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| エイリアス | IL2RA、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR、p55、IMD41、インターロイキン2受容体サブユニットアルファ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 147730; MGI : 96549;ホモロジーン：360;ジーンカード：IL2RA; OMA :IL2RA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターロイキン2受容体α鎖（Tac抗原、P55、主にCD25とも呼ばれる）は、高親和性インターロイキン2受容体の組み立てに関与するタンパク質であり、α鎖（IL2RA）、β鎖（IL2RB）、共通γ鎖（IL2RG）で構成されています。名前が示すように、この受容体は、免疫恒常性において重要な役割を果たす多面的サイトカインであるインターロイキン2と相互作用します。[5] [6]
遺伝学
ヒトタンパク質インターロイキン2受容体サブユニットαは、長さ約51.6kbのIL2RAと呼ばれる遺伝子によってコードされています。このタンパク質コード遺伝子の別名はIL2R、IDDM10、TCGFRです。ヒトゲノムにおけるIL2RAの位置は、10番染色体の短腕（10p15.1）にあります。[7] [8] [9]
IL2RA遺伝子内またはその近傍には、いくつかの頻繁な点突然変異、一塩基多型（SNP）が同定されている。これらのSNPは主に免疫調節障害に対する感受性と関連付けられており、その大部分は多発性硬化症（MS）と1型糖尿病の研究で発見されている。[10] [11] [12] [13] [14]
同一のタンパク質機能を持つIL2RA遺伝子相同遺伝子は、動物種、特に哺乳類のサブグループ間で比較的豊富かつ一定に存在しています。さらに、この遺伝子の保存された相同遺伝子は、マウス、ラット、イヌ、ウシ、チンパンジー、アカゲザルに存在します。[15] [16]
表現
CD25は白血球に広く発現している。このタンパク質の表面発現が最も高いのは制御性T細胞（Treg）で、CD25は恒常的に発現しており、特に天然のTregとして分類されるサブセットで顕著である。また、活性化B細胞、NK（ナチュラルキラー）細胞、胸腺細胞、および一部の骨髄系細胞（マクロファージ、樹状細胞など）にも見られる。[17] [18] IL2RAは、マウスのCD4 + FoxP3 +制御性T細胞を識別するマーカーとして使用されている。しかし、CD25はヒトの休止期メモリーT細胞（非制御性CD4 T細胞）の大部分で恒常的に発現しているが、マウスには見られないため、種差がある。[19] [20] CD25の高発現は、 TCR活性化通常型T細胞（CD8 +およびCD4 + Tリンパ球の両方）でも見られ、T細胞活性化のマーカーであると考えられている。[21]さらに、IL-2受容体αサブユニットの発現は、肺（肺胞マクロファージ）、肝臓（クッパー細胞）、皮膚（ランゲルハンス細胞）などの非リンパ組織でも確認されている。[5] [18]
IL2RAタンパク質は、ほとんどのB細胞腫瘍、T細胞リンパ腫、一部の急性非リンパ性白血病、神経芽細胞腫、肥満細胞症、ワルデンシュトレーム大球菌血症、腫瘍浸潤リンパ球など、多くの種類の腫瘍細胞で発現する可能性があります。[22] [23]
構造
インターロイキン2受容体α鎖は膜貫通タンパク質、より正確にはI型膜貫通タンパク質である。この二分子ポリペプチドは272個のアミノ酸の配列で構成され、分子量は約30.8 kDaである。[8] CD25は、細胞外（N末端）、膜貫通（αヘリックス）、細胞質（C末端）の3つのドメインからなる。しかし、細胞外部分はインターロイキン2の結合部位として機能することができるが、短い細胞質ドメインは細胞内シグナル伝達を誘導する能力を欠いており、そのため他のIL-2受容体サブユニットとオリゴマー化する必要がある。[8] [9]インターロイキン2（IL2）受容体α（IL2RA）およびβ（IL2RB）鎖は、共通γ鎖（ IL2RG ）とともに、高親和性IL-2受容体複合体（K d 約10−11M）を構成する。ホモ二量体α鎖（IL2RA ）はシグナル伝達能力のない低親和性受容体（ K d 約10−8M）を生じ、二量体β鎖（IL2RB）およびγ鎖（IL2RG）は中親和性受容体（K d 約10−9M）を生成する。さらに、CD25はIL-2に完全に結合する排他的なサブユニットであるが、CD132は共有γcファミリーサイトカイン（IL-4、IL-7、IL-9 、 IL-15、およびIL-21）に結合し、CD122サブユニットはIL-15にも結合する。[5] [24] [25]
