ヒスタミン不耐症

ヒスタミン不耐症は、食品に含まれるヒスタミンを摂取すると、一連の有害反応（顔面紅潮、かゆみ、鼻炎など）が起こると推定される。主流の理論では、摂取したヒスタミンに有害反応が起こる可能性は認めているが、ヒスタミン不耐症を診断可能な別個の病状とは認めていない。 ^[1]ヒスタミンを代謝する酵素が欠乏している人が摂取したヒスタミンが、さまざまな非特異的な健康上の不満の原因になっているのではないかという一般的な疑いがあり、一部の人はこれをヒスタミン不耐症と分類しているが^{[1] 、国際疾病分類（ICD）第11版、 [2]}やそれ以前の版では、ヒスタミン不耐症は明確な病名として認められていない。ヒスタミンを含む食品を摂取すると健康上の問題を引き起こす可能性があるという考えを裏付ける科学的証拠は、現在限られており、一貫性がない。^{[1] [3] [4]}

ヒスタミン不耐症、つまり摂取したヒスタミンに対する副作用の症状は、消化器系に限定されず、通常は全身に影響を及ぼす全身性症状です。しかし、これらの症状は散発的で非特異的であることが多いです。 ^{[5] [ 6] [7]}ヒスタミン不耐症に起因する症状は多岐にわたり、皮膚、消化器系、心血管系、呼吸器系、神経系など、さまざまな生理学的系に影響を及ぼす可能性があります。^{[5] [6]}

特に、ヒスタミン不耐症に起因する一般的な症状としては、腹部膨満、食後の膨満感、下痢または便秘、頭痛または偏頭痛、めまいまたはふらつき、顔面の紅潮または赤み、じんましん、かゆみ、鼻水などがあります。これらの症状はヒスタミン不耐症に特有のものではなく、他の病状または障害と重複する場合もあります。^{[5] [6] [3]}

一部の学者^{[8] [5] [6]}は、ヒスタミン不耐症は食事によるヒスタミン摂取量と摂取したヒスタミンを代謝する身体の能力との間の不均衡を特徴とする症状であり、この不均衡により血中ヒスタミン濃度が上昇し、悪影響を引き起こす可能性があると疑っています。これらの学者は、ヒスタミン不耐症は、ヒスタミンを代謝する酵素であるジアミンオキシダーゼ（DAO）とヒスタミンNメチルトランスフェラーゼ（HNMT）の活性またはレベルの低下によって生じる非免疫疾患であると考えています。 ^{[8] [5] [6]}ただし、データが限られており、有効な診断方法がないため、ヒスタミン不耐症の正確な有病率は不明です。^{[5] [6] [3]}

ヒスタミンは、さまざまな食品に含まれる生体アミンで、さまざまな健康問題の潜在的な原因として頻繁に言及されています。 ^[1]これらの問題は、多くの場合、「ヒスタミン不耐症」という包括的な用語でまとめて言及され、^[1]ラクターゼ酵素の欠乏から生じる症状である「乳糖不耐症」と類似しています。 ^{[9] [10] [3] [1]}しかし、ヒスタミン摂取後の有害反応の根本原因として酵素またはその欠乏を決定的に確立する前向きな対照研究はありません。^[1]

さまざまな症状が、酵素欠乏による摂取したヒスタミンへの有害反応であると一般的に考えられているにもかかわらず、ヒスタミン摂取と再現性のある臨床的に重要な症状の発現との間の直接的な因果関係を科学的に実証することは、依然として限られており、一貫性がありません。^[1]少数の研究では、ヒスタミンを含む二重盲検プラセボ対照経口食物負荷試験という厳密な方法論を通じて、この関係を解明しようと試みました。しかし、これらの調査から得られた結果は著しく不均一であり、データの解釈をさらに複雑にしています。^[1]強力で一貫した証拠がないにもかかわらず、ヒスタミンの摂取は、さまざまな非特異的な健康上の苦情の背後にある病因物質であると疑われ続けています。ヒスタミン摂取に関連するこのような臨床像、つまり症状、兆候、およびその他の医療情報の組み合わせに対する科学的サポートは依然として限られており、矛盾した知見を示しています。^{[ 1]}エメンタールチーズなどの食物源に含まれるヒスタミンは、腐った魚、特にマグロやサバなどの種を含むサバ科に属する魚に由来するヒスタミンに比べて耐容性が高い。 ^[1]このような腐った魚の摂取に関連する有害な生理学的反応は、通常、ヒスタミン自体に対する不耐性ではなく、ヒスタミン毒性の結果である。^{[6] [12] [1]}これは、異常に高濃度のヒスタミンを摂取すると、ヒスタミンに対する感受性に関係なく、誰にでも反応を引き起こすことを示唆している。^[1]魚中毒の場合に観察される症状が、腐った魚のヒスタミン含有量だけに起因するのか、または他の要因も関与しているのかは明らかではない。^{[1] [11] [13]}

