は、H1受容体とH2受容体の両方の結果である。[ 57 ]ヒスタミンの刺激は、胃底細胞のヒスタミン（H2）感受性アデニル酸シクラーゼを活性化し、H+輸送の活性化や胃底細胞のその他の関連変化に関与する細胞内[cAMP]の急速な増加が起こる。[ 58 ]
抗ヒスタミン薬は、神経終末でのヒスタミンの作用を阻害することによって作用します。 [ 59 ]クロモグリク酸系薬剤（クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミル）は、肥満細胞の脱顆粒に不可欠なカルシウムチャネルを阻害し、細胞を安定化させ、ヒスタミンおよび関連メディエーターの放出を防ぎます。[ 60 ]ロイコトリエン拮抗薬（モンテルカストやザフィルルカストなど）は、ロイコトリエンメディエーターの作用を阻害します。[ 61 ]
全身性アレルギー反応は、生命を脅かすアナフィラキシーを引き起こす可能性があります。[ 54 ]アナフィラキシー（ナッツ、蜂刺され、または薬剤などのアレルゲンに対する重篤な全身性反応） では、肥満細胞の全身的な脱顆粒により血管拡張が起こり、重症の場合は生命を脅かすショック症状が現れます。[ 62 ] [ 63 ]これらの顆粒から放出される物質には、ヒスタミン、セロトニン、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、トリプターゼ、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼ、およびTNF-αが含まれます。[ 62 ]これらの物質の量と割合は個人によって異なるため、患者間で見られる症状の違いの一部が説明できる可能性があります。[ 62 ]アナフィラキシーとMCASは相互に関連していますが、異なる疾患です。[ 64 ]
慢性蕁麻疹（CU）は、皮膚の膨疹と紅斑の症状が一度に6週間以上続くのが特徴です。CUの症状は、皮膚のマスト細胞の脱顆粒によって引き起こされると考えられています。CUには、慢性誘発性蕁麻疹（CIndU、原因が特定できる）と慢性特発性蕁麻疹（CSU、原因が予測できない）の2つのサブタイプがあります。I型CSUでは、IgE自己抗体が自己抗原に向けられています。IIb型CSUでは、自己抗体がIgEまたはFcεRIに向けられています。[ 54 ]
肥満細胞活性化障害（MCAD）は、病原性感染とは無関係の免疫疾患のスペクトラムであり、分泌された肥満細胞中間体から生じる類似の症状を伴いますが、病態生理、治療アプローチ、および特徴的な症状において若干異なります。肥満細胞疾患の分類は複雑であり、繰り返し修正されてきました。 2016年の世界保健機関（WHO）分類は、2022年のWHO第5版造血リンパ系腫瘍分類および2022年の国際コンセンサス分類（ICC）スキームで更新されましたが、全身性肥満細胞症のサブカテゴリーの分類において若干異なります。[ 21 ]肥満細胞症およびMCASのMCADのサブカテゴリーの発生率および有病率は、疫学的研究によってまだ確立されていません。[ 65 ]
マスト細胞症は、マスト細胞の過剰な蓄積と活性化の両方を伴う疾患であり、マスト細胞活性化障害（MCAD）の一次型と考えられています。[ 66 ] [ 35 ]マスト細胞症は、急速で制御不能な細胞増殖と過剰なマスト細胞（マストサイト）の存在を伴うまれなクローン性マスト細胞疾患です。[ 54 ] [ 21 ] マスト細胞症で最も一般的に影響を受ける臓器は、骨髄、皮膚、肝臓、脾臓、リンパ節です。[ 67 ]マスト細胞症の症状は、影響を受ける臓器によって異なります。[ 54 ] [ 65 ] [ 68 ]
2016年、世界保健機関（WHO）は肥満細胞症を皮膚型（CM、皮膚のみ）、全身型（SM、少なくとも1つ以上の臓器が関与）、または肥満細胞肉腫（MCS、急速に広がる固形腫瘍が関与）に分類した。[ 54 ] [ 21 ] 2022年、WHOはSMを骨髄肥満細胞症（BMM）、緩慢全身性肥満細胞症（ISM）、くすぶり全身性肥満細胞症（SSM）の比較的軽症型と、攻撃性全身性肥満細胞症（ASM）、関連する血液腫瘍を伴う全身性肥満細胞症（SM-AHN）、肥満細胞白血病（MCL）のより進行した型を含むサブカテゴリーに分類した。[ 21 ] [ 69 ]
常に存在するわけではないが、KITの変異はMCの制御不能な増殖を引き起こすようである。KITD816V変異は、肥満細胞症患者の90%以上に見られる。これは細胞内チロシンキナーゼ2（TK2）ドメインのエクソン17に位置する。[ 54 ]この変異は、CD2またはCD25の発現（免疫染色またはフローサイトメトリーで確認）とともに、原発性クローン性/単クローン性肥満細胞活性化症候群（CMCAS/MMAS）の特徴である。[ 66 ]
