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| ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ | |||||||||
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 PIK-93阻害剤（黄色）はPI3K 110ガンマサブユニットに結合した。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | PI3K | ||||||||
| パム | PF00454 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 頭いい | SM00146 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00710 | ||||||||
| SCOP2 | 3gmm / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 265 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 3ml9 | ||||||||
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| ホスホイノシチド3キナーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.7.1.137 | ||||||||
| CAS番号 | 115926-52-8 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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ホスホイノシチド 3-キナーゼ( PI3K ) は、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼとも呼ばれ、細胞の成長、増殖、分化、運動性、生存、細胞内輸送などの細胞機能に関与する酵素ファミリーであり、がんにも関与しています。
PI3Kは、ホスファチジルイノシトール（PtdIns）のイノシトール環の3位ヒドロキシル基をリン酸化できる関連細胞内シグナル伝達酵素のファミリーです。 [2]この経路は、がん遺伝子PIK3CAおよび腫瘍抑制遺伝子PTENとともに、がん腫瘍のインスリンおよびIGF1に対する感受性、およびカロリー制限に関与しています。[3] [4]
発見
ルイス・カントリーと同僚によるPI3Kの発見は、ポリオーマミドルTタンパク質に関連する、これまで知られていなかったホスホイノシチドキナーゼの同定から始まりました。[5]彼らは脂質キナーゼの生成物のユニークな基質特異性とクロマトグラフィー特性を観察し、このホスホイノシチドキナーゼがイノシトール環の3'位でホスホイノシチドをリン酸化できる前例のない能力を持っていることを発見しました。[6]その後、カントリーと同僚は、生体内で酵素が基質としてPtdIns(4,5)P2を好み、好中球で以前に同定された新しいホスホイノシチドPtdIns(3,4,5)P3 [7]を生成することを実証しました。[8]
クラス
PI3Kファミリーは、クラスI、クラスII、クラスIII、クラスIVの4つの異なるクラスに分けられます。これらの分類は、一次構造、調節、およびin vitro脂質基質特異性に基づいています。[9]
クラスI
クラス I PI3K は、生体内でホスファチジルイノシトール (4,5)-ビスリン酸(PI(4,5)P 2 ) をホスファチジルイノシトール (3,4,5)-トリスリン酸(PI(3,4,5)P 3 ) に変換する反応を触媒します。また、生体外でホスファチジルイノシトール(PI) をホスファチジルイノシトール 3-リン酸(PI3P)に、またホスファチジルイノシトール 4-リン酸(PI4P) をホスファチジルイノシトール (3,4)-ビスリン酸(PI(3,4)P 2 )に変換することも示されていますが、これらの反応は生体内では非常に不利です。[10] [11] [12] [13] PI3K は、G タンパク質共役受容体およびチロシンキナーゼ受容体によって活性化されます。[9]
クラス I PI3K は、調節サブユニットと触媒サブユニットからなるヘテロ二量体分子であり、配列の類似性に基づいて IA サブセットと IB サブセットにさらに分類されます。クラス IA PI3Kは、p110 触媒サブユニットとより短い調節サブユニット (多くの場合 p85) とのヘテロ二量体で構成されています。[14]調節サブユニットには、3 つのスプライス バリアント p85α、p55α、p50α、p85β、p55γの 5 つのバリアントがあります。また、p110 触媒サブユニットには、p110α、β、または δ 触媒サブユニットと呼ばれる 3 つのバリアントがあります。最初の 3 つの調節サブユニットはすべて同じ遺伝子 ( Pik3r1 )のスプライス バリアントであり、他の 2 つは他の遺伝子 (それぞれ Pik3r2 と Pik3r3、p85β、p55γ) によって発現されます。最も発現の高い調節サブユニットは p85α であり、3 つの触媒サブユニットはすべて別々の遺伝子 ( p110α、p110β、およびp110δに対してそれぞれPik3ca、Pik3cb、およびPik3cd ) によって発現されます。最初の 2 つの p110 アイソフォーム (α および β) はすべての細胞で発現しますが、 p110δ は主に白血球で発現し、適応免疫システムと並行して進化したと示唆されています。調節サブユニット p101 および触媒サブユニットp110γはクラス IB PI3Kを構成し、それぞれ単一の遺伝子 ( p110γに対してはPik3cg、 p101 に対してはPik3r5 )によってコードされます。
