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| 血小板由来成長因子 | |||||||||
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 血小板由来成長因子BBモノマー、ヒト | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | PDGF | ||||||||
| パム | PF00341 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00222 | ||||||||
| SCOP2 | 1pdg / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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血小板由来成長因子（PDGF）は、細胞の成長と分裂を制御する数多くの成長因子の1つです。特に、PDGFは、血管形成、既存の血管組織からの血管の成長、線維芽細胞、骨芽細胞、腱細胞、血管平滑筋細胞、間葉系幹細胞などの間葉系細胞の有糸分裂、すなわち増殖、および間葉系細胞の走化性、すなわち指向性移動において重要な役割を果たします。血小板由来成長因子は、2つのAサブユニット（PDGF-AA）、2つのBサブユニット（PDGF-BB）、またはそれぞれ1つずつ（PDGF-AB）で構成される 二量体糖タンパク質です。
PDGF [1] [2]は、線維芽細胞、 平滑筋細胞、グリア細胞などの間葉系細胞に対する強力な分裂促進因子です。マウスとヒトの両方において、PDGFシグナル伝達ネットワークは、PDGF-AAから-DD（-ABを含む）までの5つのリガンドと、PDGFRalphaとPDGFRbetaの2つの受容体で構成されています。すべてのPDGFは、分泌型のジスルフィド結合ホモ二量体として機能しますが、PDGFAとBのみが機能的なヘテロ二量体を形成できます。
PDGFは合成され、[3] （血小板のα顆粒に）貯蔵され、[4]活性化されると血小板から放出されるが、平滑筋細胞、活性化マクロファージ、内皮細胞などの他の細胞によっても産生される[5]。
組み換えPDGFは、慢性潰瘍の治癒や眼表面疾患の治癒を助ける医療分野で使用され、また、整形外科や歯周病学では、骨の再生と修復を促進するための自家骨移植の代替として使用されています。
種類と分類
PDGFには5つの異なるアイソフォームがあり、 2つの異なる受容体を介して細胞応答を活性化します。既知のリガンドには、PDGF-AA（PDGFA）、-BB（PDGFB）、-CC（PDGFC）、-DD（PDGFD）、-AB（PDGFAとPDGFB のヘテロダイマー）があります。リガンドは、2つのチロシンキナーゼ受容体モノマー、PDGFRα（PDGFRA）と-Rβ（PDGFRB）と相互作用します。[6] PDGFファミリーには、 VEGFサブファミリーなど、ファミリーの他のメンバーもいくつか含まれています。[7]
メカニズム
PDGF の受容体であるPDGFR は、細胞表面受容体の一種である受容体チロシンキナーゼ(RTK)に分類されます。PDGFR には、アルファ型とベータ型の 2 種類が特定されています。 [8]アルファ型は PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB に結合し、ベータ型 PDGFR は PDGF-BB および PDGF-AB に高い親和性で結合します。[9] PDGF は、第 2 および第 3 免疫グロブリンドメイン内にある PDGFR リガンド結合ポケットに結合します。[10] PDGF によって活性化されると、これらの受容体は二量体化し、細胞質ドメインのいくつかの部位の自己リン酸化によって「スイッチオン」になり、補因子の結合を媒介し、その後、PI3K経路または活性酸素種 (ROS) 媒介によるSTAT3経路の活性化などを通じてシグナル伝達を活性化します。[11]この下流効果には、遺伝子発現と細胞周期の調節が含まれます。PI3Kの役割は、いくつかの研究室で研究されています。蓄積されたデータは、この分子が一般的には成長シグナル伝達複合体の一部である一方で、細胞移動の制御においてより重要な役割を果たすことを示唆しています 。[12]異なるリガンドアイソフォームは、受容体アイソフォームに対してさまざまな親和性を持ち、受容体アイソフォームはさまざまなヘテロ二量体またはホモ二量体を形成する可能性があります。これにより、下流シグナル伝達の特異性がもたらされます。sisがん遺伝子はPDGF B鎖遺伝子に由来することが示されている。PDGF-BBはPDGFR-betaに対する最も親和性の高いリガンドであり、PDGFR-betaは線維形成過程における肝星細胞活性化の重要なマーカーです。[要出典]
関数
