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システインプロテアーゼ（チオールプロテアーゼとも呼ばれる）は、タンパク質を分解する加水分解酵素である。これらのプロテアーゼは、触媒三残基または二残基中の求核性システインチオールを含む共通の触媒機構を共有している。[ 1 ]
1873年にゴパル・チャンダー・ロイによって発見された、最初に単離され特徴付けられたシステインプロテアーゼは、パパイヤ（Carica papaya）から得られたパパインでした。[ 1 ]システインプロテアーゼは、パパイヤ、パイナップル、イチジク、キウイフルーツなどの果物によく見られます。プロテアーゼの割合は、果物が未熟なときに高くなる傾向があります。実際、数十の異なる植物科の乳液にはシステインプロテアーゼが含まれていることが知られています。[ 2 ]システインプロテアーゼは、肉軟化剤の成分として使用されています。
MEROPSプロテアーゼ分類システムでは、14のスーパーファミリーに加え、現在分類されていないファミリーがいくつか（2013年時点）あり、それぞれが多数のファミリーを含んでいます。各スーパーファミリーは、異なるタンパク質フォールドで触媒三量体または二量体を使用しており、触媒機構の収斂進化を表しています。
スーパーファミリーの場合、P は求核剤クラスのファミリーの混合物を含むスーパーファミリーを示し、C は純粋なシステインプロテアーゼのスーパーファミリーを示します。各スーパーファミリー内では、ファミリーは触媒求核剤によって指定されます (C はシステインプロテアーゼを示します)。
システインプロテアーゼがペプチド結合の加水分解を触媒する反応機構の最初のステップは、酵素の活性部位にあるチオール基が、塩基性側鎖を持つ隣接するアミノ酸（通常はヒスチジン残基）によって脱プロトン化されることです。次のステップは、脱プロトン化されたシステインの陰イオン性硫黄が基質のカルボニル炭素に求核攻撃することです。このステップでは、アミン末端を持つ基質の断片が放出され、プロテアーゼ内のヒスチジン残基は脱プロトン化された状態に戻り、基質の新しいカルボキシ末端とシステインチオール基を連結するチオエステル中間体が形成されます。そのため、チオールプロテアーゼと呼ばれることもあります。その後、チオエステル結合が加水分解されて、残りの基質断片にカルボン酸部分が生成され、同時に遊離酵素が再生されます。[ 6 ]
システインプロテアーゼは、生理機能や発生のほぼあらゆる側面において、多面的な役割を果たしています。植物では、成長や発達、種子などの貯蔵タンパク質の蓄積や動員に重要です。さらに、シグナル伝達経路や生物的および非生物的ストレスへの応答にも関与しています。[ 7 ]ヒトや他の動物では、老化やアポトーシス（プログラム細胞死）、MHCクラスII免疫応答、プロホルモン処理、骨の発達に重要な細胞外マトリックスのリモデリングに関与しています。マクロファージや他の細胞が特殊な条件下でエラスチン分解性システインプロテアーゼを表面に動員する能力は、動脈硬化や肺気腫などの疾患における炎症部位でのコラーゲンとエラスチンの分解促進にもつながる可能性があります。[ 8 ]いくつかのウイルス（ポリオウイルスやC型肝炎ウイルスなど）は、ゲノム全体を単一の巨大なポリタンパク質として発現し、プロテアーゼを使用してそれを機能単位に切断します（例えば、タバコエッチウイルスプロテアーゼ）。
システインプロテアーゼの活性は、いくつかの一般的なメカニズムによって制御されており、これにはチモーゲンの生成、選択的発現、pH の調整、細胞内区画化、および内因性阻害剤による酵素活性の制御が含まれます。内因性阻害剤による制御は、システインプロテアーゼの活性の制御に関連する最も効率的なメカニズムであると考えられます。[ 6 ]
プロテアーゼは通常、チモーゲンと呼ばれる大きな前駆体タンパク質として合成されます。例えば、セリンプロテアーゼの前駆体であるトリプシノーゲンやキモトリプシノーゲン、アスパラギン酸プロテアーゼの前駆体であるペプシノーゲンなどが挙げられます。プロテアーゼは、阻害セグメントまたはタンパク質が除去されることで活性化されます。活性化は、プロテアーゼが特定の細胞内区画（例えばリソソーム）または細胞外環境（例えば胃）に運ばれた後に起こります。このシステムにより、プロテアーゼを産生する細胞がプロテアーゼによって損傷を受けるのを防ぎます。
プロテアーゼ阻害剤は通常、プロテアーゼの活性部位に入り込んだり、活性部位をブロックしたりして基質のアクセスを阻害するドメインを持つタンパク質である。競合阻害では、阻害剤は活性部位に結合することで、酵素と基質の相互作用を阻害する。非競合阻害では、阻害剤はアロステリック部位に結合し、活性部位を変化させて基質がアクセスできないようにする。
プロテアーゼ阻害剤の例としては、以下のようなものがある。
現在、システインプロテアーゼは承認された効果的な駆虫薬として広く使用されているわけではないが、この分野の研究は有望な研究分野である。これらの植物から分離された植物システインプロテアーゼは、線虫のクチクラを消化することが知られている高いタンパク質分解活性を持ち、毒性は非常に低いことがわかっている。[ 9 ] Heligmosomoides bakeri、Trichinella spiralis、Nippostrongylus brasiliensis、Trichuris muris、Ancylostoma ceylanicumなどの線虫、条虫Rodentolepis microstoma、豚の鉤頭虫寄生虫Macracanthorhynchus hirundinaceusに対して、良好な結果が報告されている。[ 10 ]システインプロテアーゼの有用な特性は、酸消化に対する耐性であり、経口投与が可能となる。これらは既存の駆虫薬とは異なる作用機序を提供し、耐性の発達は寄生虫のクチクラ構造の完全な変化を必要とするため、起こりにくいと考えられている。
いくつかの伝統医学では、パパイヤ、パイナップル、イチジクの果実や乳液が、人間と家畜の両方における腸内寄生虫感染症の治療に広く用いられている。
システインプロテアーゼは、家畜のタンパク質やアミノ酸の消化率を向上させるために飼料添加物として使用されます。[ 11 ]