可溶性IL2RAは単離されており、Tリンパ球の活性化中に細胞外タンパク質分解によって生じることが判明している。 [18]また、交互にスプライスされたIL2RA mRNAも単離されているが、それぞれの重要性は現在のところ不明である。[26]
インターロイキン2受容体のシグナル伝達カスケード
インターロイキン-2は、β（CD122）鎖とγ（CD132）鎖からなる中親和性二量体IL-2受容体、またはαサブユニット（CD25）もIL-2受容体を構成し、強化された特異的結合力を提供する高親和性三量体複合体と相互作用することができる。受容体がリガンドによって活性化されると、 βおよびγ細胞内ドメインのヘテロ二量体化が起こる。[5] [24]このサブユニットのカップリングは、βおよびγサブユニットのそれぞれの細胞質部分との関連を考慮して、Janusキナーゼ JAK1およびJAK3を一緒にする。下流のリン酸化は、 JAK-STAT経路、PI3K / Akt / mTOR経路、およびRas / Raf / MEK / ERK（MAPK）経路の3つのシグナル伝達経路の開始につながる。 JAK-STAT経路に関しては、特定のシグナル伝達物質と転写活性化因子が、このシグナル伝達カスケードに関与している：STAT5、STAT1、STAT3であり、二量体化後、核に移行して転写因子機能を果たす。3つのシグナル伝達経路はすべて、生存率（抗アポトーシス効果）、増殖と細胞成長、転写調節、細胞分化の増加という点で、多様な細胞調節に重要である。[25] [6] Tリンパ球は、 CD4 + Tヘルパーサブタイプの分化の場合、IL-2Rシグナル伝達の影響を受け、 Th1、Th2、Th9、Tfr（濾胞性制御性T細胞）を促進し、Th17 、Tfh（濾胞性ヘルパーT細胞）を抑制します。さらに、 CD8 + T細胞傷害性リンパ球におけるIL-2Rシグナル伝達の強さは、エフェクターT細胞とメモリーT細胞の形成に対するこれらの細胞の表現型の運命に関連している可能性がある。[5] [18] [27]
臨床的意義
ロイフマンらの研究グループは、CD25喪失による免疫学的影響を初めて特定した研究グループであり、患者はFOXP3遺伝子の変異によって引き起こされる慢性感染症と、免疫調節異常、多発性内分泌障害、腸管疾患、X連鎖（IPEX）症候群に似た重度の自己免疫に苦しんでいた。[24]
バイオマーカーとしてのCD25
sIL-2Rαと呼ばれるCD25可溶性形態のレベルは、自己免疫疾患および癌の発症に関連している。sCD25は免疫活性化中に生成されるため、疾患の進行を追跡し、臨床疾患の結果を示すバイオマーカーの1つとして使用される。特に、過剰活性化した免疫系およびサイトカインストームの特徴であり、多臓器不全につながる可能性がある。[28]癌では、この可溶性タンパク質のレベルの上昇は、白血病およびリンパ腫の診断マーカーである。[29]さらに、sIL-2Rαレベルは感染症および移植においても重要な意味を持つ。血清レベルの上昇は、 COVID-19患者の重症度および入院の必要性と相関していた。[30] HIV（ヒト免疫不全ウイルス）陽性患者の血漿中のsIL-2Rα量は、HIVウイルス量、したがって疾患の進行と相関している。同様に、原生動物のクルーズトリパノソーマによって引き起こされるシャーガス病では、患者のsIL-2Rαと自己抗体のレベルが上昇しています。[31]移植に関しては、sCD25の高レベルは、造血移植における臓器拒絶反応と移植片対宿主病（GVHD）の予測因子として使用できます。CVD （心血管疾患）に関しては、可溶性IL-2Rαは、高血圧、2型糖尿病、心臓サルコイドーシス、脳卒中、心不全と正の相関関係があります。神経疾患に関しては、 sIL-2Rαの高レベルは統合失調症の発症リスク増加の兆候です。[18]
治療標的としてのCD25
TregはIL-2Rαサブユニットを表面に恒常的に発現するため、いくつかの免疫療法ではこの情報を選択性のために利用しようとする。 [28] NARA1抗体は抗腫瘍アプローチにおいて、従来のCD8 + T細胞に優先的にインターロイキン-2を補充するために使用される。NARA1はIL-2Rα 結合部位でサイトカインに結合し、CD25への結合を妨げる。したがって、この複合体はT制御細胞よりも従来のTリンパ球と相互作用し、腫瘍環境で抑制活性を増加させることなく細胞傷害活性を高めるはずである。 [32] CD25に対する直接の抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、この場合はTregの枯渇を目的として、「活性化」 Fc領域を含むように改変されている。抗体は表面にIL-2Rαサブユニットを持つ細胞をマークし、その後、 Fc受容体を持つ骨髄細胞によって認識され、除去される。[5]さらに、多発性硬化症の治療薬であるダクリズマブはIL2RAに結合し、活性化したT細胞上の高親和性IL-2受容体を阻害してIL-2との相互作用を阻害し、樹状細胞によるIL-2のクロスプレゼンテーションも阻害します。[33] [34]