ヒスタミンは4種類の受容体（ H ₁～H ₄）に結合し、さまざまな生理学的反応を引き起こします。 ^{[12] [1]}ヒスタミンが引き起こす生理学的反応は、結合する受容体の種類によって異なります。たとえば、H ₁受容体はアレルギー反応、炎症、感覚知覚に関与しており、平滑筋の収縮（気管支収縮や腸のけいれんなどの症状を引き起こす）、血管透過性の増加（浮腫を引き起こす）、感覚神経終末の刺激（かゆみや痛みを引き起こす）を引き起こします。^{[14] [15]}血中のヒスタミン濃度は通常、ヒスタミン N-メチルトランスフェラーゼ（HNMT）とジアミンオキシダーゼ（DAO）という2つの酵素によって調節されています。^[12]ただし、場合によっては、循環ヒスタミン濃度が上昇し、悪影響を引き起こすことがあります。一部の研究者によると、^{[6] [12]}このような症例は、ヒスタミン中毒とヒスタミン不耐性という2つの主な原因によって引き起こされる可能性がある。^{[6] [12]}

ヒスタミン中毒は、腐った魚などヒスタミンを多く含む食品を健康な人が摂取したときに起こる症状です。ヒスタミン中毒では、摂取したヒスタミンがヒスタミン分解酵素の能力を圧倒し、顔面紅潮、頭痛、吐き気、下痢、低血圧、不整脈などの症状を引き起こします。ヒスタミン中毒の診断は、臨床症状と食物摂取歴に基づいて行われます。治療は、抗ヒスタミン薬、水分補給、支持療法で構成されます。^{[12] [16] [13]}一方、ヒスタミン不耐症は、遺伝的要因、薬剤、または胃腸疾患により、ヒスタミン分解酵素の活性が低下または損なわれていると考えられる個人に影響を与える推定疾患です。^{[1] [12]}健康な個人では、少量のヒスタミンの摂取は通常、健康に悪影響を及ぼしません。しかし、影響を受けたとされる個人では、魚によるスコンブロイド中毒に関連するレベルよりはるかに低いレベルのヒスタミンを食物から摂取すると、ヒスタミン不耐症に関連する症状を引き起こす可能性がある。 ^{[17] [8] [1] [11]} ICD-11には、「XM74Y6 スコンブロイド魚介類中毒」^{[2 ]という病状があるが、「ヒスタミン不耐症」 [2]}はない。想定されるヒスタミン不耐症では、これらの影響を受けた個人はおそらくヒスタミンの閾値が低く、トマト、ほうれん草、イチゴ、ワインなど、ヒスタミンの量が正常または中程度である食品を摂取した後でも症状を発症する可能性がある。^{[1] [11]想定}されるヒスタミン不耐症の症状はヒスタミン中毒の症状に似ているが、蕁麻疹、喘息、鼻炎、片頭痛などの慢性疾患も含まれる可能性がある。^[12]一部の学者^[12]は、ヒスタミン不耐症の診断は困難であり、ヒスタミン関連症状の他の原因を除外すること、および低ヒスタミン食に対する肯定的な反応が必要であり、ヒスタミンの治療にはヒスタミンを多く含む食品を避けることが必要であると考えています。^[12]しかし、現在のところ、ヒスタミンの摂取による有害反応の発生を確認できる測定可能な指標はありません。^[1]

