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| 名前 | |
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| 体系的なIUPAC名
(2 R )-2-(アセチルオキシ)-3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル 2-(トリメチルアザニウムミル)エチルホスフェート | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| ケムスパイダー |
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| メッシュ | 血小板+活性化+因子 |
パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| C 26 H 54 N O 7 P | |
| モル質量 | 523.683 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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血小板活性化因子は、 PAF、PAF-アセチルエーテル、またはAGEPC（アセチルグリセリルエーテルホスホリルコリン）としても知られ、強力なリン脂質活性化因子であり、多くの白血球機能、血小板凝集および脱顆粒、炎症、およびアナフィラキシーのメディエーターです。また、血管透過性の変化、酸化バースト、白血球の走化性、および食細胞におけるアラキドン酸代謝の増強にも関与しています。
PAFはさまざまな細胞によって産生されますが、特に血小板、内皮細胞、好中球、単球、マクロファージなどの宿主防御に関与する細胞によって産生されます。PAFはこれらの細胞によって継続的に産生されますが、その量は少なく、産生はPAFアセチルヒドロラーゼの活性によって制御されます。PAFは特定の刺激に反応して炎症細胞によって大量に産生されます。[1]
歴史
PAFは1970年代初頭にフランスの免疫学者ジャック・ベンベニストによって発見されました。 [2] [3] PAFはメッセンジャー機能を持つことが知られている最初のリン脂質でした。ベンベニストはPAFの役割と特徴、および炎症反応と媒介におけるその重要性について多大な貢献をしました。実験用ラットとマウスを使用して、彼はイオノフォアA23187 （Mn 2+、Ca 2+、Mg 2+の通過を可能にし、細菌や真菌に対する抗生物質特性を持つ可動性イオンキャリア）がPAFの放出を引き起こすことを発見しました。これらの開発により、マクロファージがPAFを生成し、マクロファージが血小板の凝集と炎症性および血管作動性物質の放出に重要な機能を果たすことが発見されました。[要出典]
PAFに関するさらなる研究は、1979年にコンスタンチノス・A・デモポロスによって実施されました。[4]デモポロスは、PAFが心臓病や脳卒中に重要な役割を果たしていることを発見しました。彼の実験データにより、アテローム性動脈硬化症（動脈の内皮における脂質に富む病変の蓄積）はPAFおよびPAF様脂質に起因することが判明し、オリーブオイル、ハチミツ、牛乳、ヨーグルト、サバ、ワインの極性 脂質画分に、 PAF拮抗特性を持ち、動物モデルにおけるアテローム性動脈硬化症の発症を抑制する生物活性化合物を特定しました。[5]研究の過程で、彼は化合物の化学構造も決定しました。
進化
PAF は原生動物、酵母、植物、細菌、哺乳類に存在します。PAF は原生動物において調節的役割を果たします。調節的役割はその時点から分岐し、生物が進化し始めるにつれて維持されると考えられています。進化の過程で、細胞内の PAF の機能は変化し、拡大してきました。[引用が必要]
PAF は植物中に発見されていますが、その機能はまだ解明されていません。[引用が必要]
関数
PAFは隣接する細胞間でシグナルを伝達するために使用され、ホルモン、サイトカイン、その他のシグナル分子として機能します。PAFシグナル伝達システムは、炎症性および血栓性カスケードを誘発し、他のメディエーターと作用してこれらのカスケードを増幅し、炎症と血栓症の間の分子および細胞相互作用（クロストーク）を仲介します。[6]制御されていないPAFシグナル伝達は病的な炎症を引き起こす可能性があり、敗血症、ショック、外傷 の原因であることがわかっています。PAFは局所的なシグナル分子として使用されて非常に短い距離を移動することも、体全体を循環して内分泌を介して作用することもできます。
