ヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼ

ヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼ
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1JQD、1JQE、2AOT、2AOU、2AOV、2AOW、2AOX
識別子
エイリアス	HNMT、HMT、HNMT-S1、HNMT-S2、MRT51
外部ID	オミム: 605238; MGI : 2153181;ホモロジーン: 5032;ジーンカード：HNMT; OMA :HNMT - オルソログ
EC番号	2.1.1.8
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体2（ヒト）[1] バンド 2q22.1 始める 137,964,020 bp [1] 終わり 138,016,364 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体2（マウス）[2] バンド 2|2 A3 始める 23,892,922 bp [2] 終わり 23,939,406 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 胆嚢 単球 S状結腸粘膜 直腸 腎臓尿細管 肝臓 アキレス腱 ヒップの皮膚 左卵巣 気管支上皮細胞 トップの表現 耳下腺 顆粒球 腹側被蓋野 肋間筋 白色脂肪組織 ハベヌラ 視床下部背内側核 右腎臓 背側被蓋核 脈絡叢上皮 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 メチルトランスフェラーゼ活性 トランスフェラーゼ活性 N-メチルトランスフェラーゼ活性 ヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼ活性 細胞成分 細胞質 細胞質 ニューロン投影 細胞外エクソソーム 生物学的プロセス 固定ストレスへの反応 インターロイキン-1に対する反応 ミトコンドリアへのタンパク質標的化の正の制御 グルココルチコイドに対する反応 高浸透圧反応 呼吸器系による呼吸ガス交換 腫瘍細胞に対する反応 脳の発達 アミンに対する反応 ヒスチジン分解過程 コカインに対する反応 ヒスタミン分解プロセス メチル化 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 3176 140483 アンサンブル ENSG00000150540 ENSMUSG00000026986 ユニプロット P50135 Q91VF2 RefSeq (mRNA) NM_001024074 NM_001024075 NM_006895 NM_080462 RefSeq (タンパク質) NP_001019245 NP_001019246 NP_008826 NP_536710 場所 (UCSC) 2 章: 137.96 – 138.02 Mb 2 章: 23.89 – 23.94 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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ヒスタミンNメチルトランスフェラーゼ( HNMT ) は、ヒトのHNMT遺伝子によってコード化されたタンパク質です。メチルトランスフェラーゼスーパーファミリーの酵素に属し、さまざまな生理学的プロセスに関与する生体分子であるヒスタミンの不活性化に関与しています。メチルトランスフェラーゼは、古細菌を含むすべての生命体に存在し、さまざまな種にわたって 230 のメチルトランスフェラーゼ ファミリーが見つかります。

具体的には、HNMT はS -アデノシル- L -メチオニン(SAM-e)からメチル (-CH ₃ )基をヒスタミンに転移し、 N ^τ -メチルヒスタミンと呼ばれる不活性代謝物を形成します ( N ^τ -メチル化と呼ばれる化学反応)。哺乳類では、HNMT はジアミンオキシダーゼ(DAO)とともに、ヒスタミン代謝を担う唯一の 2 つの酵素として機能します。しかし、HNMT が他と異なるのは、中枢神経系(CNS) 内に独自に存在することです。そこで HNMT はヒスタミン作動性神経伝達を制御します。ヒスタミン作動性神経伝達とは、ヒスタミンが脳内のニューロン(神経細胞)間のメッセンジャー分子として機能するプロセスです。HNMT は、CNS 内でヒスタミンを分解してそのレベルを調整することにより、覚醒、食欲調節、睡眠覚醒周期、その他の重要な脳機能に関連する神経経路が適切に機能することを保証します。

ノックアウトマウス（ Hnmt遺伝子を欠く遺伝子組み換えマウス）の研究では、この酵素の不在により脳内のヒスタミン濃度が上昇し、攻撃性が増したり睡眠パターンが乱れたりするなどの行動変化が起こることが明らかになりました。これらの発見は、ヒスタミンに関わるニューロンシグナル伝達を正確に制御することで正常な脳機能を維持する上で HNMT が果たす重要な役割を強調しています。HNMT 活性に影響を与える遺伝子変異は、パーキンソン病や注意欠陥障害などのさまざまな神経疾患にも関係していることが示唆されています。

