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| エイリアス | KITLG、FPH2、FPHH、KL-1、Kitl、MGF、SCF、SF、SHEP7、DCUA、KITリガンド、DFNA69、SLF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 184745; MGI : 96974;ホモロジーン: 692;ジーンカード：KITLG; OMA :KITLG - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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幹細胞因子（別名SCF、KITリガンド、KL、またはスチール因子）は、c-KIT受容体（CD117 ）に結合するサイトカインです。SCFは、膜貫通タンパク質としても可溶性タンパク質としても存在できます。このサイトカインは、造血（血液細胞の形成）、精子形成、およびメラニン形成に重要な役割を果たします。
生産
幹細胞因子（SCF）をコードする遺伝子は、マウスではSl遺伝子座、ヒトでは染色体12q22-12q24に存在します。[5]可溶性および膜貫通型のタンパク質は、同じRNA転写物の選択的スプライシングによって形成されます。 [6] [7]
SCF の可溶性形態には、エクソン 6 にタンパク質分解切断部位が含まれています。この部位で切断すると、タンパク質の細胞外部分が放出されます。SCF の膜貫通形態は、エクソン 6 を除外する選択的スプライシングによって形成されます (図 1)。SCF のどちらの形態も c-KIT に結合し、生物学的に活性です。
可溶性および膜貫通型SCFは線維芽細胞と内皮細胞によって産生される。可溶性SCFの分子量は18.5kDaで、二量体を形成する。正常なヒト血清中では3.3ng/mLで検出される。[8]
開発における役割
SCF は、胚発生中の造血において重要な役割を果たします。胎児の肝臓や骨髄など、造血が行われる部位はすべて SCF を発現します。SCF を発現しないマウスは、子宮内で重度の貧血で死亡します。SCF の受容体 (c-KIT) を発現しないマウスも貧血で死亡します。[9] SCF は、造血幹細胞(HSC) を幹細胞ニッチ(幹細胞が存在する微小環境) に誘導する誘導シグナルとして機能し、HSC の維持に重要な役割を果たします。c-KIT 受容体の非致死性点変異体は、貧血、生殖能力の低下、色素沈着の低下を引き起こす可能性があります。[10]
発達の過程では、SCFの存在はメラニンを生成し色素沈着を制御する細胞であるメラノサイトの局在にも重要な役割を果たします。メラニン生成では、メラノブラストが神経堤から表皮の適切な場所に移動します。メラノブラストはKIT受容体を発現しており、SCFがこれらの細胞を最終場所まで誘導すると考えられています。SCFは成人の完全に分化したメラノサイトの生存と増殖も制御します。[11]
精子形成において、c-KITは始原生殖細胞、精原細胞、始原卵母細胞で発現します。[12]また、女性の始原生殖細胞でも発現します。SCFは、生殖細胞が体内の最終目的地に到達するために使用する経路に沿って発現します。また、これらの細胞の最終目的地でも発現します。メラノブラストの場合と同様に、これは細胞を体内の適切な場所に導くのに役立ちます。[9]
造血における役割
SCFは骨髄の幹細胞ニッチにおけるHSCの調節に役割を果たしています。SCFはin vitroでHSCの生存率を高め、in vivoでHSCの自己複製と維持に寄与することが示されています。発達のすべての段階のHSCは、SCF受容体（c-KIT）を同じレベルで発現しています。[13] HSCを取り囲む間質細胞は幹細胞ニッチの構成要素であり、SCFを含むいくつかのリガンドを放出します。
骨髄では、HSCと造血前駆細胞は線維芽細胞や骨芽細胞などの間質細胞に隣接しています（図2）。これらのHSCは、ECMタンパク質と間質細胞自体に接着することでニッチに留まります。SCFは接着を高めることが示されており、HSCがニッチに留まることを確実にする上で大きな役割を果たしている可能性があります。[9]
造血幹細胞のごく一部は定期的に骨髄から出て循環に入り、その後骨髄内のニッチに戻ります。[14] SCFの濃度勾配とケモカインSDF-1により、造血幹細胞はニッチに戻ることができると考えられています。 [15]
成体マウスでは、c-Kit受容体に結合して不活性化するACK2抗KIT抗体を注射すると、造血に深刻な問題が生じます。骨髄中のHSCおよびその他の造血前駆細胞の数が著しく減少します。[16]これは、SCFとc-Kitが成体における造血機能に重要な役割を果たしていることを示唆しています。SCFはまた、in vitroで巨核球前駆細胞などのさまざまな造血前駆細胞の生存率を高めます。 [17]さらに、他のサイトカインと連携して、BFU-E、CFU-GM、およびCFU-GEMM4のコロニー成長をサポートします。造血前駆細胞はin vitroでSCFのより高い濃度勾配に向かって移動することも示されており、これはSCFがこれらの細胞の走化性に関与していることを示唆しています。
胎児HSCは成人HSCよりもSCFに対して敏感です。実際、細胞培養中の胎児HSCは、最大生存を可能にする濃度に基づくと、成人HSCよりもSCFに対して6倍敏感です。[18]
肥満細胞における発現
肥満細胞はc-Kit受容体を発現する唯一の最終分化造血細胞です。SCFまたはc-Kit変異を持つマウスは肥満細胞の生成に重大な欠陥があり、肥満細胞が正常レベルの1％未満です。逆に、SCFを注射すると、注射部位近くの肥満細胞の数が100倍以上増加します。さらに、SCFは肥満細胞の接着、移動、増殖、生存を促進します。[19]また、アレルギー反応に関与するヒスタミンとトリプターゼの放出も促進します。
可溶性および膜貫通型
正常な造血機能には、可溶性SCFと膜貫通SCFの両方の存在が必要です。[6] [20]可溶性SCFを産生するが膜貫通SCFを産生しないマウスは、貧血、不妊、色素欠乏に悩まされます。これは、膜貫通SCFが生体内で可溶性SCFとは別の特別な役割を果たしていることを示唆しています。
c-KIT受容体
SCF は受容体チロシンキナーゼである c-KIT 受容体 (CD 117) に結合します。[21] c-Kit は HSC、肥満細胞、メラノサイト、生殖細胞で発現しています。また、赤芽球、骨髄芽球、巨核球などの造血前駆細胞でも発現しています。しかし、肥満細胞を除いて、これらの造血細胞が成熟するにつれて発現は減少し、これらの細胞が完全に分化したときには c-KIT は存在しません (図 3)。SCF が c-KIT に結合すると、受容体はホモ二量体化し、チロシン残基で自己リン酸化されます。c-Kit が活性化されると、RAS/ERK、PI3 キナーゼ、Src キナーゼ、JAK/STAT 経路を含む複数のシグナル伝達カスケードが活性化されます。[21]
臨床的関連性
SCFは他のサイトカインとともにHSCや造血前駆細胞を培養するために使用できる。これらの細胞を体外で増殖させることで、造血幹細胞を患者に移植して血液形成を再開させる骨髄移植の進歩が可能になる。 [13]治療目的でSCFを注射する際の問題の1つは、SCFが肥満細胞を活性化することである。SCFの注射はアレルギー様症状や肥満細胞とメラノサイトの増殖を引き起こすことが分かっている。[9]
心筋細胞特異的な膜貫通SCFの過剰発現は幹細胞の移動を促進し、心筋梗塞後の心臓機能と動物の生存率を改善する。[22]
インタラクション
幹細胞因子はCD117と相互作用することが示されている。[23] [24]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の Stem+cell+factor
- http://www.genome.jp/dbget-bin/show_pathway?hsa04640+4254 - KEGG パスウェイ: 造血細胞系統