一方、自己免疫疾患や炎症性疾患の治療戦略には、 Tregの選択性と免疫系の抑制が必要です。Treg上のIL-2Rαサブユニット発現は、IL-2に対するより高い感受性を確保します。したがって、低用量のサイトカインの投与は、他の細胞よりもT制御細胞を優先的に刺激します。低用量IL-2療法は、移植片対宿主病、1型糖尿病、C型肝炎ウイルス誘発性血管炎、全身性エリテマトーデスに使用されます。[5] [6]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000134460 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000026770 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcdefg Spolski R、Li P、Leonard WJ（2018年10月）。「IL-2の生物学と制御：分子メカニズムからヒトの治療まで」。 ネイチャーレビュー。免疫学。18 （ 10）：648–659。doi ： 10.1038 /s41577-018-0046-y。PMID 30089912。S2CID 51939991 。
- ^ abc Zhou P (2022年10月). 「自己免疫における低用量IL-2療法の新たなメカニズムと応用」.サイトカイン＆成長因子レビュー. 67 :80–88. doi :10.1016/j.cytogfr.2022.06.003. PMID 35803833. S2CID 250200065.
- ^ Leonard WJ、Donlon TA、 Lebo RV、Greene WC (1985 年 6 月)。「ヒトインターロイキン 2 受容体をコードする遺伝子の 10 番染色体上における局在」。Science。228 ( 4707 ) : 1547–1549。Bibcode : 1985Sci ...228.1547L。doi :10.1126/science.3925551。PMID 3925551 。
- ^ abc 「IL2RA遺伝子 - GeneCards | IL2RAタンパク質 | IL2RA抗体」。www.genecards.org 。 2023年1月25日閲覧。
- ^ ab "UniProt". www.uniprot.org . 2023年1月25日閲覧。
- ^ Buhelt S、Søndergaard HB、Oturai A、Ullum H、von Essen MR、Sellebjerg F（2019年6月）。「多発性硬化症関連IL2RAリスク対立遺伝子変異と健康な遺伝子型選択対照群における循環T細胞表現型の関係」。細胞。8 （6 ）： 634。doi ：10.3390/ cells8060634。PMC 6628508。PMID 31242590。
- ^ Pourakbari R、Hosseini M、Aslani S、Ayoubi-joshaghani MH、Valizadeh H、Roshangar L、et al. (2020年9月)。「イラン人集団におけるインターロイキン2受容体A遺伝子多型（rs2104286およびrs12722489）と多発性硬化症の感受性との関連」。Meta Gene . 25 : 100750. doi :10.1016/j.mgene.2020.100750。
- ^ Qu HQ、Montpetit A、Ge B、Hudson TJ、Polychronakos C (2007年4月)。「IL2RA遺伝子座と1型糖尿病の関連性のさらなるマッピングに向けて」。 糖尿病。56 ( 4 ):1174–1176。doi : 10.2337/ db06-1555。PMID 17395754。
- ^ Qu HQ、Bradfield JP、Bélisle A、Grant SF、Hakonarson H、Polychronakos C (2009 年 12 月)。「IL2RA 遺伝子座の I 型糖尿病との関連」。遺伝子と免疫。10 ( Suppl 1): S42–S48。doi : 10.1038/gene.2009.90。PMC 2805446。PMID 19956099。