ヒスタミンNメチルトランスフェラーゼはHNMTと呼ばれる単一の遺伝子によってコードされており、ヒトの第2染色体にマッピングされています。^[5]

ヒトではこの遺伝子の3つの転写変異体が特定されており、選択的スプライシングにより異なるタンパク質アイソフォーム^{[6] [5]を生成します。選択的スプライシングとは、ある遺伝子から生成される最終的な}mRNAに特定のエクソンを含めたり除外したりすることで、1つの遺伝子が複数のタンパク質をコードすることを可能にするものです。^{[7] [8]}これらのアイソフォームのうち、ヒスタミンメチル化活性を持つのは1つだけです。^[6]

ヒトゲノムでは、50 kbの HNMTの6つのエクソンが、約1.6 kbの大きさのユニークなmRNA種を形成するのに寄与している。このmRNAは、細胞質酵素ヒスタミンNメチルトランスフェラーゼに翻訳され、292個のアミノ酸から構成され、そのうち130個のアミノ酸は保存された配列である。^{[9] [10]} HNMTには、 TATAボックスやCAATボックスなどのプロモーターシスエレメントがない。^{[11] [12]}

HNMTは細胞質タンパク質であり、^[13]細胞の細胞質内で機能します。^[14]細胞質は、外側の細胞膜（細胞膜とも呼ばれる）と核膜（細胞の核を取り囲む）の間の空間を満たしています。^[14] HNMTは細胞質内でヒスタミンを分解することでヒスタミンレベルを調節し、適切な細胞機能を確保します。^[15]

タンパク質はアミノ酸残基から構成され、3次元構造を形成します。ヒトHNMTタンパク質の3次元構造を表す結晶構造は、2001年に初めて、質量33キロダルトンで2つの構造ドメインからなる単量体タンパク質として記述されました。^{[16] [17]}

最初のドメインは「MTaseドメイン」と呼ばれ、メチル化が起こる活性部位が含まれています。これは他の多くのメチルトランスフェラーゼに見られる典型的な折り畳み構造を持ち、両側に3つのヘリックスが囲んだ7本の鎖のβシートで構成されています。このドメインは、N ^τメチル化反応にメチル基を提供する補因子であるS-アデノシル-L-メチオニン（SAM-e）に結合します。^{[16] [17]}

2番目のドメインは「基質結合ドメイン」と呼ばれ、ヒスタミンと相互作用し、酵素分子への結合に寄与する。このドメインはMTaseドメインに接続され、別の領域を形成する。これには、追加のαヘリックスと310ヘリックスとともに、反平行βシートが含まれる。^{[16] [17]}

ヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼはメチルトランスフェラーゼに属し、古細菌を含むあらゆる生命体に存在する酵素のスーパーファミリーである^[10]。^[18]

これらの酵素はメチル化を触媒します。メチル化は分子にメチル基を付加する化学プロセスであり、生物学的機能に影響を及ぼす可能性があります。^{[10] [17]}

メチル化を促進するために、メチルトランスフェラーゼはメチル基（-CH ₃） を共基質（ドナー）から基質分子（アクセプター）に転移し、メチル化分子の形成につながります。^{[10] [17]ほとんどのメチルトランスフェラーゼは、} S -アデノシル- L -メチオニン（SAM-e）をドナーとして使用し、それをS -アデノシル- L -ホモシステイン（SAH）に変換します。^{[10] [17]さまざまな種において、メチルトランスフェラーゼスーパーファミリーの酵素のメンバーは、}小分子、タンパク質、核酸、脂質など、幅広い分子をメチル化します。これらの酵素は、シグナル伝達、タンパク質修復、クロマチン調節、遺伝子調節など、多数の細胞プロセスに関与しています。さまざまな種で230を超えるメチルトランスフェラーゼファミリーが説明されています。^{[10] [19]}