PAFはアレルギー反応において炎症反応を引き起こします。[7] これは人間の皮膚、実験用ウサギやげっ歯類の足や皮膚で実証されています。炎症反応はプロスタグランジンE1（PGE）やPGE2などの血管拡張剤の使用によって増強され、血管収縮剤によって抑制されます。[8]
PAF は、 PAF 受容体とは独立した別の方法でもアポトーシスを誘導します。アポトーシスへの経路は、血小板活性化因子を分解する酵素である PAF アセチルヒドロラーゼ (PAF-AH) からの負のフィードバックによって阻害される可能性があります。
気管支収縮の重要な媒介物質です。
PAFは血小板を凝集させ、血管を拡張させるため、止血のプロセスに重要です。10 −12 mol/Lの濃度では、PAFは生命を脅かす気道の炎症を引き起こし、喘息のような症状を引き起こします。
破壊された細菌の破片などの毒素はPAFの合成を誘発し、血圧の低下や心臓から送り出される血液量の減少を引き起こし、ショック状態や場合によっては死に至ります。
構造
O-アルキル側鎖の長さが異なる血小板活性化因子の分子種がいくつか同定されています。
- そのアルキル基は、C1 炭素のエーテル結合によって 16 炭素鎖に結合しています。
- C2 炭素のアシル基は酢酸単位（脂肪酸とは対照的）であり、その短い長さにより PAF の溶解度が高まり、可溶性シグナル伝達物質として機能するようになります。
- C3 には、標準的なホスファチジルコリンと同様に、ホスホコリン ヘッド グループがあります。
研究により、PAFは生物学的活性を失わずに変更することはできないことが判明しました。したがって、PAFの構造に小さな変化が生じると、そのシグナル伝達能力が不活性化する可能性があります。[9]調査により、血小板と血圧の反応はsn-2プロピオニル類似体に依存していることがわかりました。sn-1が除去されると、PAFは生物学的活性を失います。最後に、PAFのsn-3位でメチル基を順次除去する実験が行われました。メチル基が除去されるにつれて、生物学的活性は低下し、最終的には不活性になりました。
生化学
生合成
PAF は、刺激を受けた好塩基球、単球、多形核好中球、血小板、および内皮細胞によって、主に脂質リモデリングを通じて生成されます。さまざまな刺激が PAF の合成を開始できます。これらの刺激には、貪食作用を受けるマクロファージやトロンビンの取り込みを受ける内皮細胞などがあります。
PAF が合成される経路には、de novo経路とリモデリングの 2 種類があります。リモデリング経路は炎症性物質によって活性化され、病的状態における PAF の主な発生源であると考えられています。de novo経路は、正常な細胞機能中に PAF レベルを維持するために使用されます。
PAF を生成するための最も一般的な経路はリモデリングです。リモデリング経路の前駆体はリン脂質で、通常はホスファチジルコリン (PC) です。ホスホリパーゼ A2 (PLA2) によってリン脂質の 3 炭素骨格の sn-2 位置から脂肪酸が除去され、中間体のリゾ PC (LPC) が生成されます。次に、LPC アセチルトランスフェラーゼ (LPCAT) によってアセチル基が追加され、PAF が生成されます。
デノボ経路を使用して、PAF は 1-O-アルキル-2-アセチル-sn-グリセロール (AAG) から生成されます。脂肪酸は sn-1 位置に結合され、1-O-ヘキサデシルが PAF 活性に最適です。次に、ホスホコリンが AAG の sn-3 部位に追加され、PAF が生成されます。
規制
PAF の濃度は、化合物の合成と PAF アセチルヒドロラーゼ (PAF-AH) の作用によって制御されます。PAF-AH は、PAF を分解して不活性化合物に変える能力を持つ酵素ファミリーです。このファミリーに含まれる酵素は、リポタンパク質関連ホスホリパーゼ A2、細胞質血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ 2、および血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ 1bです。
陽イオンは PAF 生成の調節の 1 つの形態です。カルシウムは、 PAF 生合成のdenovo経路で PAF を生成する酵素の阻害に大きな役割を果たします。
PAF の調節はまだ完全には解明されていません。PAF の生成に関連する酵素は、金属イオン、チオール化合物、脂肪酸、pH、区画化、リン酸化および脱リン酸化によって制御されます。これらの PAF 生成酵素に対する制御は連携して機能し、PAF を制御していると考えられていますが、全体的な経路と理由は十分に理解されていません。
薬理学
阻害
PAF拮抗薬は結合しても炎症反応を引き起こさないが、PAFの効果を阻害または軽減する。PAF拮抗薬の例は以下の通りである。[10]