ヒスタミン不耐症の正確な原因は完全には解明されていませんが、多因子である可能性があります。ヒスタミン不耐症を引き起こすと考えられている要因の1つは、食事からのヒスタミンの摂取と摂取したヒスタミンを代謝する能力の低下との間の不均衡であり、アミンの血中濃度の上昇につながり、潜在的に悪影響を引き起こす可能性があります。ヒスタミン不耐症の主な原因は、通常腸内でヒスタミンを代謝する酵素ジアミンオキシダーゼ（DAO）の活性不足またはレベル低下であると複数の著者^{[5] [18]}によって考えられています。これらの学者は、ヒスタミンに寄与する可能性のある要因として、アレルギーや肥満細胞症によるヒスタミンの内因性過剰産生、DAO の活性や有効性の低下につながる遺伝、DAO の産生や機能に影響を及ぼす腸疾患などの病理学的要因、DAO の活性を阻害する薬剤などの薬理学的要因、ヒスタミンなどの生体アミンを分泌する細菌レベルの上昇につながる腸内細菌叢の変化などがあると考えている。^{[5] [18] [19]}腸内細菌叢内の特定の細菌、特に乳酸菌は、大量のヒスタミンを産生する能力があることが立証されている。これらの腸内細菌の重要な代謝産物としてヒスタミンが認識されていることから、診断用便分析の信頼性に疑問が生じている。^[1]

一部の学者^[20]は、ヒスタミンの発症機序には、食事によるヒスタミンと他のアミンの摂取の不均衡と、それらのアミンを代謝する能力の低下が関係しており、この不均衡は、ヒスタミンを分解する酵素であるジアミン酸化酵素（DAO）とヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼ（HNMT）の活性またはレベルの不足が原因である可能性があると考えています。 ^[20]これらの学者は、DAOの欠損がヒスタミン不耐症の主な原因であると考えていますが、DAOとHNMTの両方の遺伝子の変異がその発症に役割を果たしている可能性があります。これらの酵素の相互作用は、ヒスタミンが体内で分解され、除去される効率に影響します。^{[20] [21]}それでも、ヒスタミン摂取後の有害反応と、DAOまたはHNMTの欠損によるヒスタミン分解の低下との明確な因果関係はまだありません。^[1]

複数の研究者^[6]は、ヒスタミン不耐症における不均衡は、特定の顆粒球（すなわち、肥満細胞および好塩基球）からのヒスタミンの消費、生合成および選択的放出と、ジアミン酸化酵素（DAO）およびヒスタミン N-メチルトランスフェラーゼ（HNMT）などの代謝酵素によるヒスタミンの分解との間の不均衡であると考えている。^[6]これらの研究者は、ヒスタミン不耐症とは対照的に、アレルゲンに対する即時アレルギー反応を伴うアレルギー反応は、全身の肥満細胞および好塩基球からヒスタミンおよびトリプターゼを含む「既成メディエーター」が突然かつ爆発的に放出されるアナフィラキシー脱顆粒によって引き起こされると考えている。^[22]

ヒスタミンの摂取は非特異的な健康問題を引き起こす可能性があるという信念を複数の研究者が共有しているにもかかわらず^[19]、この主張を裏付ける科学的証拠は少なく一貫性がなく、根本的なメカニズムは理解されておらず、ヒスタミン摂取に対するこれらの有害反応の根本的なメカニズムを説明するためにいくつかの要因が提案されているものの、確固とした科学的確認を得た単一の仮説はありません。^[1]

ヒスタミン不耐症の診断は、非特異的な症状と有効な診断ツールの欠如のために困難である。^{[5] [18] [19]}

^{ヒスタミン不耐症は、国際疾病分類（ICD）第11版[2]}やICDの以前の版 では、その名前で明確な病状として認められていません。

ドイツとスイスの医学会は2017年から^[23]、オーストリアの医学会は2021年から^[1]、食事性ヒスタミンに対する有害反応とジアミン酸化酵素（DAO）の欠乏に起因するヒスタミン分解障害との因果関係を裏付ける証拠は依然として不十分であると主張している。これらの学会は「ヒスタミン不耐症」という用語の使用に反対し、代わりにこの疾患に対する現在の理解をよりよく反映するために「摂取したヒスタミンに対する有害反応」というより正確な説明を提唱している。この用語の明確化は、観察されたこれらの有害反応の根底にある正確な原因とメカニズムの理解が不足していることを強調している。^[1]

2017年のドイツの摂取ヒスタミンに対する有害反応の管理ガイドラインでは、摂取ヒスタミンに対する有害反応としてICD-10の以下のカテゴリーが示されています。^[23]