- ^ Lowe CE、Cooper JD、Brusko T、Walker NM、Smyth DJ、Bailey R、他 (2007 年 9 月)。「大規模な遺伝子微細マッピングと遺伝子型と表現型の関連性は、1 型糖尿病における IL2RA 領域の多型性を示している」。Nature Genetics。39 ( 9 ) : 1074–1082。doi :10.1038/ng2102。PMID 17676041。S2CID 13940200 。
- ^ 「遺伝子: IL2RA (ENSG00000134460) - オーソログ - Homo_sapiens - Ensemblゲノムブラウザ108」。www.ensembl.org 。 2023年1月25日閲覧。
- ^ 「IL2RAインターロイキン2受容体サブユニットアルファ[ホモサピエンス（ヒト）] - 遺伝子 - NCBI」。www.ncbi.nlm.nih.gov 。 2023年1月25日閲覧。
- ^ Abel AM、Yang C、Thakar MS、 Malarkannan S (2018-08-13)。「ナチュラルキラー細胞：発達、成熟、臨床利用」。Frontiers in Immunology。9：1869。doi ：10.3389 / fimmu.2018.01869。PMC 6099181。PMID 30150991。
- ^ abcde Li Y、Li X、Geng X 、 Zhao H（2022年10月）。「IL-2A受容体経路とリンパ球の分化および機能におけるその役割」。サイトカイン ＆成長因子レビュー。67 ：66–79。doi ：10.1016/j.cytogfr.2022.06.004。PMID 35803834。S2CID 250252097。
- ^ Triplett TA、Curti BD、Bonafede PR、Miller WL、Walker EB、Weinberg AD (2012 年 7 月)。「CD25POS および FOXP3NEG であるヒト記憶 CD4+ T 細胞の機能的に異なるサブセットの定義」。European Journal of Immunology。42 ( 7): 1893–1905。doi :10.1002/eji.201242444。PMID 22585674 。
- ^ El-Maraghy N、Ghaly MS、Dessouki O、Nasef SI、Metwally L（2018年8月）。「全身性エリテマトーデス患者における疾患活動性および臓器障害のマーカーとしてのCD4+CD25-Foxp3+ T細胞」。Archives of Medical Science。14 （ 5）：1033–1040。doi ：10.5114 / aoms.2016.63597。PMC 6111364。PMID 30154885。
- ^ Shipkova M、Wieland E (2012 年 9 月)。「リンパ球 活性化の表面マーカーと細胞増殖マーカー」。Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry。413 (17–18): 1338–1349。doi : 10.1016 /j.cca.2011.11.006。PMID 22120733 。
- ^ Flynn MJ 、Hartley JA（2017年10月）。「抗CD25誘導療法の、がんにおける免疫調節剤および標的剤としての新たな役割」。British Journal of Haematology。179（1）：20–35。doi ：10.1111/ bjh.14770。PMID 28556984 。
- ^ Jones D、Ibrahim S、Patel K、Luthra R、Duvic M、Medeiros LJ (2004 年 8 月)。「T 細胞リンパ腫における CD25 発現の程度は組織部位に依存する: 標的療法への影響」。 臨床癌研究。10 (16): 5587–5594。doi : 10.1158 /1078-0432.CCR-0721-03。PMID 15328201。
- ^ abc Goudy K、Aydin D、Barzaghi F、Gambineri E、Vignoli M、Ciullini Mannurita S、他。 （2013年3月）。 「ヒトIL2RAヌル変異は、リンパ増殖および自己免疫を伴う免疫不全を媒介する」。臨床免疫学。146 (3): 248–261。土井：10.1016/j.clim.2013.01.004。PMC 3594590。PMID 23416241。
- ^ ab Peerlings D、Mimpen M、 Damoiseaux J (2021)。「IL-2-IL-2受容体経路：多発性硬化症を理解するための鍵」。Journal of Translational Autoimmunity。4：100123。doi ： 10.1016 /j.jtauto.2021.100123。PMC 8716671。PMID 35005590。