この特定のタンパク質、ヒスタミンNメチルトランスフェラーゼは、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類などの脊椎動物に存在しますが、無脊椎動物や植物には存在しません。^{[9] [20] [21]}

Hnmtの相補DNA（cDNA）は、当初ラットの腎臓からクローン化され、その後、ヒト、マウス、モルモットのソースからクローン化されました。^{[9]ヒトHNMTは、}ゼブラフィッシュと55.37％ 、マウスと86.76％、イヌと90.53％、チンパンジーと99.54％の類似性を共有しています。^{[20] [22]}さらに、ウシ、ブタ、ゴリラの発現配列タグやフグのゲノム調査配列も、ヒトHNMTと高い類似性を示しており、脊椎動物の間で高度に保存されたタンパク質であることを示唆しています。^{[16]脳機能におけるヒスタミン}Nメチルトランスフェラーゼの役割を理解するために、研究者らは、Hnmt遺伝子を「ノックアウト」、つまり不活性化するように遺伝子操作されたHnmt欠損（ノックアウト）マウスを研究してきました。^{[23] [24]}科学者たちは、この遺伝子を破壊するとマウスの脳内のヒスタミンレベルが大幅に上昇することを発見し、この遺伝子が脳のヒスタミンシステムで果たす役割を浮き彫りにし、ヒトのHNMT遺伝子変異が脳障害に関連している可能性があることを示唆した。

細胞内分布では、ヒトのヒスタミンNメチルトランスフェラーゼタンパク質は主に核質（細胞小器官、すなわち細胞のサブユニット）と細胞質（細胞内液、すなわち細胞内の液体）に局在しています。さらに、中心体（別の細胞小器官）にも局在しています。^[25]

ヒトでは、このタンパク質は多くの組織に存在し、特に脳、甲状腺、気管支、十二指腸、肝臓、胆嚢、腎臓、皮膚に多く発現しています。 ^[26]

HNMT酵素の機能は、S-アデノシル-L-メチオニン（SAM-e）をメチル供与体としてNτ-メチル化によるヒスタミン代謝であり、 ^{Nτ-メチル}ヒスタミンを生成する。これは排泄されない限り、モノアミンオキシダーゼB（MAOB）またはジアミンオキシダーゼ（DAO）によってさらに処理される。メチル化されたヒスタミン代謝物は尿とともに排泄される。^{[16] [17]}

哺乳類では、代謝によってヒスタミンを不活性化する方法が主に2つあります。1つは、AOC1遺伝子によって生成されるジアミン酸化酵素（DAO）が関与する酸化的脱アミノ化と呼ばれるプロセスによるもので、もう1つは、N-メチルトランスフェラーゼが関与するNτ-メチル化と呼ばれるプロセスによるものです。 [ 29 ]生化学の^文脈では、代謝^{による不活性化とは、ホルモンなどの物質が化学的に変化するプロセス（}代謝）によって、もはや活性または効果的ではない形に変換されるプロセス（不活性化）を指します。^{[30] [31] [32] [33]}