- CV-3988は、PAF の発現とPAF 受容体への結合に関連するシグナル伝達イベントを阻害するPAF拮抗薬です。
- SM-12502はPAF拮抗薬であり、肝臓で酵素CYP2A6によって代謝される。[11]
- ルパタジンは、アレルギーの治療に使用される抗ヒスタミン薬およびPAF拮抗薬です。
- エチゾラムは不安やパニック発作の治療に使用されるベンゾジアゼピン類似体およびPAF拮抗薬です。 [12]
- アパファント[13]
- 膵炎の治療のためのレキシパファント（ザクテックス）。
- モディパファント
- レビューの全リスト:ネグロ・アルバレス JM、ミラレス・ロペス JC、オルティス・マルティネス JL、アベラン・アレマン A、ルビオ、デル・バリオ R (1997)。 「血小板活性化因子拮抗薬」。アレルゴール イムノパトール (Madr)。25 (5): 249–58。PMID 9395010。
{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)
臨床的意義
PAF レベルが高いと、さまざまな病状が引き起こされます。これらの病状には次のようなものがあります。
•アレルギー反応
•脳卒中
•敗血症
•心筋梗塞
•大腸炎、大腸の炎症
•多発性硬化症
PAF が炎症反応や心血管疾患に与える影響は十分に理解されていますが、PAF は依然として議論の対象となっています。過去 23 年間で、PAF に関する論文は 1997 年の約 7,500 件から 2020 年の 14,500 件へとほぼ倍増しました。PubMed (2020 年 6 月)。「血小板活性化因子の検索結果と過去の活動指標」。PubMed。PAF に関する研究は進行中です。
参照
参考文献
- ^ Zimmerman GA、McIntyre TM、Prescott SM、Stafforini DM (2002 年 5 月)。「炎症および血栓症症候群における血小板活性化因子シグナル伝達系とその調節因子」。Critical Care Medicine。30 ( 5 Suppl ): S294–301。doi :10.1097/00003246-200205001-00020。PMID 12004251。S2CID 648041 。
- ^ Benveniste J、Henson PM 、 Cochrane CG (1972 年 12 月)。「ウサギ血小板からの白血球依存性ヒスタミン放出。IgE、好塩基球、および血小板活性化因子の役割」。The Journal of Experimental Medicine。136 ( 6): 1356–77。doi :10.1084/ jem.136.6.1356。PMC 2139324。PMID 4118412 。
- ^ Benveniste J (1974 年 6 月)。「血小板活性化因子はウサギとヒト好塩基球からのアナフィラキシーと免疫複合体沈着の新たな媒介物である」。Nature . 249 ( 457 ) : 581–2。Bibcode : 1974Natur.249..581B。doi :10.1038/249581a0。PMID 4275800。S2CID 4180118 。
- ^ Demopoulos CA、Pinckard RN、Hanahan DJ (1979 年 10 月)。「血小板活性化因子。1-O-アルキル-2-アセチル-sn-グリセリル-3-ホスホリルコリンが活性成分 (新しい脂質化学メディエーター) である証拠」(PDF)。The Journal of Biological Chemistry。254 ( 19): 9355–8。doi : 10.1016 / S0021-9258 (19)83523-8。PMID 489536。
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- ^ 林 淳、広村 健、小泉 亮、清水 勇、前澤 明、野島 勇、成瀬 孝 (2001 年 3 月)。「血小板活性化因子拮抗薬 SM-12502 はラットの実験的糸球体血栓症を軽減する」。ネフロン。87 ( 3 ) : 274–8。doi : 10.1159 /000045926。PMID 11287764。S2CID 12221065。
- ^ 「エチゾラム」。
- ^ PubChemの CID 65889
外部リンク
- Srf1は血小板活性化因子の毒性効果を緩和するために不可欠である
- Pharmacorama - PAF（血小板活性化因子）
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における血小板+活性化+因子