肥満細胞活性化症候群（MCAS）は免疫疾患の一種であり、MCADのサブカテゴリーである。[ 54 ] MCASは肥満細胞症のサブタイプとはみなされていない。[ 21 ] MCASには、さまざまな病因を持つ複数の疾患が含まれる[ 64 ]。これらの疾患は、トリプターゼやヒスタミンなどのMC由来メディエーターの一過性の増加を特徴とする 、重度で急性かつ再発性の肥満細胞の過剰活性化と脱顆粒を特徴とする。 [ 54 ]異常な活性化の原因として示唆されているものには、MC活性化閾値の変化、受容体とメディエーターの異常発現、メディエーターに影響を与える環境組織の変化、および調節遺伝子の変異などがある。[ 65 ]
MCASの診断基準に関する合意が提案されているが、2022年現在、WHO第5版またはICCのいずれによってもMCASの診断基準は確立されていない。[ 21 ]患者におけるMCASという用語の適切な使用と診断については、引き続き議論されている。[ 21 ] [ 70 ] MCASの診断の標準とされる基準は3つある。[ 68 ]臨床基準（2つ以上の臓器系における重度で発作的なMC活性化症状）、検査基準（活性化事象に伴うトリプターゼなどのMC活性化マーカーの大幅な一過性増加の検出）、および反応基準（MC安定化剤またはMCメディエーター阻害剤による症状のコントロール）。[ 64 ] [ 68 ] [ 71 ]多くの臨床状態がMC活性化による症状と同様の症状を示す可能性があるため、MCASの診断には注意が必要である。症状がMCの活性化とメディエーターの放出に由来し、他のメカニズムによるものではないことを確認することが不可欠です。[ 64 ] [ 21 ] MCASは一般的に除外診断と考えられており、適用する前に他の可能性のある診断を除外する必要があります。[ 72 ]
上記のようにMCASと診断された場合、特定の病理や誘因の有無に応じて、MCASのさまざまなサブ分類が提案されています。MCASは、原発性（KIT遺伝子変異または骨髄中のクローン性MCが検出された場合）、二次性（IgE介在性または非IgE介在性のアレルギー機序が存在する場合）、複合型（複数の変異が関与）、または特発性（特定の原因が特定できない場合）とみなされることがあります。[ 64 ] [ 21 ] α-トリプターゼをコードするTPSAB1 遺伝子のコピーを含む遺伝的形質であるHαTが、メディエーター関連症状に影響を与える修飾因子[ 64 ] [ 73 ]とみなされるべきか、MCASのサブカテゴリーの開始因子とみなされるべきかについては議論があります。[ 21 ] [ 68 ]
寄生虫は、健康に重大な影響を及ぼす多様な病原体のグループです。寄生虫疾患は、血液（例：マラリア）、汚染された水や食物（例：旋毛虫、十二指腸ジアルジア）、皮膚や粘膜の侵入（例：糞線虫症）、宿主間の直接接触（例：膣トリコモナス）を介して伝染する可能性があります。肥満細胞（MC）は、皮膚の上皮下層、呼吸器系、消化管、泌尿生殖器系、血管や神経の周囲など、戦略的な位置に存在する傾向があります。[ 74 ]
寄生虫と宿主の相互作用は複雑で、寄生虫の回避戦略、宿主の防御機構、および両者の継続的な適応が関わっています。宿主と環境の界面における戦略的な位置のため、MCは迅速な応答能力を提供できます。MCは、病原体（PAMP）および微生物（MAMP）に関連する高度に特殊化された分子パターンを検出することによって、寄生虫特異的な方法で活性化されます。[ 74 ] 寄生虫攻撃に対する免疫系の応答の最も特徴的な特徴は、免疫グロブリンE（IgE）がFcεRI受容体に結合することであり、これによりMCの脱顆粒とメディエーターの放出が引き起こされます。これらは、 IL-4、IL-5、およびIL-13からのシグナル伝達を特徴とするIgE介在型2応答を引き起こします。[ 74 ]
感染への応答において、肥満細胞はさまざまな細胞型で第一線の自然免疫応答と獲得免疫プロセスの両方を統括します。肥満細胞は、脱顆粒、サイトカインやその他のメディエーターの合成と放出、活性酸素種（ROS）の生成、貪食作用、細胞外DNAトラップの形成など、複数のプロセスを通じて寄生虫に対する免疫反応をサポートします。肥満細胞は、開始、維持、調節、解消など、微生物誘発性炎症の管理のすべての段階に関与する生物活性化合物の主要な供給源です。バリア部位のエフェクター細胞として、自然免疫応答と獲得免疫応答の両方に関与し、寄生虫感染への応答において極めて重要な役割を果たします。[ 74 ]