HNMTとDAOは、ヒスタミン代謝において異なる役割を果たす2つの酵素です。DAOは主に細胞外（細胞の外側）液中のヒスタミンの代謝を担っており、^{[34] [35] [36]}これには間質液^{[37] [38]}（細胞を囲む液体）や血漿^[39]が含まれます。このようなヒスタミンは外因性（食物や腸内細菌叢に由来）または内因性（アレルギー反応時などに肥満細胞や好塩基球の顆粒から放出される）の場合があります。 ^{[35] DAOは主に}腸管上皮細胞や胎盤細胞で発現していますが、中枢神経系（CNS）では発現していません。^{[36] [40]}対照的に、HNMTはCNSで発現し、主に内因性で持続的に存在する細胞内（細胞内）ヒスタミンの代謝に関与しています。HNMTは細胞内の液体である細胞質で作用します。ヒスタミンは、細胞膜モノアミントランスポーター（SLC29A4）や有機カチオントランスポーター3（SLC22A3）などのトランスポーター^{[41]を介して細胞質に運ばれる必要があります。 HNMT酵素は、}ニューロンとグリア、脳、腎臓、肝臓、気管支、大腸、卵巣、前立腺、脊髄、脾臓、気管など、さまざまな組織の細胞に見られます。^{[28] [42] [40]} DAOは主に腸上皮に見られますが、HNMTは体中のより広い範囲の組織に存在します。 この場所の違いにより、ヒスタミンが各酵素に到達するために異なる輸送メカニズムが必要になり、ヒスタミン代謝におけるこれらの酵素の異なる役割を反映しています。 HNMTとDAOのもう1つの違いは、基質特異性にあります。 HNMTはヒスタミンを強く好みますが、DAOは他の生体アミン（アミン官能基（-NH ₂ ）を持つ生命体（細菌や動物など）によって生成される物質）を代謝することができます。^{[15] [43]} DAOが代謝できるヒスタミン以外の生体アミンの例としては、プトレッシンとカダベリンがあります。^[44]それでも、DAOはヒスタミンを好みます。^[45] DAOとHNMTはどちらもヒスタミンに対して同等の親和性を示す。^{[40] [46]}

哺乳類の脳では、ヒスタミンはヒスタミン作動性神経伝達に関与しており、これはヒスタミンがニューロン（神経細胞）間のメッセンジャー分子として作用するプロセスです。^[47]ヒスタミン神経伝達物質の活動は、DAO が CNS に存在しないため、HNMT によって制御されます。^[5]その結果、HNMT を介したヒスタミンの不活性化は、哺乳類の CNS 内で神経伝達を終了させる唯一のメカニズムとなります。 ^[28]これは、脳のヒスタミン システムと一般的な脳機能に対する HNMT の重要な役割を強調しています。^[28]

ヒスタミンはホルモンとしても神経伝達物質としても人体生理学において重要な役割を果たしている。ホルモンとしては炎症反応や痒みに関与している。腸の生理機能を調節し、脳、脊髄、子宮に作用する。^{[48] [49]}神経伝達物質として、ヒスタミンは覚醒を促進し、食欲や睡眠覚醒周期を調節する。^{[50] [51] [47]また、}血管拡張、鼻や目などの組織での体液産生、胃酸分泌、性機能、免疫反応にも影響を与える。 ^{[48] [49]}

HNMTは人体において中枢神経系内でヒスタミンを代謝する唯一の酵素であり、脳機能に役割を果たしている。^{[23] [41]}

HNMTは、人体内のヒスタミンの適切なバランスを維持する役割を果たしています。HNMTはヒスタミンの分解と代謝を担い、ヒスタミンを不活性代謝物であるN ^τ -メチルヒスタミンに変換します^{[48] [49] 。これは、}負のフィードバックループでHNMT 遺伝子の発現を阻害します。 ^[52]ヒスタミンを代謝することにより、HNMTはさまざまな組織や臓器に過剰なレベルのヒスタミンが蓄積するのを防ぎます。この酵素活性により、ヒスタミンは適切なレベルに保たれ、望ましくない影響を引き起こしたり、アレルギー反応を引き起こしたりすることなく、生理学的機能を発揮します。中枢神経系では、HNMTはヒスタミンを分解する上で重要な役割を果たし、神経伝達物質として機能します。これは、HNMTが中枢神経系でヒスタミンを代謝して神経伝達物質としての活動を終了できる唯一の酵素であるためです。^{[48] [49]}

