ゴナドトロピン放出ホルモン

ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）は、下垂体前葉から卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）を放出する役割を担う放出ホルモンです。GnRHは、視床下部のGnRHニューロンで合成・放出される刺激性ペプチドホルモンです。GnRHはテストステロンによって抑制されます。このペプチドはゴナドトロピン放出ホルモンファミリーに属し、視床下部-下垂体-性腺軸の活性化における最初のステップを構成します。

GnRHの正体は、1977年のノーベル賞受賞者であるロジャー・ギルマンとアンドリュー・V・シャリーによって明らかにされた^{[ 5 ]}。^{[ 6 ]}

ペプチドの表記法の標準に従い、配列はアミノ末端からカルボキシル末端の順に示されます。また、すべてのアミノ酸がL型であると仮定し、キラル性の表記を省略することも標準です。略語は、対応するタンパク質構成アミノ酸の標準的な略語ですが、ピログルタミン酸（グルタミン酸の誘導体）を表すピログルタミン酸を除きます。カルボキシル末端のNH2は、遊離カルボキシレートではなく、カルボキサミドとして終端していることを示しています。

GnRH前駆体をコードする遺伝子GNRH1は、第8染色体上に位置する。哺乳類では、直鎖状の12アミノ酸からなる最終産物は、視床下部前部視索前野において89個のアミノ酸からなるプレプロホルモンから合成される。これは、体内のエストロゲン濃度の上昇による抑制など、視床下部-下垂体-性腺軸の様々な調節機構の標的となる。

GnRHは正中隆起の門脈血流中に分泌される。^{[ 7 ]}門脈血はGnRHを下垂体に運び、下垂体にはゴナドトロピン産生細胞が存在する。下垂体では、GnRHは自身の受容体であるゴナドトロピン放出ホルモン受容体（GnRHR）を活性化する。GnRHRは7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体であり、ホスホイノシチドホスホリパーゼCのβアイソフォームを刺激し、カルシウムとプロテインキナーゼCを動員する。これにより、ゴナドトロピンLHとFSHの合成と分泌に関与するタンパク質が活性化される。GnRHは数分以内にタンパク質分解によって分解される。

GnRH活性は胎児期に上昇し、胎盤ホルモンの影響で出生後に一時的に低下し、その後、ミニ思春期と呼ばれる生後1～6か月の期間に再び上昇し、その間、ゴナドトロピンと性ステロイドが性器の発達に寄与します。^{[ 8 ]} GnRHは小児期には非常に低く、思春期に再活性化されます。生殖年齢では、フィードバックループによって制御されるパルス活動が生殖機能の成功に不可欠です。しかし、妊娠が成立すると、GnRH活動は必要ありません。パルス活動は、視床下部-下垂体疾患、すなわち機能不全（すなわち、視床下部抑制）または器質的病変（外傷、腫瘍）によって阻害される可能性があります。プロラクチンレベルの上昇はGnRH活性を低下させます。対照的に、高インスリン血症はパルス活動を増加させ、多内分泌代謝卵巣症候群（PMOS）に見られるように、LHおよびFSH活動の異常を引き起こします。カルマン症候群では、GnRHの生成が先天的に欠如している。

GnRH の産生/放出は、行動がホルモンに影響を与えるという、数少ない確認された例の 1 つです。社会的に優位になったシクリッド魚は、GnRH 分泌が上方制御されるのに対し、社会的に劣位になったシクリッド魚は、GnRH 分泌が下方制御されます。^{[ 16 ]}分泌に加えて、社会的環境や行動はGnRH ニューロンのサイズにも影響します。具体的には、縄張り意識の強いオスは、縄張り意識の弱いオスよりもGnRH ニューロンが大きくなります。メスにも違いが見られ、抱卵中のメスは、産卵中のメスや対照群のメスよりもGnRH ニューロンが小さくなります。 ^{[ 17 ]}これらの例は、GnRH が社会的に調節されるホルモンであることを示唆しています。

辺縁系の複数の神経領域が視床下部に信号を送り、GnRH産生量とパルス頻度を調節します。これは、精神的影響が女性の性機能に影響を与える理由を説明する可能性があります。^{[ 18 ]}

