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| エイリアス | FYN、SLK、SYN、p59-FYN 癌原遺伝子、Src ファミリーチロシンキナーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：137025; MGI : 95602;ホモロジーン: 48068;ジーンカード：FYN; OMA :FYN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プロトオンコジーンチロシンタンパク質キナーゼFyn（p59-FYN、Slk、Syn、MGC45350、遺伝子ID 2534）[5]は、ヒトではFYN遺伝子によってコードされる酵素である。[6]
Fyn は、 Src ファミリーのキナーゼの59 kDa メンバーであり、通常、発達および正常な細胞生理における T 細胞および神経シグナル伝達に関連しています。これらのシグナル伝達経路の破壊は、多くの場合、さまざまな癌の形成に影響を及ぼします。プロトオンコゲンとして定義される Fyn は、細胞の成長を制御するのに役立つタンパク質をコードします。DNA 配列の変化により、Fyn は癌遺伝子に変換され、正常な細胞制御に影響を与える別のタンパク質の形成につながります。[5] [7]
Fynはタンパク質チロシンキナーゼ がん遺伝子ファミリーの一員である。細胞増殖の制御に関与する膜関連チロシンキナーゼをコードする。このタンパク質はホスファチジルイノシトール3キナーゼのp85サブユニットと関連し、 fyn結合タンパク質と相互作用する。異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが存在する。[8]
歴史
Fyn は、最初に同定されたプロトオンコジーンである Src ファミリーキナーゼ (SFK) のメンバーです。1976 年の Src ファミリーの発見により、JM Bishop と EM Varmus は 1989 年にノーベル医学賞を受賞しました。Fyn は、v-yesとv-fgr から派生したプローブによって、1986 年に Syn または Slk として初めて同定されました。SFKの共通の特徴は、がんにおいて一般的にアップレギュレーションされることです。Fyn は、細胞形態と運動性の調節において FAK およびパキシリン (PXN) と相互作用するという点で、ファミリーのメンバーとは機能的に異なります。[9]
関数
Fyn は、インテグリンのシグナル伝達経路に存在するタンパク質で、ras を活性化します。Fyn はチロシン特異的リン酸基転移酵素で、非受容体チロシンタンパク質キナーゼの Src ファミリーのメンバーです。[10] (このファミリーには、Abl、Src、接着斑キナーゼ、Janus キナーゼも含まれます)。Fyn は、ニューロンの発達や T 細胞シグナル伝達によく関連するいくつかの細胞表面受容体の下流にあります。fyn が活性化されると、細胞の成長と運動に重要なプロセスを促進する分子シグナルの下流活性化を引き起こします。[9] Fyn は主に細胞膜の細胞質リーフレットに局在し、さまざまなシグナル伝達経路に関与する主要な標的のチロシン残基をリン酸化します。Fyn による標的タンパク質のチロシンリン酸化は、標的タンパク質の活性を調節したり、標的タンパク質上に他のシグナル伝達分子をリクルートする結合部位を生成したりします。Fyn は腫瘍抑制因子でもあります。この正常な生物学が損なわれると、変化したFynが、浸潤前段階から浸潤段階、そして最終的には転移段階を経て、正常細胞から癌細胞への腫瘍性変化に関与するようになる。[7]
Fyn は、卵母細胞と精子が相互作用するときに起こる急速なイノシトール三リン酸を介したカルシウムシグナル伝達など、受精においても重要な役割を果たしているようです。卵母細胞における Fyn の発現レベルは、ニューロンや T 細胞よりもずっと高く、卵母細胞特異的キナーゼである可能性が示唆されています。 [11]いくつかの研究では、卵母細胞成熟中の卵母細胞皮質における劇的な生化学的変化は Fyn によるものであると指摘されています。[12] Fyn は、精巣内での精子の頭部と先体の適切な形成にも重要な役割を果たしている可能性があり、精子先体反応にも追加の役割を果たしている可能性があります。[13]
シグナル伝達経路における役割
がんはこれらの正常な経路の調節異常であるため、正常な生物学における fyn の役割を理解することは、がんにおける fyn の役割を理解する上で非常に重要です。どの経路に Fyn が関与しているかを知ることは、この制御されていないシグナル伝達を弱める可能性のある薬理学的薬剤の開発に重要な洞察を提供します。
特定のシグナル伝達システムにおける Fyn 機能の必要性を識別するのに、少なくとも 3 つのツールが役立っています。
- Fyn-/-マウス由来の細胞（Fyn、 Src、Yes 、Fynトリプルノックアウトマウス（SYF）由来の細胞も同様）
- キナーゼ不活性、優性負性変異体である Fyn (K299M)。