マスト細胞は、さまざまな追加的な疾患において、さまざまな程度の証拠をもって役割を果たしていることが示唆されている。[ 35 ] ヒトの心臓の心臓マスト細胞（CMC）は、他の臓器のマスト細胞とは機能的に異なり、心血管疾患の誘発と予防の両方に関与している可能性がある。[ 75 ]これらは、血管新生、アテローム性動脈硬化、線維症、および組織再生において重要な役割を果たしていることが示唆されている 。[ 76 ]
MCは神経系に存在し、ミクログリア、アストロサイト、ニューロン、内皮細胞と相互作用することが知られており、血液脳関門の透過性に影響を与える可能性がある。[ 77 ] MCは片頭痛などの神経疾患に関与している可能性がある。[ 78 ] MCはアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの疾患における脳の炎症に役割を果たしていると考えられている。[ 77 ]自閉症スペクトラム障害（ASD）における神経発達障害との関連も示唆されている。[ 79 ]
一部の領域では、MCの役割は不明確であるか、再評価されています。これには、関節、筋肉、腱に関わる自己免疫疾患や炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、 異所性骨化、痛風などが含まれます。[ 80 ]
消化管では、肥満細胞はヒスタミン、セロトニン、トリプターゼを産生することでニューロンと双方向にコミュニケーションをとる。肥満細胞とニューロンの相互作用は、食物アレルギーや過敏性腸症候群（IBS）の痛みや炎症に関連している可能性がある。[ 81 ] 肥満細胞は消化器系腫瘍の進行に影響を与えるようだ。しかし、肥満細胞は、さまざまな肥満細胞由来のメディエーターや免疫細胞、癌細胞、細菌との相互作用を通じて、腫瘍の進行を促進することも抑制することもあるようだ。[ 13 ]
マスト細胞の不均一性と、それらがメディエーターを放出するプロセスの複雑さを考えると、多くの化合物が意図した結果と意図しない結果の両方でマスト細胞の挙動に影響を与える可能性があります。これらには、抗ヒスタミン剤、ビタミン、グルココルチコステロイド、モノクローナル抗体（mAb）、フラボノイドが含まれます。[ 34 ]マスト細胞安定化剤は、細胞膜を安定化させることでマスト細胞の脱顆粒をブロックし、ヒスタミンなどのメディエーターの放出を防ぎます。マスト細胞安定化剤には、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、ペミロラスト、ネドクロミル、オロパタジンが含まれます。[ 34 ] グルココルチコステロイド（GC）は、マスト細胞の数、成熟、活性化を減少させます。[ 34 ]
MCを直接標的とするその他の承認済み治療法には、オマリズマブ（IgEを標的とする）、イマチニブ、ミドスタウリン、アバプリチニブ（KITを標的とする）、セチリジン、レボセチリジン、ビラスチン、ルパタジン、フェキソフェナジン（H1ヒスタミン受容体を標的とする）などがある。[ 54 ]
オマリズマブなどの抗IgEモノクローナル抗体は、IgEのCε3ドメインに結合することで活性化を阻害します。オマリズマブは、米国でアレルギー性喘息、慢性蕁麻疹、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、食物アレルギーの治療薬として承認されています。[ 54 ]
セチリジン、レボセチリジン、ビラスチン、ルパタジン、フェキソフェナジンなどの第2世代H1抗ヒスタミン薬は、H1R受容体に結合することでヒスタミンエフェクター分子を中和します。H1抗ヒスタミン薬の長期にわたる定期的な投与は、アレルギー性鼻炎および慢性蕁麻疹の症状を軽減することがわかっています。[ 54 ]
肥満細胞症の治療薬として、いくつかの低分子チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）が承認されている。TKIはKITを標的とし、肥満細胞数を減少させることができるが、他のチロシンキナーゼも阻害するため副作用が生じる。[ 54 ]複数の標的を持つTKIであるミドスタウリンは、2017年に進行性全身性肥満細胞症（ASM）の治療薬として承認された。アバプリチニブは2021年にASMの治療薬として承認された。[ 54 ] 抗KITモノクローナル抗体も慢性蕁麻疹で評価されており、症状を軽減することが報告されている。これらはMC欠乏を誘導し、血清トリプターゼを減少させるようである。 [ 54 ]