p85サブユニットにはSH2ドメインとSH3ドメインが含まれています（Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）：171833）。SH2ドメインは、アミノ酸配列コンテキストYXXMのリン酸化チロシン残基に優先的に結合します。[15] [16]
クラス II および III
クラス IIおよびIII PI3K は、構造と機能によってクラス I PI3K と区別されます。クラス II PI3K の際立った特徴は、C 末端 C2 ドメインです。このドメインには、 Ca 2+の結合を調整するために重要なAsp残基が欠けているため、クラス II PI3K は Ca 2+に依存しない方法で脂質に結合すると考えられます。
クラスIIは3つの触媒アイソフォーム（C2α、C2β、C2γ）から構成されますが、クラスIおよびIIIとは異なり、制御タンパク質はありません。クラスIIはPIからPI（3）Pの生成とPI（4）PからPI（3,4）P 2の生成を触媒しますが、免疫細胞での役割についてはほとんどわかっていません。しかし、PI（3,4）P 2は、クラスリン媒介エンドサイトーシスの陥入段階で役割を果たすことが示されている。[17] C2αとC2βは体全体で発現しますが、C2γの発現は肝細胞に限定されています。
クラスIII PI3KはPIからPI(3)Pのみを生成しますが[9] 、触媒サブユニット（ Vps34 ）と調節サブユニット（Vps15/p150）のヘテロ二量体として存在するため、構造的にはクラスIに似ています。クラスIIIは主にタンパク質と小胞の輸送に関与しているようです。しかし、貪食作用をはじめ、免疫細胞にとって重要ないくつかのプロセスの有効性に寄与できることを示唆する証拠があります。
クラスIV
より関連の薄い酵素のグループは、クラス IV PI3K と呼ばれることもあります。これは、毛細血管拡張性運動失調症変異(ATM)、毛細血管拡張性運動失調症および Rad3 関連(ATR)、DNA 依存性タンパク質キナーゼ (DNA-PK)、および哺乳類ラパマイシン標的(mTOR) で構成されます。これらはタンパク質セリン/スレオニンキナーゼです。
人間の遺伝子
機構
PI3Kによって生成されるさまざまな3リン酸化ホスホイノシチド（ PtdIns3P、PtdIns(3,4)P2、PtdIns(3,5)P2、およびPtdIns(3,4,5)P3 ）は、 PXドメイン、プレクストリン相同ドメイン（PHドメイン）、FYVEドメイン、またはその他のホスホイノシチド結合ドメインを含むさまざまなシグナル伝達タンパク質グループがさまざまな細胞膜にリクルートされるメカニズムで機能します。
関数
PI3K は、細胞の成長、増殖、分化、運動性、生存、細胞内輸送など、非常に多様な細胞機能と関連しています。これらの機能の多くは、PI3K/AKT/mTOR 経路のように、クラス I PI3K がタンパク質キナーゼ B (PKB、別名 Akt)を活性化する能力に関連しています。p110δおよびp110γアイソフォームは、免疫応答のさまざまな側面を制御します。PI3K は、インスリン シグナル伝達経路の重要な構成要素でもあります。そのため、糖尿病における PI3K シグナル伝達の役割に大きな関心が寄せられています。PI3K は、インターロイキン シグナル伝達 (IL4) にも関与しています[引用が必要]
機構
AKTのプレクストリン相同ドメインは、活性化PI3Kによって生成されるPtdIns(3,4,5)P3およびPtdIns(3,4)P2に直接結合します。 [18] PtdIns(3,4,5)P3およびPtdIns(3,4)P2は細胞膜に限定されているため、AKTは細胞膜に移行します。同様に、ホスホイノシチド依存性キナーゼ1（PDK1、まれにPDPK1と呼ばれる）にもプレクストリン相同ドメインが含まれており、PtdIns(3,4,5)P3およびPtdIns(3,4)P2に直接結合し、PI3Kが活性化されると細胞膜に移行します。活性化された PDK1 と AKT の相互作用により、AKT は PDK1 によってトレオニン 308 でリン酸化され、AKT が部分的に活性化されます。AKT が完全に活性化されるのは、mTORタンパク質キナーゼの TORC2 複合体によってセリン 473 がリン酸化されるときです。
PI3K /AKT経路は、極めて多様な細胞活動、特に細胞の増殖と生存に必要であることが示されています。例えば、セラミド誘導性アポトーシスからアストロサイトを保護することに関与していることが示されています。[19]