HNMTは、呼吸器系における免疫アレルゲン、細菌、またはウイルスに対する身体の生理的反応である、有害粒子に対する気道反応にも役割を果たしている^{[53] 。ヒスタミンは、肥満}細胞、好塩基球、および気道のヒスタミン作動性ニューロンのシナプス小胞の顆粒に貯蔵されている。免疫アレルゲンまたは有害粒子にさらされると、ヒスタミンはこれらの貯蔵顆粒から放出され、周囲の組織に急速に拡散する。しかし、放出されたヒスタミンは、適切に調節するために急速に不活性化される必要があり、これがHNMTの機能である。^{[54] [55]}

ヒスタミン不耐症は、食品中のヒスタミンを摂取したことによる一連の有害反応と考えられており、DAOおよびHNMT酵素の活性欠陥に関連していると考えられています。^[56]この一連の反応には、皮膚反応（かゆみ、紅潮、浮腫など）、胃腸症状（腹痛、下痢など）、呼吸器症状（鼻水、鼻づまりなど）、神経症状（めまい、頭痛など）が含まれます。^{[56] [41]}しかし、DAOおよびHNMT酵素と食品中のヒスタミンの摂取による有害反応とのこの関連は、証拠が不十分なため、主流の科学では共有されていません。^[56]これらの酵素の欠乏がこれらの有害反応を引き起こす正確な根本的なメカニズムは完全には理解されていませんが、遺伝的要因が関与しているという仮説が立てられています。^[56]広範な研究にもかかわらず、ヒスタミン不耐症を明確な病状として明確に定義できる決定的で客観的な尺度や指標は存在しない。^[56]

HNMTの活性はDAOとは異なり、血液（血清）分析では測定できない。^{[13] [57]}

DAOを産生する臓器は、それを継続的に血流に放出します。DAOは、上皮細胞の細胞膜に関連する小胞構造に蓄えられます。 ^[40]その結果、血清中のDAO活性は測定できますが、HNMTは測定できません。これは、HNMTが主に脳や肝臓などの内臓の細胞内に存在し、血流に放出されないためです。細胞内HNMTを直接測定することは困難です。そのため、HNMT活性の診断は通常、既知の遺伝子変異を検査することによって間接的に行われます。^[40]

世界中の人口の10%に見られる遺伝子変異が、一塩基多型データベース（dbSNP）にrs11558538として登録されており、 ^[58]これは、Tアレルが通常のCアレル（c.314C>T）ではなくHNMTの位置314に存在することを意味します。この変異により、タンパク質は位置105のスレオニン（Thr）をイソロイシン（Ile）に置き換えて合成されます（p.Thr105Ile、T105I）。この変異は、HNMT活性を低下させる機能喪失型アレルとして説明されており、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）などの疾患に関連しています。この変異を持つ人の場合、酵素活性を阻害するHNMT阻害剤や、肥満細胞や好塩基球の顆粒からヒスタミンを放出するヒスタミン遊離剤の摂取が、潜在的にヒスタミンレベルに影響を与える可能性がある。 ^{[59]それでも、この遺伝子変異は}パーキンソン病のリスク低下と関連している。^{[60] [61] [17]}

Hnmtノックアウトマウスを用いた実験では、HNMT の欠損が実際に脳内のヒスタミン濃度の上昇につながり、その結果、これらのマウスでは攻撃的行動が強まり、睡眠覚醒周期が乱れることが示されています。ヒトでは、HNMT 活性に影響を及ぼす遺伝子変異がパーキンソン病や注意欠陥障害などのさまざまな脳疾患に関係していることが示されていますが、HNMT のこれらの変化がこれらの疾患の主原因なのか二次的影響なのかは不明です。さらに、ナルコレプシーや日中の過度の眠気を特徴とするその他の疾患の患者では、脳脊髄液中のヒスタミン濃度の低下が一貫して報告されています。HNMT 多型と胃腸疾患の関係はまだ不明です。軽度の多型は喘息や炎症性腸疾患などの疾患につながる可能性がありますが、パーキンソン病などの脳疾患のリスクを軽減する可能性もあります。一方、HNMTの重度の変異は知的障害を引き起こす可能性があります。これらの発見にもかかわらず、HNMTが人間の健康に果たす役割は完全には理解されておらず、現在も活発な研究が続けられています。^[28]

