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顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF ）は、コロニー刺激因子2（CSF2）とも呼ばれ、マクロファージ、T細胞、肥満細胞、ナチュラルキラー細胞、内皮細胞、線維芽細胞から分泌される単量体糖タンパク質であり、サイトカインとして機能します。天然に存在するGM-CSFの医薬品類似体は、サルグラモスチムとモルグラモスチムと呼ばれています。
好中球の増殖と成熟を特異的に促進する顆粒球コロニー刺激因子とは異なり、GM-CSFはより多くの細胞型、特にマクロファージと好酸球に影響を与える。[ 5 ]
GM-CSFは、サイトカインとして機能する単量体糖タンパク質であり、白血球増殖因子です。[ 6 ] GM-CSFは幹細胞を刺激して顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）と単球を産生します。単球は循環系から出て組織に移動し、そこでマクロファージと樹状細胞に成熟します。したがって、GM-CSFは免疫/炎症カスケードの一部であり、少数のマクロファージの活性化によってマクロファージの数が急速に増加し、感染症と戦う上で重要なプロセスとなります。
GM-CSFは免疫系の成熟細胞にもいくつかの影響を及ぼします。例えば、好中球の遊走を促進したり、細胞表面に発現する受容体を変化させたりします。[ 7 ]
GM-CSFはシグナル伝達因子および転写活性化因子であるSTAT5を介してシグナル伝達を行う。[ 8 ]マクロファージでは、 STAT3を介してシグナル伝達を行うことも示されている。このサイトカインはマクロファージを活性化して真菌の生存を阻害する。細胞内遊離亜鉛の欠乏を誘導し、活性酸素種の産生を増加させ、最終的に真菌の亜鉛欠乏と毒性を引き起こす。[ 9 ]このように、GM-CSFは免疫系の発達を促進し、感染症に対する防御を促進する。
GM-CSFは、生殖器系によって産生される胚発生因子として機能することで、胚発生にも役割を果たしている。[ 10 ]
ヒト遺伝子は、染色体領域5q31にあるTヘルパー2型関連サイトカイン遺伝子クラスター内のインターロイキン3遺伝子の近傍に位置しており、この領域は5q-症候群および急性骨髄性白血病における間質性欠失と関連していることが知られている。GM-CSFとIL-3はインスレーターエレメントによって隔てられており、独立して制御されている。[ 11 ]このクラスター内の他の遺伝子には、インターロイキン4、5、および13をコードする遺伝子が含まれる。[ 12 ]
ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子は、成熟型では糖鎖修飾を受けている。
GM-CSFは1985年に初めてクローニングされ[ 13 ]、その後すぐに組換えDNA技術を用いて3つの潜在的な医薬品が作られました。モルグラモスチムは大腸菌で作られ、グリコシル化されていません。サルグラモスチムは酵母で作られ、23位のプロリンの代わりにロイシンを持ち、ある程度グリコシル化されています。レグラモスチムはチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO）で作られ、サルグラモスチムよりもグリコシル化されています。グリコシル化の量は、体が薬とどのように相互作用するか、また薬が体とどのように相互作用するかに影響します。[ 14 ]
当時、ジェネティクス・インスティテュート社はモルグラモスチム[ 15 ] 、イミュネックス社はサルグラモスチム（ロイキン）[ 16 ]、サンド社はレグラモスチム[ 17 ]に取り組んでいた。
モルグラモスチムは最終的にノバルティスとシェリング・プラウによって共同開発され、化学療法後の白血球レベルの回復を助けるためにLeucomaxという商標名で共同販売され、2002年にノバルティスはシェリング・プラウに権利を売却した。[ 18 ] [ 19 ]
サルグラモスチムは、自家骨髄移植後の白血球回復を促進する目的で、1991年に米国FDAによりLeukineという商品名で承認され、その後複数の企業を経てGenzyme社[ 20 ]の手に渡り、さらにその後Sanofi社に買収されました。Leukineは現在Partner Therapeutics（PTx）社が所有しています。
イムリジックは、2015年10月に米国FDAによって承認され[ 21 ]、2015年12月にはEMAによって腫瘍溶解性ウイルス療法として承認され、アムジェン社によって商品化されました。タリモゲン・ラヘルパレプベックと名付けられたこの腫瘍溶解性ヘルペスウイルスは、腫瘍細胞の機構を利用してヒトGM-CSFを発現するように遺伝子操作されています[ 22 ] 。
GM-CSFは関節リウマチの関節に高濃度で存在し、生物学的標的としてGM-CSFを阻害することで炎症や損傷を軽減できる可能性がある。GM-CSFを阻害する薬剤（例：オチリマブ）が開発されている。[ 23 ]重症患者では、GM-CSFは重症疾患の免疫抑制療法として試験されており、単球[ 24 ]および好中球[ 25 ]の機能を回復させる可能性を示しているが、患者の転帰への影響は現時点では不明であり、より大規模な研究が待たれる。
GM-CSFは単球とマクロファージを刺激してCCL17などの炎症性サイトカインを産生します。[ 26 ] GM-CSFの上昇は、炎症性関節炎、変形性関節炎、大腸炎、喘息、肥満、COVID-19の炎症に寄与することが示されています。[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]
GM-CSFに対するモノクローナル抗体は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、COVID-19に対する臨床試験で治療薬として使用されている。 [ 26 ]