コンドロイチン硫酸プロテオグリカン

コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CSPG）は、タンパク質コアとコンドロイチン硫酸側鎖からなるプロテオグリカンです。これらは、軟骨を含むさまざまなヒト組織の構造成分であることが知られており、神経発達やグリア瘢痕形成にも重要な役割を果たしています。これらは、細胞接着、細胞増殖、受容体結合、細胞移動、その他の細胞外マトリックス成分との相互作用など、特定の細胞プロセスに関与していることが知られています。 ^{[1]これらは、}ラミニン、フィブロネクチン、テネイシン、コラーゲンと相互作用することも知られています。^[1] CSPGは通常、細胞から分泌されます。

重要なのは、CSPG が脊髄損傷後の軸索再生を阻害することが知られていることです。CSPG は損傷後のグリア瘢痕形成に寄与し、損傷部位に新しい軸索が成長するのを防ぐバリアとして機能します。^[2] CSPG は、損傷後に脊髄が自己再生しない理由を説明する上で重要な役割を果たします。

コンドロイチン硫酸プロテオグリカンは、コアタンパク質と糖側鎖で構成されています。コアタンパク質は通常糖タンパク質であり、側鎖は共有結合を介して結合したグリコサミノグリカン（GAG）糖鎖です。^{[1] GAG側鎖の長さは、CSPGによって異なります。各GAG鎖は、}ウロン酸とN-アセチルグルコサミンまたはN-アセチルガラクトサミンのいずれかの単糖単位が交互に並ぶ直線パターンで構成されています。^[1]

以下の CSPG が特定されています。

• アグリカン（CSPG1）
• バーシカン（CSPG2）
• ニューロカン（CSPG3）
• CSPG4（黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン、NG2）
• CSPG5
• SMC3（CSPG6、3番染色体の構造維持）
• ブレビカン（CSPG7）
• CD44 (CSPG8、分化クラスター44)
• ホスファカン

ニューロカン、ブレビカン、バーシカン、アグリカンはすべて類似したN末端ドメインとC末端ドメインを共有している。^[3]

CSPGは出生後の赤ちゃんの神経発達に積極的な役割を果たしています。発達の過程で、CSPGは成長円錐の発達を誘導する合図として機能します。^[2]成長中の軸索がCSPGの密集した領域を避けることからわかるように、CSPGは負のシグナルを使って成長円錐を誘導します。^{[2]発達中の}脊髄の背側正中線に位置する胚の屋根板で行われたテストはこれを裏付けています。CSPGは、脊髄を通る軸索の伸長を抑制し、軸索を別の方向に向ける胚の屋根板の近くと周囲で発見されましたが、軸索の伸長を引き付ける屋根板には存在しませんでした。^[4]これらの結果は、CSPGが神経発達において、成長する軸索を誘導する抑制シグナルとして機能することを示唆しています。

CSPGは、中枢神経系の損傷後の軸索再生と神経新生を阻害することに関与していることが示唆されている。 ^[5] CSPGは、損傷後に形成されるグリア瘢痕の一部であることが知られており、軸索の伸展と再成長を防ぐバリアとして作用する。^[6]脊髄損傷前と脊髄損傷後のラットのCSPG（ニューロカン、ブレビカン、バーシカン、ホスファカン）レベルを調べた研究では、損傷が誘発された後にこれらのCSPGの大幅な上方制御があることが示されている。^[3]ニューロカン、ブレビカン、バーシカンのレベルは損傷後1日目に上方制御され、ニューロカンとバーシカンは損傷後4週間高いままである（ブレビカンは研究の最終時点である損傷後8週間で高いままであった）。^[3]ホスファカンは損傷後4週間まで上方制御を示さなかった。^[3]これらの結果は、CSPGが軸索の成長を阻害することを示す以前の結果と合わせて、これら4つのCSPGが脊髄損傷における軸索の成長を阻害するために協力していることを示唆している。

上皮成長因子受容体（EGFR）は、CSPGの機能を制御することが示唆されている。EGFRを阻害すると、ニューロカン、ホスファカン、バーシカン、アグリカンなどの特定のCSPGの活性が阻害されることがわかっている。^[7] EGFRが不活性の場合、CSPGはニューロンにほとんど影響を与えなかった。^[7]その結果、ニューロン新生が起こり、EGFRが活性の場合よりも大幅に長く、多くのニューロンが形成された。^[7] EGFRが活性の場合、CSPGは正常に機能し、ニューロン新生を制限した。^[7] EGFRを操作する薬剤は、脊髄損傷時にCSPGが及ぼす悪影響を防ぐのに役立つ可能性がある。