マスト細胞は、フリードリヒ・フォン・レックリングハウゼンによって初めて記述されました。1863年に彼は、さまざまな種の染色されていない細胞で観察された結合組織中の顆粒細胞の存在を報告しました。その後、1878年にパウル・エーリッヒが、その独特な染色特性と大きな顆粒に基づいて細胞を記述した際に、再発見され命名されました。これらの顆粒から、彼は周囲の組織に栄養を与えるために存在するという誤った考えに至り、マスト細胞（ドイツ語のMast 「太らせる」から）と名付けました。[ 3 ] [ 4 ] [ 82 ]
1937年、ホルムグレンとウィランダーは、肥満細胞が豊富な組織にはヘパリンも大量に含まれていることを発見した。1952年、ライリーとウェストは、肥満細胞がヒスタミンの貯蔵場所であることを特定した。肥満細胞がヘパリンとヒスタミンの両方を放出することは、1947年にロシャ・エ・シルバによって実証された。このような研究の結果、肥満細胞はアレルギー研究の主要な焦点となった。[ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] 1999年までに、肥満細胞は免疫系 の重要な監視細胞であると考えられた。[ 87 ] [ 10 ] [ 26 ]
1878年にアニリン染料を用いた染色技術に関する博士論文の中で、エーリッヒは肥満細胞の独特な染色特性に基づいて肥満細胞について記述した。 [ 3 ]それ以来、トルイジンブルー、ギムザ染色、アルシアンブルーとサフラニンOの混合染色など、多くの組織化学的染色が肥満細胞に使用されてきた。[ 88 ]
トルイジンブルーは、肥満細胞顆粒の成分である酸性ムコ多糖類とグリコサミノグリカンを染色する最も一般的な染色剤の1つです。組織切片で成分を強調するために使用されます。肥満細胞顆粒はメタクロマジー、つまり染色剤が生物組織内の特定の物質に結合すると特徴的な色の変化を示します。肥満細胞顆粒では、トルイジンブルーはヘパリンなどのグリコサミノグリカンに結合して紫色を呈しますが、他の細胞は青色の染色剤の色を保持します。成熟した結合組織肥満細胞は、粘膜細胞や未成熟な結合組織肥満細胞よりも速く、より強く染色効果を示します。[ 89 ]
アルシアンブルーとサフラニンOを併用することで、結合組織と粘膜の両方の肥満細胞を同時に検出できます。ヘパリンを含む肥満細胞顆粒はサフラニンによってピンク色と赤色に染色され、ヘパリンを含まない顆粒はアルシアンブルーによって青色に染色されます。[ 89 ]
メイ・グリュンワルド・ギムザ染色（ロマノフスキー染色の一種）は、肥満細胞の細胞質を濃い青色に、顆粒を赤色に染色する。粘膜肥満細胞を明らかにするために使用できる。[ 89 ]
1958年、ロシアの組織学者MGシュビッチは、ビスマルクブラウンの0.5%酸性溶液を用いて、他の種類の細胞を染色することなく、肥満細胞顆粒を黄褐色にコントラスト染色した。[ 90 ]
ヘマトキシリン・エオシン（H&E）染色では、ヘマトキシリンは肥満細胞顆粒成分に結合しないため、選択的な肥満細胞染色には効果がありません。肥満細胞の細胞核を対比染色するために使用できます。[ 90 ]
肥満細胞の活性化は、刺激によって肥満細胞から化学伝達物質が放出されることで起こります。放出される伝達物質の種類は多岐にわたります。[ 91 ] 肥満細胞の活性化を検出するためのバイオマーカーは、検出方法によって2つのクラスに分類されます。一部の伝達物質は、血液や尿などの生体液中の循環分子として測定可能です。その他の細胞表面マーカーは、フローサイトメトリーを用いて測定するために組織から分離する必要がある場合があります。[ 92 ]
マスト細胞活性化を検出するための最も一般的に受け入れられているバイオマーカーは、トリプターゼの測定です。症状発現時のレベルは、理想的にはベースラインと比較する必要があります。血清トリプターゼレベルは、取得および比較が難しい場合があります。[ 91 ] [ 92 ] 新しい診断ツールには、尿中のマスト細胞メディエーターの測定が含まれます。このようなメディエーターは、症状発現時およびベースライン時に容易に取得できます。[ 91 ]
不安定な分子であるメディエーター（例えば、ヒスタミン、システイニルロイコトリエン、プロスタグランジンD2）は、バイオマーカーとして使用するのが難しい。[ 92 ]
MC表面の受容体に結合する表面マーカーには、FcεRI、CD117、CD63、CD69、CD203c、CD107a/bなどがあります。これらはフローサイトメトリーで検出でき、一部は肥満細胞症の細胞の検出に使用できます。ただし、MC活性化のバイオマーカーとして検証されていません。成人の肥満細胞と幹細胞または前駆細胞はどちらもCD117やFcεRIなどのマーカーを発現するため、両者を区別することは難しい場合があります。[ 92 ]
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2026年3月現在非アクティブです（リンク）