天然のGnRHは、以前はヒトと乳牛の疾病の治療にそれぞれゴナドレリン塩酸塩（ファクトレル）^{[ 19 ]}とゴナドレリン二酢酸四水和物（シストレリン）^{[ 20 ]}として処方されていました。GnRHのデカペプチド構造を改変して半減期を延長した結果、ゴナドトロピンを刺激する（GnRH1アゴニスト）または抑制する（GnRHアンタゴニスト） GnRH1アナログ薬が開発されました。これらの合成アナログは、臨床で天然ホルモンに取って代わりました。

その類似体であるリュープロレリンは、乳がん、子宮内膜症、前立腺がんの治療に持続点滴で使用され、1980年代にイェール大学のフローレンス・コミテ博士を含む研究者によって研究された後、思春期早発症の治療にも使用されました。^{[ 21 ] [ 22 ]}

癌におけるGnRH受容体の発現は、受容体を発現する癌細胞に特異的に毒素を送達するための標的分子としてGnRHを使用することにつながった。^{[ 23 ]}同様の概念で、動物の脳下垂体ゴナドトロピンに毒素を送達する手段としてGnRHの使用が検討されてきたが、成功は限られていた。^{[ 24 ] [ 25 ]}また、GnRHは、発現したタンパク質が生殖を調節するホルモンの発現を阻害する下垂体ゴナドトロピンにDNAをうまく送達することも示された。^{[ 26 ]}

コクランレビューでは、化学療法前または化学療法と併用して投与されるGnRHアナログが、化学療法によって引き起こされる女性の卵巣への損傷を防ぐことができるかどうかを調査しています。^{[ 27 ]} GnRHアゴニストは、月経の回復または維持、早期卵巣不全、排卵に関して、化学療法中の卵巣を保護するのに効果的であるようです。

GnRH活性は様々な性的行動に影響を与える。GnRHレベルの上昇は雌の性的ディスプレイや行動を促進する。GnRH注射はシロエリツグミの交尾誘引（求愛ディスプレイの一種）を増強する。 [ ^{28 ]哺乳類}では、GnRH注射は雌の性的行動を促進する。例えば、ジャコウネズミ（Suncus murinus）では、雄に向かって尻を見せたり尾を振ったりするディスプレイ行動の潜伏時間が短縮される。^{[ 29 ]}

GnRHの上昇は、雄のテストステロン産生能力を雄の自然なテストステロンレベル以上に高める。攻撃的な縄張り争いの直後に雄の鳥にGnRHを注射すると、攻撃的な縄張り争いの際に自然に観察されるよりも高いテストステロンレベルが得られる。^{[ 30 ]}

GnRH システムの機能不全は、生殖生理と母性行動に悪影響を及ぼします。正常な GnRH システムを持つ雌マウスと比較して、GnRH ニューロンが 30% 減少した雌マウスは、子育てが下手です。これらのマウスは、子をまとめて置くよりも散らばらせる可能性が高く、子を回収するのに著しく時間がかかります。^{[ 31 ]}

この天然ホルモンは、獣医療において牛の卵巣嚢胞性疾患の治療薬としても使用されている。合成類似体であるデスロレリンは、徐放性インプラントを介して獣医学における繁殖管理に用いられている。

多くのホルモンと同様に、GnRHは、その存在が初めて推測されて以来、数十年にわたり医学文献で様々な名称で呼ばれてきた。それらは以下のとおりである。

• ゴナドトロピン放出因子（GnRF、GRF）；ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH、GRH）
• 卵胞刺激ホルモン放出因子（FRF、FSH-RF）；卵胞刺激ホルモン放出ホルモン（FRH、FSH-RH）
• 黄体形成ホルモン放出因子（LRF、LHRF）；黄体形成ホルモン放出ホルモン（LRH、LHRH）
• 卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモン放出因子（FSH/LH-RF）；卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモン放出ホルモン（FSH/LH-RH）
• 黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモン放出因子（LH/FSH-RF）；黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモン放出ホルモン（LH/FSH-RH）
• ゴナドレリン（医薬品形態の国際一般名）
• ゴナドリベリン

• ゴナドトロピン放出ホルモン受容体§アゴニスト
• GnRHモジュレーター
• プロゴナドトロピン
• ゴナドトロピンサージ抑制因子
• GNRH2、類似遺伝子
• ゴナドトロピン抑制ホルモン
• 母乳育児と妊娠

• UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのP01148（プロゴナドリベリン-1）。