PtdIns(3,4,5)P3によって制御される他の多くのタンパク質が特定されており、その中にはブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）、ホスホイノシチド1に対する一般受容体（GRP1）、およびO結合型N-アセチルグルコサミン（O-GlcNAc）トランスフェラーゼが含まれます。
PtdIns(3,4,5)P3はグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）も活性化し、GTPase Rac1を活性化し[20] 、アクチンの重合と細胞骨格の再編成につながります。[21]
がん
クラスIA PI3K p110αは多くの癌で変異している。これらの変異の多くはキナーゼの活性を高める。これは最も悪性の原発性脳腫瘍である神経膠芽腫で最も変異しているキナーゼである。 [22] PI3Kシグナル伝達に拮抗するPtdIns(3,4,5) P 3ホスファターゼPTENは多くの腫瘍に存在しない。さらに、PI3Kの上流で機能する上皮成長因子受容体EGFRは癌で変異活性化または過剰発現している。[22] [23]したがって、PI3K活性は細胞の形質転換と癌の発症に大きく寄与している。悪性B細胞はアダプタータンパク質GAB1の上方制御を介してPI3K/Akt軸の「持続的」活性を維持することが示されており、これによりB細胞はBCR阻害剤による標的療法を生き延びることもできる。[要出典]
学習と記憶
PI3K は長期増強(LTP)にも関与している。PI3K が LTP の発現に必要か誘導に必要かは依然として議論されている。マウス海馬 CA1ニューロンでは、特定の PI3K がAMPA 受容体と複合体を形成し、グルタミン酸作動性シナプスのシナプス後密度に区画化されている。[24] PI3K はNMDA 受容体依存性CaMKII活性によってリン酸化され、 [25] AMPA-R GluR1サブユニットの細胞膜への挿入を促進する。これは、PI3K が LTP の発現に必要であることを示唆している。さらに、PI3K 阻害剤はラット海馬 CA1 での LTP の発現を阻害したが、その誘導には影響しなかった。[26]注目すべきことに、後期 LTP 発現の PI3K への依存性は時間の経過とともに低下すると思われる。[27]
しかし、別の研究では、PI3K阻害剤はマウス海馬CA1におけるLTPの誘導を抑制したが、発現は抑制しなかったことがわかった。[28] PI3K経路は、下流でmTOR、[29] GSK3β、[30] PSD-95など、他の多くのタンパク質もリクルートする。[29] PI3K-mTOR経路は、翻訳活性を促進するキナーゼであるp70S6Kのリン酸化をもたらし、 [31] [32]さらに、PI3KはLTP誘導のタンパク質合成段階に必要であることを示唆している。
PI3K はインスリン受容体基質(IRS)と相互作用し、一連のリン酸化イベントを通じてグルコースの取り込みを調節します。
タンパク質キナーゼとしてのPI3キナーゼ
多くの PI3K は、in vitro ではセリン/スレオニンキナーゼ活性を有するようですが、これがin vivo で何らかの役割を果たすかどうかは不明です。[要出典]
阻害
すべてのPI3KはワートマンニンとLY294002という薬剤によって阻害されるが、クラスII PI3Kファミリーの特定のメンバーは感受性が低下する。ワートマンニンはホットスポット変異部位（GLU542、GLU545、およびHIS1047）に対してLY294002よりも優れた効率を示す[33] [34]
治療薬としてのPI3K阻害剤
ワートマンニンとLY294002は、高濃度ではPI3Kおよび無関係なタンパク質の広範囲阻害剤であるため、治療薬として使用するには毒性が強すぎる。 [要出典]そのため、多くの製薬会社がPI3Kアイソフォーム特異的阻害剤を開発している。2019年1月現在、3つのPI3K阻害剤がヒトへの日常的な臨床使用のためにFDAによって承認されている。PIK3CD阻害剤イデラリシブ（2014年7月、NDA 206545）、PIK3CAとPIK3CDの二重阻害剤コパンリシブ（2017年9月、NDA 209936）、およびPIK3CDとPIK3CGの二重阻害剤デュベリシブ（2018年9月、NDA 211155）。 MAPKやPIMなどの他の経路との共標的阻害は、代償シグナルを回避し、耐性の発現を遅らせ、潜在的に投与量を減らすことで、単独療法よりも利点を提供できる可能性のある有望な抗癌治療戦略として注目されている。[35] [36] [37] [38] [39]
参照
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さらに読む
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外部リンク
- 真核生物線形モチーフ リソースモチーフ クラス MOD_PIKK_1
- プロテオペディアホスホイノシチド_3-キナーゼの構造をインタラクティブな3Dで探索
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の PI-3+キナーゼ
- PI3K/Aktシグナル伝達経路