• T78 ^[23]他に分類されない有害作用; ^[24]
• T61 ^[23]魚介類として摂取される有害物質の毒性作用^[24]
• K90.4 ^[23]不耐性によるその他の吸収不良。^[24]

摂取したヒスタミンに対する有害反応を解明するには、通常、高ヒスタミン食品の摂取に関連する臨床症状や、低ヒスタミン食などの食生活の変更に対する反応を考慮しながら、患者の病歴を徹底的に分析する必要があります。^{[5] [6] [1]}

ヒスタミン不耐症を決定的に診断できる特定の検査は存在せず、主なアプローチは、臨床症状の徹底的な評価と、低ヒスタミン食を摂取した後の症状の改善または解消によるものです。アレルギー、肥満細胞症、胃腸疾患、薬物誘発性ジアミンオキシダーゼ（DAO）酵素活性阻害など、同様の症状の他の潜在的な原因を除外するための評価も行う必要があります。さらに、DAO機能に関連する遺伝子の一塩基多型（SNP）の遺伝子検査は、診断を裏付ける証拠となる可能性がありますが、それだけでは診断を確定することはできません。他の補完的な検査も提案されていますが、血漿DAO活性レベルの測定やヒスタミンを用いた皮内皮膚アレルギー検査の実施など、ヒスタミン不耐症の診断ツールとして広く受け入れられる前に、さらなる検証が必要です。^{[5] [18] [19]}ヒスタミンの摂取が非特異的な健康問題につながる可能性があるという一般的な考えにもかかわらず、この主張を裏付ける科学的証拠は少なく、一貫性がありません。ヒスタミン摂取に対する有害反応を診断するためのいくつかの要因が提案されているが、そのような診断を確認または反証する信頼できる臨床検査はまだ存在しない。^[1]

様々な食品中のヒスタミン濃度は、食品の熟成度、保存期間、加工技術などの要因によって大きく変動します。その結果、単一タイプの食品内であっても、ヒスタミンレベルに大きな違いが生じる可能性があります。^{[3] [1]} たとえば、エメンタールチーズのヒスタミン含有量は0.1 mg/kg未満から2,000 mg/kgまでの範囲ですが、燻製サバでは0.1 mg/kg未満から1,788 mg/kgまで変動します。この変動により、個々の食事のヒスタミン含有量を正確に推定することが困難になります。観察結果から、ヒスタミンに対する耐性は食品マトリックスによって異なる可能性があることが示唆されており、経口投与されたヒスタミンによる誘発は一貫して再現可能ではなく、ヒスタミン含有量に基づく食品の定量的分類の実現可能性と妥当性について疑問が生じます。^{[3] [1]}ヒスタミン不耐症の人に勧められない食品の種類には大きなばらつきがあり、ある調査では、32%の食品はヒスタミン含有量が多いことで除外されているが、ヒスタミンを含む生体アミンがまったく含まれていないか非常に低いレベルの食品も除外されていることが明らかになった。^[3]提案されている食事に関する推奨事項の中には、確固たる科学的証拠に裏付けられていないものもある。例えば、ヒスタミンをあまり含まない特定の食品（酵母など）は禁止される場合があり、他の食品は「ヒスタミン遊離物質」（ヒトの肥満細胞や好塩基球からヒスタミン遊離を引き起こすとされる薬理学的に活性な物質）としての潜在的な役割のために避けられているが、それでも、食品中にそのような「ヒスタミン遊離物質」が存在することや、食品や食品成分に対する有害反応におけるそれらの臨床的重要性を裏付ける信頼できる証拠は現在存在しない。^[1]食品中のいわゆる「ヒスタミン遊離剤」の存在と臨床的意義は、科学界で現在も議論が続いているテーマです。逸話的な報告や理論的な議論はあるものの、特定の食品がヒスタミン遊離剤として作用するという概念を裏付ける確固たる科学的証拠は現在のところありません。^[1]「ヒスタミン遊離剤」という概念は、ヒスタミン不耐症や食事管理に関する議論で頻繁に言及されていますが、その存在と臨床的意義を裏付ける科学的証拠は現在限られており、一貫性がないことに留意することが重要です。^{[1] [3]}

