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| エイリアス | CCL5、D17S136E、RANTES、SCYA5、SIS-delta、SISd、TCP228、eoCP、CC モチーフケモカインリガンド 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：187011; MGI : 98262;ホモロジーン: 2244;ジーンカード：CCL5; OMA :CCL5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ケモカイン（CCモチーフ）リガンド5 （CCL5とも呼ばれる）は、ヒトではCCL5遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]この遺伝子は1990年にin situハイブリダイゼーションによって発見され、17q11.2-q12染色体に位置している。[6]
RANTES（活性化により調節され、通常のT細胞が発現し分泌される）としても知られています。RANTESは、このタンパク質に名前を付けたトム・シャール博士によって初めて説明されました。Rantesという名前の元々の由来は、精神病棟に現れるランテスという名前のエイリアンを描いたアルゼンチン映画「Man Facing Southeast」で、このやや不格好な頭字語は名前に合うように作られたものでした。[7]
関数
CCL5は、 N末端近くの隣接システインのため、ケモカインのCCサブファミリーに属します。これは、古典的な走化性サイトカインまたはケモカインとして機能する8kDaのタンパク質です。68個のアミノ酸で構成されています。CCL5は炎症誘発性ケモカインであり、炎症部位に白血球をリクルートします。T細胞、好酸球、好塩基球に対して走化性がありますが、単球、ナチュラルキラー（NK）細胞、樹状細胞、肥満細胞に対しても走化性があります。[8] T細胞によって放出される特定のサイトカイン（IL-2およびIFN-γ）の助けを借りて、CCL5は特定のNK細胞の増殖と活性化を誘導し、CHAK（CCケモカイン活性化キラー）細胞を形成します。[9]また、 CD8+T細胞から放出されるHIV抑制因子でもある[10]
ケモカインCCL5は主にT細胞と単球で発現しており[11] 、 B細胞では発現していないことが示されています[12]。さらに、上皮細胞、線維芽細胞、血小板で豊富に発現しています。7つの膜貫通型Gタンパク質共役受容体（GPCR ）ファミリーに属する受容体CCR1、CCR3、CCR4、CCR5に結合できますが、[8] CCR5に対する親和性が最も高くなります。CCR5は、T細胞、平滑筋内皮細胞、上皮細胞、実質細胞、その他の細胞タイプの表面に存在します。 CCL5がCCR5に結合した後、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）がリン酸化され、続いてリン酸化PI3Kがセリン473上のタンパク質キナーゼB（PKB、別名Akt）をリン酸化します。次に、Akt/PKB複合体はセリン/スレオニンタンパク質キナーゼGSK-3をリン酸化して不活性化します。CCL5 /CCR5結合後、他のいくつかのタンパク質も制御されます。Bcl2の発現が増加し、アポトーシスを誘導します。ベータカテニンはリン酸化され、分解されます。細胞周期における重要なタンパク質であるサイクリンDは、不活性化されたGSK-3によって阻害されます。[11]
CCL5 は、T 細胞活性化後「遅く」（3～5 日）に発現する遺伝子の探索で初めて特定されました。その後、CC ケモカインであることが判明し、100 を超えるヒト疾患で発現しています。RANTES の発現は、T リンパ球で Kruppel 様因子 13 ( KLF13 ) によって制御されています。[13] [14] [15] [16] CCL5遺伝子は、 TCRを介して T 細胞が活性化されてから 3～5 日後に活性化されます。これは、細胞刺激の直後に放出される他のほとんどのケモカインとは異なります。したがって、CCL5 は炎症の維持に関与しています。また、炎症部位への細胞の移動に重要なマトリックスメタロプロテアーゼの発現も誘導します。 [12] CCL5 は NK 細胞によっても発現される可能性があります。SP1転写因子はCCL5遺伝子の近くに結合し、その構成的mRNA転写を媒介します。転写因子は JNK/MAPK 経路によって制御されます。[17]メモリーCD8+T細胞は細胞質内に多数のCCL5 mRNAを既に持っており、その分泌は翻訳のみに依存しているため、TCR刺激後すぐにCCL5を分泌することができる。[18]
