免疫受容体チロシン活性化モチーフ

免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）は、非触媒性チロシンリン酸化受容体の細胞質末端で2回繰り返される4つのアミノ酸の保存配列であり、主に免疫細胞に見られる細胞表面タンパク質です。^{[1]その主な役割は、さまざまな}シグナル伝達経路の開始とそれに続く免疫細胞の活性化に不可欠な要素であることです。ただし、破骨細胞の成熟など、さまざまな機能も説明されています。^{[2] [3]}

このモチーフには、ロイシンまたはイソロイシンから任意の2つの他のアミノ酸で分離されたチロシンが含まれており、シグネチャYxxL/Iとなります。^[1] これらのシグネチャのうち2つは、通常、分子の細胞質末端で6〜8個のアミノ酸で分離されています（YxxL/Ix _（6-8） YxxL/I）。ただし、さまざまな情報源では、このコンセンサス配列は、主に個々のシグネチャ間のアミノ酸の数において異なります。上記の構造を持つITAMとは別に、ITAMのようなモチーフを含むさまざまなタンパク質もあり、非常によく似た構造と機能を持っています（たとえば、Dectin-1タンパク質）。^{[4] [5] [6]}

ITAM は、主に免疫細胞におけるシグナル伝達に重要です。これらは、T 細胞受容体複合体のCD3 鎖およびζ 鎖、 B 細胞受容体複合体のCD79 -α 鎖および -β 鎖、および特定のFc 受容体などの非触媒性チロシンリン酸化受容体^[7]の細胞質末端に存在します。^{[1] [7]} これらのモチーフ内のチロシン残基は、 受容体分子とそのリガンドとの相互作用に続いて、Src ファミリーキナーゼによってリン酸化されます。リン酸化 ITAM は、 SH2 ドメイン(通常は 2 つのドメインが直列)を含む他のタンパク質のドッキング サイトとして機能し、Syk ファミリーキナーゼ (リン酸化 ITAM に結合する主要なタンパク質)、つまりSykまたはZAP-70によって媒介されるシグナル伝達カスケードを誘導し、その結果、ほとんどの場合、特定の細胞が活性化されます。逆説的に、場合によっては、ITAMおよびITAM類似モチーフは活性化効果ではなく、むしろ阻害効果を持つ。^{[8] [9] [10]}この現象の正確なメカニズムはまだ解明されていない。

その他の非触媒性チロシンリン酸化受容体は保存された阻害モチーフ（ITIM）を有し、これがリン酸化されると、ホスファターゼ、すなわちSHP-1、SHP-2、およびSHIP1のリクルートメントを介してシグナル伝達経路が阻害される。これは、ITAMベースのシグナル伝達に関連するシグナル伝達経路の阻害と制御だけでなく、シグナル伝達の終結にも役立つ。^{[11] [12] [13]}

まれなヒト遺伝子変異はヒト遺伝子変異データベース^{[14] [15] [16]}にカタログ化されており、ITIMとITAMの生成または削除につながる可能性があると報告されています。^[17]

以下に示す例には、ITAM 自体を含むタンパク質と、モチーフを含む関連タンパク質の助けを借りて ITAM ベースのシグナル伝達を使用するタンパク質の両方がリストされています。

CD3γ、CD3δ、CD3ε、TYROBP (DAP12)、FcαRI、FcγRI、FcγRII、FcγRIII、デクチン-1、CLEC-1、CD28、CD72