- ^ 「Entrez Gene: IL2RA インターロイキン 2 受容体、アルファ」。
- ^ Kalia V、Sarkar S (2018-12-20)。「IL-2-Aバランス 作用 によるエフェクターおよびメモリーCD8 T細胞の分化の調節」。Frontiers in Immunology。9 : 2987。doi : 10.3389 / fimmu.2018.02987。PMC 6306427。PMID 30619342。
- ^ ab Damoiseaux J (2020年9月). 「健康と疾患におけるIL-2-IL-2受容体経路：可溶性IL-2受容体の役割」.臨床免疫学. 218 :108515. doi : 10.1016/j.clim.2020.108515 . PMID 32619646.
- ^ Janik JE、Morris JC、Pittaluga S、McDonald K、Raffeld M、Jaffe ES、他 (2004 年 11 月)。「未分化大細胞リンパ腫患者における血清可溶性インターロイキン 2 受容体レベルの上昇」。Blood。104 ( 10 ) : 3355–3357。doi : 10.1182/ blood -2003-11-3922。PMID 15205267。
- ^ Kaya H, Kaji M, Usuda D (2021年4月). 「新型コロナウイルス感染症2019における入院時の可溶性インターロイキン2受容体レベルと死亡率の関連」. International Journal of Infectious Diseases . 105 :522–524. doi :10.1016/j.ijid.2021.03.011. PMC 7942057. PMID 33711520.
- ^ Mengel J、Cardillo F、Pontes-de- Carvalho L (2016-05-13)。「慢性シャガス病：治療法のない疾患におけるインターロイキン2軸と制御性T細胞の標的化」。Frontiers in Microbiology。7：675。doi ：10.3389 / fmicb.2016.00675。PMC 4866556。PMID 27242702。
- ^ Sahin D, Arenas-Ramirez N, Rath M, Karakus U, Hümbelin M, van Gogh M, et al. (2020年12月). 「転移性癌に対する強力な効果を持つIL-2移植抗体免疫療法」. Nature Communications . 11 (1): 6440. Bibcode :2020NatCo..11.6440S. doi :10.1038/s41467-020-20220-1. PMC 7755894. PMID 33353953 .
- ^ 「Zinbryta 製品特性概要」(PDF) 。欧州医薬品庁。2016 年。2018年 6 月 14 日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2016年 12 月 9 日閲覧。
- ^ Pfender N、Martin R (2014 年 12 月)。「多発性硬化症におけるダクリズマブ (抗 CD25)」(PDF)。実験神経学。262 ( Pt A): 44–51。doi : 10.1016 /j.expneurol.2014.04.015。PMID 24768797。S2CID 32444028 。
さらに読む
- Kuziel WA、Greene WC (1990 年 6 月)。「インターロイキン2 と IL-2 受容体: 構造と機能に関する新たな知見」。The Journal of Investigative Dermatology。94 ( 6 Suppl ): 27S–32S。doi : 10.1111/1523-1747.ep12875017。PMID 1693645。
- Waldmann TA (1991年2月). 「インターロイキン2受容体」. The Journal of Biological Chemistry . 266 (5): 2681–2684. doi : 10.1016/S0021-9258(18)49895-X . PMID 1993646.
- Vincenti F (2004 年 9 月)。「インターロイキン 2 受容体拮抗薬と腎臓移植患者に対する積極的なステロイド最小化戦略」。Transplant International。17 ( 8 ): 395–401。doi : 10.1007 / s00147-004-0750-3。PMID 15365604。S2CID 9244114 。