RANTESは、関連するケモカインMIP-1αおよびMIP-1βとともに、活性化CD8+ T細胞およびその他の免疫細胞によって分泌される天然のHIV抑制因子として同定されています。[10] RANTESタンパク質は、ラクトバチルス菌による生体内生産用に設計されており、このソリューションは、HIV侵入を阻害する可能性のある局所用殺菌剤への開発が進められています。[19]
インタラクション
CCL5はCCR3、[20] [21]、CCR5 [21] [22] [23] [24]、CCR1と相互作用することが示されている。[21] [23]
CCL5はGタンパク質共役受容体GPR75も活性化する。[25]
CCL5 には濃度に応じて 2 つの作用メカニズムがあります。
- 最初の現象は、ケモカインの濃度が低い場合に発生します。CCL5 はモノマーまたはダイマーとして作用します。ダイマー化は CCR5 への結合に必須ではありません。したがって、ナノモル濃度の CCL5 は古典的なケモカインとして作用し、その受容体に結合します。古典的なケモカインとして作用し、ダイマー化するには、分子の N 末端が重要です。
- 2つ目は、ケモカインの高濃度で発生します。CCL5は、細胞表面のグリコサミノグリカン（GAG）に結合する自己凝集体を形成します。そのためには、Glu66とGlu26が重要です。これらのアミノ酸はタンパク質表面に存在し、イオン相互作用を可能にします。これらの分子をセリンに交換した実験では、自己凝集は発生しませんでした。 [26] 試験管内では、自己凝集体は白血球の強力な活性化因子です。これらはマイトジェンとして作用することができ、受容体への結合に依存しません。活性化T細胞（または他の細胞、例えば単球や好中球）は増殖するかアポトーシスを起こし、 IL-2、IL-5、IFN-γなどの炎症性サイトカインを放出します。[8] T細胞におけるCCL5媒介アポトーシスには、細胞質へのシトクロムcの放出とカスパーゼ9およびカスパーゼ3の活性化が含まれる。アポトーシスは細胞表面へのGAGの結合に依存しており、アポトーシスを誘導するには少なくとも4つのCCL5分子が必要である。[27]
臨床的意義
CCL5は移植、[12]抗ウイルス免疫、[8] 腫瘍の発生[28]およびウイルス性肝炎やCOVID-19などの多くのヒトの疾患や障害に関与している。[6] [11]
例えば、CCL5レベルは腎移植の拒絶反応時に上昇する。[12]
CCL5の重要性は、ケモカインの活性を回避するためのさまざまな微生物戦略によって証明されています。たとえば、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）は、CCL5を隔離するウイルスケモカイン受容体類似体US28を発現します。ケモカインは、パーフォリンおよびグランザイムAとともに、ウイルス特異的活性化CD8 + T細胞によって放出されます。Fas / FasL相互作用を介して他の細胞を殺す細胞傷害性T細胞（CTL）では、CCL5がHIV特異的T細胞の細胞傷害性を高めます。さらに、低濃度のCCL5はHIVの複製を阻害する可能性があると考えられています。これは、 CD4 + T細胞の表面にあるCCR5（および他の2つのケモカイン）に結合します。CCR5は、HIVによって細胞への入り口分子として使用されます。逆に、高濃度のCCL5はHIVの複製を増加させる可能性があります。[8]ケモカインは、他のウイルスに対する抗ウイルス応答にも関与しています。例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスに感染したマウスではCCL5が高発現していることが示されています。CCL5ノックアウトマウスでは、ウイルス特異的CD8 + T細胞の細胞傷害能が低下し、サイトカイン産生が減少し、阻害分子の産生が増加しました。これは、慢性ウイルス感染におけるCCL5の重要性を強調しています。[29]
CCL5のレベルの上昇は多くの癌で発見されました。例えば、乳癌[28] 、 肝細胞癌[6] 、胃癌、前立腺癌、膵臓癌[11]です。
CCL5は、動脈硬化症、COVID-19、SARS、[11] アトピー性皮膚炎、喘息、糸球体腎炎、[8] アルコール性肝疾患、急性肝不全、ウイルス性肝炎など、さまざまなヒト疾患において重要な役割を果たしています。[6]
参照
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CCL5 ゲノムの位置と CCL5 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : P13501 (CC モチーフ ケモカイン 5)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
さらに読む
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