HNMT阻害剤として知られている物質には、アモジアキン、クロロキン、ジマプリット、エトプリン、メトプリン、キナクリン、SKF-91488、タクリン、ジフェンヒドラミンなどがあります。^{[62] [63] HNMT阻害剤は末梢組織のヒスタミン濃度を上昇させ、}アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、消化性潰瘍などのヒスタミン過剰に関連する症状を悪化させる可能性があります。2024年現在、^{[アップデート]}HNMT阻害剤の脳機能への影響はまだ完全には解明されていません。研究では、脳内のヒスタミン濃度を高めるための新しいHNMT阻害剤の使用が、脳障害の治療の改善に貢献する可能性があることが示唆されています。^{[62] [63]}

HNMTは、メタンフェタミンの過剰摂取の症状を治療するための潜在的なターゲットになる可能性があります。^[64]これは中枢神経系の刺激剤であり、致命的な結果に至るまで乱用される可能性があり、メタンフェタミンの過剰摂取に関連する多数の死亡が報告されています。^{[65] [66]}この背後にある理由は、そのような過剰摂取はしばしば行動異常を引き起こし、脳内のヒスタミンレベルの上昇がこれらのメタンフェタミン誘発性行動を弱めることができることが観察されているためです。したがって、HNMTをターゲットにすることで、脳内のヒスタミンレベルを上昇させることができ、それが今度はメタンフェタミンの過剰摂取の影響を軽減するのに役立つ可能性があります。この効果は、HNMT阻害剤を使用することで達成できます。研究では、そのような阻害剤の1つがメトプリンである可能性があると予測されています。メトプリンは血液脳関門を通過し、HNMTを阻害することで脳内のヒスタミンレベルを上昇させる可能性があります。しかし、2024年現在、^{[アップデート]}HNMT阻害剤によるメタンフェタミン過剰摂取の治療はまだ研究段階にある。^[64]

Nτ-^メチルヒスタミン（NτMH ^）は、1-メチルヒスタミンとしても知られ、HNMT酵素によって触媒される反応でヒスタミンがNτ-^{メチル化された生成物です。 [27] [16] [17]}

N ^τ MH は、ヒスタミンの生物学的に不活性な代謝物であると考えられている。^{[67] [68] [69]} N ^τ MH は尿中に排泄され、体内の活性ヒスタミンの量を推定するために測定することができる。^[70] N ^τ MH はそれ自体に生物学的活性があるが、ヒスタミンよりはるかに弱い。N ^{τ MH は}ヒスタミン受容体に結合できるが、これらの受容体に対する親和性と有効性はヒスタミンより低い。つまり、結合力が弱く、受容体を活性化する効果も弱い。受容体のサブタイプと組織の状況に応じて、N ^τ MH は一部のヒスタミン受容体に対して部分作動薬または拮抗薬として作用する可能性がある。N ^τ MH はヒスタミンシグナル伝達に何らかの調節作用を持つ可能性があるが、それ自体で重大なアレルギー反応や炎症反応を引き起こす可能性は低い。N ^τ MH は、ヒスタミンレベルを調節し、過剰なヒスタミン放出を防ぐフィードバック機構としても機能する可能性がある。^[71]それでも、NMTはHNMTによって触媒される反応の生成物であるため、負のフィードバックループでHNMTの発現を阻害する可能性がある。^[52]

全身性肥満細胞症が疑われる場合、臨床現場で尿中^NτMHを測定することができます。全身性肥満細胞症とアナフィラキシーは、通常、尿中NτMHレベルの少なくとも2倍の増加と関連しており、モノアミン酸化酵素阻害剤を服用している患者やヒスタミンを多く含む食事をしている患者でも尿中^NτMHレベルが増加します。^[70]

この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるヒスタミン + N-メチルトランスフェラーゼ
• PDBe-KBは、ヒトヒスタミンNメチルトランスフェラーゼのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。