PDGF は初期発達段階では分裂促進性があり、未分化の間葉系細胞および一部の前駆細胞集団の増殖を促進します。成熟後期には、PDGF シグナル伝達は組織のリモデリングおよび細胞分化、ならびにパターン形成および形態形成に関わる誘導イベントに関与していると考えられています。PDGF は間葉系増殖を促進するだけでなく、発達中および成体動物の両方において、さまざまな特殊化した間葉系細胞および遊走性細胞タイプの移動、分化、および機能を誘導することが示されています。[13] [14] [15]このファミリーの他の成長因子には、血管新生および内皮細胞の成長に活性な血管内皮成長因子 B および C (VEGF-B、VEGF-C) [16] [17]や、血管新生に活性な胎盤成長因子 (PlGF) などがあります。[18]
PDGFは、胚発生、細胞増殖、細胞移動、血管新生に関与している。[19] PDGFの過剰発現は、動脈硬化症、線維性疾患、悪性腫瘍などのいくつかの疾患に関連している。合成は、トロンビン、低酸素圧、その他のサイトカインや成長因子などの外部刺激によって起こる。[20]
PDGFは、創傷治癒に特に多くみられる結合組織細胞の一種である線維芽細胞の細胞分裂に必要な要素である。 [20]本質的には、PDGFは細胞が分裂するためにG1チェックポイントをスキップすることを可能にする。 [21]単球マクロファージおよび線維芽細胞では、外因的に投与されたPDGFが走化性、増殖、および遺伝子発現を刺激し、炎症細胞および線維芽細胞の流入を大幅に増加させ、細胞外マトリックスおよびコラーゲン形成を加速し、したがって治癒プロセスが発生する時間を短縮することが示されている。[22]
間葉系幹細胞の骨形成分化に関して、PDGFを、細胞の成長、増殖、分化の刺激にも関与する上皮成長因子（EGF）と比較すると、[23] MSCは、PDGFよりも上皮成長因子（EGF）で刺激された場合に、骨形成細胞への骨形成分化がより強くなることが示されています。しかし、それらのシグナル伝達経路を比較すると、PI3K経路はPDGFによってのみ活性化され、EGFは効果がないことがわかります。PDGF刺激細胞でPI3K経路を化学的に阻害すると、2つの成長因子間の差別的効果が打ち消され、実際にはPDGFが骨形成分化において優位になります。[23] ワートマンニンはPI3K特異的阻害剤であり、ワートマンニンとPDGFを組み合わせて細胞を処理すると、PDGF単独およびEGFと比較して骨芽細胞分化が促進されました。[23]これらの結果は、ワートマンニンを添加するとPDGF存在下で細胞の骨形成系への反応が大幅に増加し、PDGFや他の成長因子の高濃度の必要性が低減し、PDGFがBMP2などの現在この分野で使用されている他のより高価な成長因子よりも骨形成分化のためのより実行可能な成長因子になる可能性があることを示している。[24]
PDGFはオリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）の増殖を維持することも知られています。[25] [26]また、線維芽細胞増殖因子（FGF）がOPCのPDGF受容体を正に制御するシグナル伝達経路を活性化することも示されています。[27]
歴史
PDGFは最初に特徴付けられた成長因子の一つであり[28] 、多くの成長因子シグナル伝達経路のメカニズムの理解につながった。[要出典]最初に設計された優性負性タンパク質はPDGFを阻害するように設計された[29]。
薬
組み換えPDGFは慢性潰瘍の治癒を助けるために使用され、整形外科や歯周病では骨の再生と修復を促進するために使用されています。[30] PDGFは単独で使用した場合、または特に他の成長因子と組み合わせて使用した場合、軟部組織と硬組織の治癒を促進するのに有益である可能性があります（Lynch et al。1987、1989、1991、1995）。
研究
疾患と関連している他の多くの成長因子と同様に、PDGFとその受容体は、疾患を治療するための受容体拮抗薬の市場を提供してきました。このような拮抗薬には、目的の分子を標的とし、中和作用のみを持つ特定の抗体が含まれます（ただし、これに限定されません） 。 [31]
「c-Sis」がん遺伝子はPDGFに由来する。[26] [32]
膵島β細胞上のPDGF受容体の加齢によるダウンレギュレーションは、動物細胞とヒト細胞の両方で膵島β細胞の増殖を防ぐことが実証されており、その再発現はβ細胞の増殖を引き起こし、インスリン分泌を介してグルコース調節を修正しました。[33] [34]
非ウイルス性PDGF「バイオパッチ」は、ナノサイズの粒子のDNAを遺伝子を介して細胞に直接送達することで、欠損または損傷した骨を再生することができます。骨折の修復、頭蓋顔面の欠陥の修復、歯科インプラントの改善などが潜在的な用途です。このパッチは、骨を生成するために必要な遺伝子を含む粒子を播種したコラーゲンプラットフォームを使用しています。実験では、新しい骨が試験動物の頭蓋骨の傷を完全に覆い、ヒトの骨髄間質細胞の成長を刺激しました。[35] [36]
特定の時点でPDGFを添加すると、コラーゲン-グリコサミノグリカン足場の血管系が安定化することが示されている。[37]
家族
血小板由来成長因子ファミリーに属するタンパク質をコードするヒト遺伝子には以下のものがあります。
参照
- 血小板活性化因子
- 血小板由来成長因子受容体
- アテローム血小板が平滑筋の増殖に関与する
- ウィタフェリン強力な血管新生阻害剤
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における血小板由来成長因子