- PP2などの Src ファミリーキナーゼの薬理学的阻害剤。PP2 はAbl、PDGFR、c-Kitなどの他のチロシンタンパク質キナーゼも阻害することに注意してください。
これらのツールを使用することで、以下のシグナル伝達経路にFynが必要であることが示されています：T細胞およびB細胞受容体シグナル伝達、[14] [15] インテグリンを介したシグナル伝達、成長因子およびサイトカイン受容体シグナル伝達、血小板活性化、イオンチャネル機能、細胞接着、軸索誘導、受精、有糸分裂の開始、およびナチュラルキラー細胞、オリゴデンドロサイト、ケラチノサイトの分化。Fynは、T細胞からのTLRを介した免疫応答においても重要な役割を果たします。[16]
インタラクション
FYN は以下と相互作用することが示されています:
- ADD2 , [17]
- BCAR1、[18] [19]
- C-Raf、[20]
- CBLC、[21]
- CD36、[22] [23]
- CD44、[24]
- CDH1、[25]
- CHRNA7、[26]
- CTNND1、[25] [27]
- CBL、[28] [29]
- CSF1R , [30]
- DLG4、[31] [32]
- ジストログリカン、[33]
- EPHA8、[34]
- FYB、[35] [36]
- ファスLG、[37] [38]
- GNB2L1、[39] [40]
- GRIN2A、[31] [32] [41] [42]
- ITK、[43] [44]
- ヤヌスキナーゼ2、[45]
- KHDRBS1、[46] [47]
- Lck、[48]
- LKB1 , [49]
- ネフリン、[50] [51]
- PAG1、[52]
- PIK3R2、[53]
- PRKCQ、[54]
- PTK2B、[55] [56] [57]
- PTK2、[58] [59]
- PTPR [60]
- UNC119、[61]
- RICS、[62]
- SH2D1A、[63] [64]
- SKAP1、[36] [65] [66]
- シク、[29]
- TNK2 , [67]
- TRPC6、[68]
- タウタンパク質、[69]
- TrkB、[70]
- TYK2 , [71]
- TUBA3C、[69]
- WAS、[72] [73] [74]および
- ZAP-70、[75]
がん生物学における役割
Src ファミリーのキナーゼは、一般的に「浸潤と腫瘍の進行、上皮間葉転換、血管新生、転移の発達」という、がんの進行の特徴における役割に関連付けられています。[9] Fyn の細胞の成長と増殖における正常な機能は、がん細胞の進行と転移に利用される可能性があります。Fyn の過剰発現は、正常細胞の形態学的変化を促進し、「足場非依存性成長と顕著な形態学的変化」を増加させることがわかっています。[5]
Fynの過剰発現は、前立腺がん、多形性膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、膵臓がん、慢性悪性白血病、および悪性黒色腫との関連で研究されている。[5] [76]この過剰発現は前立腺がんにおける「Aktの抗アポトーシス活性」の促進を引き起こし、これらの細胞が通常の細胞死経路（がんの一般的な特徴）を回避する能力を獲得したことを意味する。[7]さらに、多形性膠芽腫では、SrcとFynが「腫瘍性EGFRシグナル伝達のエフェクター」であることが判明しており、これが腫瘍の浸潤とがん細胞の生存につながっている。[5]
細胞の移動と接着における Fyn の正常な役割により、Fyn はインテグリンと FAK の正常な細胞生物学を癌の成長に利用することができます。正常なインテグリンは細胞表面受容体であり、細胞外マトリックスと相互作用して細胞の形状と運動性に影響を与える信号を送信します。正常な FAK は、焦点接着部位にリクルートされ、方向性のある細胞運動に重要な役割を果たすチロシンキナーゼです。これらの正常な経路は、「形状と運動性に影響を与える Fyn が伝達する細胞イベントの仲介」において重要な役割を計画しています。この経路の妥協バージョンは、癌細胞の形状と運動性を変化させ、高度な浸潤と転移の可能性を高めます。癌の進行における Fyn の役割に関して調査中の追加の経路には、GTPase の Rac および Rho ファミリー、Ras、Erk、および MAPK が含まれます。[5] [7]
このため、Fyn は抗がん治療研究の一般的なターゲットとなっています。Fyn を阻害すると (他の SFK と同様に) 細胞の成長が減少します。さらに、「内因性 Fyn の特異的競合因子であるキナーゼ不活性 Fyn (KD-Fyn) の発現」は、マウスの原発腫瘍のサイズを縮小することがわかっています。Fyn の固有の識別特性を特に標的とし、FAK と PXN を阻害することで、非常に効果的な分子標的併用がん治療を生み出す可能性があります。[7] [9] Fyn 阻害剤は、アルツハイマー病の潜在的な治療法としても研究されています。[77]
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