PTP-シグマ（膜貫通 タンパク質チロシンホスファターゼ）は、最近発見されたCSPGの受容体であり、CSPGが適切に機能するために重要です。PTP-シグマは、CSPG、特にニューロカンとアグリカンに非常に高い親和性で結合します。^[8]より生理的な状況をシミュレートするために、研究者はマウスの脊髄損傷部位に対するPTP-シグマの効果を調べました。PTP-シグマを欠いた誘発性脊髄損傷マウスは、正常量のCSPGが存在しても、有意に多くの軸索再生を示しました。^[8]これは、PTP-シグマがなければ、CSPGはグリア瘢痕部位で適切に機能するために何も結合できないことを示唆しています。^[8] PTP-シグマはCSPGの機能的受容体であり、CSPGの適切な機能を促進するため、PTP-シグマを操作する薬は脊髄損傷患者を助ける可能性があります。

インターフェロン-ガンマ（IFN-ガンマ）は、細菌感染と闘い、腫瘍を抑制するのに役立つサイトカインです。また、脊髄損傷後のCSPG発現を低下させるのにも効果があることが示されています。科学者は免疫組織化学を用いて、マウスの脊髄損傷部位のCSPGが、IFN-ガンマ治療を受けたマウスと受けていないマウスとで大幅に減少したことを示しました。^[9]対照マウスは、脊髄損傷後にIFN-ガンマ治療を受けたマウスと比較してCSPGレベルが80％高く、科学者はIFN-ガンマがmRNA発現を阻害することで作用することを示唆しています。^[9]

脊髄損傷後の軸索再生および神経新生に対するCSPGの阻害は、rho関連タンパク質キナーゼ（ROCK）経路に関連していることが示されています。^[6]研究では、CSPGがグリア瘢痕における軸索成長を阻害すると、ROCK経路が活性化されることが示されています。^[6]しかし、ROCKシグナル伝達経路の2つの阻害剤であるC3トランスフェラーゼとY27632を使用して、研究者らは神経新生と新しいニューロンの長さが両方とも大幅に増加することを示しました。 ^[6] C3トランスフェラーゼでは、新しいニューロンの長さが57％増加し、Y27632では長さが77％増加しました。^[6]神経新生は大幅に改善されましたが、定量化できませんでした。ROCK経路を不活性化すると、CSPGによる軸索再生の阻害が大幅に減少しました。これらの結果は、神経新生阻害のCSPG効果がROCK経路を介して媒介されることを示しています。

コンドロイチン硫酸プロテオグリカンは、アルツハイマー病、脳卒中、てんかんに関係していると言われています。

アルツハイマー病の2つの主要なマーカーは、神経原線維変化（NFT）と老人斑（SP）です。研究により、アルツハイマー病患者の死後脳の前頭皮質と海馬のNFTとSPにCSPGが存在することが示されています。CSPG-4とCSPG-6はどちらもNFTとSPの周辺に局在しており、ジストロフィーニューロンにも見られました。^[10] CSPGの阻害効果を考えると、これらの結果はCSPGがアルツハイマー病の進行に重要な役割を果たし、NFTとSPの周囲のニューロンの退行を促進する役割を担っている可能性があることを示唆しています。^[10] NFTとSPのCSPGを標的とする医薬品は、アルツハイマー病の症状の一部を緩和するのに役立つ可能性があります。^{[説明が必要] [引用が必要]}

脳卒中は、脳内の血栓または血液漏出により、突然脳機能が失われる病気です。多くの場合、脳卒中は患者を深刻な衰弱に陥れます。しかし、影響を受けた部位で脳機能の一部が回復した患者では、CSPG のダウンレギュレーションが起こることが示されています。脳卒中後、脳の一部の領域で可塑性が起こり、脳機能の一部が回復します。 ^[11 ]誘発性脳卒中から回復できたラットでは、アグリカン、バーシカン、ホスファカンなど、いくつかの CSPG がダウンレギュレーションされていました。 ^[11]脳機能がまったく回復しなかったラットでは、CSPG の大幅なダウンレギュレーションは見られませんでした。脳卒中後に脳機能がいくらか回復したラットの CSPG が減少したことは、CSPG が少ないほど神経接続が増える可能性があることを示唆しています。CSPG をダウンレギュレーションできる薬剤は、脳卒中患者の脳機能回復に役立つ可能性があります。^{[説明が必要] [引用が必要]}

てんかんは、脳内で過剰な神経活動が起こり、発作を引き起こす神経疾患です。研究者らは、てんかん患者の脳から CSPG がいくらか除去されていることを観察しています。^[11]研究では、てんかん症例では側頭葉と海馬の両方でホスファカンが減少していることが示されており、CSPG が軸索再生の制御に役割を果たしていることを示唆しています。^[11]