ヒスタミン不耐症（HIT）は、グルコースと脂質の代謝におけるヒスタミンの役割により、インスリン抵抗性（IR）と関連しています。ヒスタミンレベルが高いと慢性炎症を引き起こし、インスリンシグナル伝達を妨げ、インスリン抵抗性の一因となります。この関係は、筋肉や脂肪細胞などの組織のインスリン感受性に影響を与えるヒスタミン受容体、特にH1とH3によって媒介されている可能性があります（Cai et al.、2024; Lustig、2020）。

一部の学者^[19]は、DAO 活性測定はヒスタミン不耐症の臨床評価と診断を補完する追加の診断的有用性を提供すると考えていますが、血清 DAO 活性測定結果と想定される状態との相関が限られているため、DAO 活性測定のみに頼っても想定される診断を十分に確立できない可能性があると警告しています。^{[25]これらの学者は、ヒスタミン不耐症に典型的な症状 (過敏性腸症候群[8]}の症状など) がヒスタミンを減らした食事を遵守した後に軽減されることは、ヒスタミン不耐症の診断を裏付けると考えています。^[8]彼らはまた、ヒスタミン不耐症を診断するには、ヒスタミンに特有の症状と食物摂取との関連性に焦点を当てた、綿密で体系的な病歴の分析が必要であると考えています。^[8] 4 つのヒスタミン受容体に関連する症状を網羅した質問票を使用することは、この目的に効果的なツールとなり得ます。^[8]この質問票には、胃腸、心血管、呼吸器、皮膚の症状などのカテゴリを含める必要があります。^[8]

2024年現在、^{[アップデート]}広範囲にわたる研究にもかかわらず、ヒスタミンの摂取による有害反応の発生を決定的に検証し、ヒスタミン不耐性を特定可能な病状として分類できる、決定的で客観的な尺度や指標は存在しません。^[1]

現在、一部の学者は、ヒスタミン不耐症の症状を管理するための主な方法として、低ヒスタミン食を推奨しています^{[5] [ 18] [19] 。これらの学者はまた、DAO阻害薬や、アルコールや特定の食品添加物など、ヒスタミンレベルを上昇させる可能性のある物質を避けることを推奨しています。 [5] [18] [19]}アセチルシステイン、メタミゾール、ベラパミル、メトロニダゾール、メトクロプラミドなどのいくつかの薬剤は、ヒスタミン、特にDAOを分解する酵素に悪影響を与えることが報告されていますが、その後の文献レビューによると、これらの研究のデータに一貫性がないため、DAOのヒスタミン分解能力に関連する特定の薬剤の重要性は信頼できる研究によって確認されていません。^[1]ヒスタミン不耐症に対する追加の選択肢としては、抗ヒスタミン薬、肥満細胞安定剤、外因性ジアミン酸化酵素の補充（カプセルまたは錠剤の形でのDAO補充）などがありますが、ヒスタミン不耐症に対するこれらの追加の治療選択肢の有効性を検証する確固たる研究はありません。^{[5] [18] [19]}

経口 DAO サプリメントの製造業者が資金援助した 2 つの調査では、DAO サプリメントが患者の症状を緩和する可能性があると仮定しています。^[1]最初の研究は、「ヒスタミン関連症状を客観化および定量化し、ヒスタミン分解酵素 DAO の経口投与が症状の軽減を引き起こすかどうかを分析する」ことを目指しました。^[1]この研究では、二重盲検プラセボ対照チャレンジを使用して、ペパーミント ティーに 75 mg のヒスタミンを混ぜたオープン チャレンジに最初に反応した 39 人の患者で、重大症状も軽微な症状も再現できませんでした。^[1]その結果、研究の主要評価項目は達成されず、DAO サプリメントの摂取が「症状の統計的に有意な軽減」をもたらしたという著者の結論の根拠は不明のままです。2 番目の研究は純粋に観察研究であり、対照群がありません。28 人の患者で DAO 使用の有無による症状を比較しました。^[1]選択されたデザインは因果関係を示すのに適しておらず、プラセボ効果を帰属させるリスクが高かった。^[1] DAO補給の有効性は科学的に検証されておらず、ドイツ、オーストリア、スイスの医師会では推奨されていない。^[1]

ヒスタミン不耐症の正確な有病率は、データが限られており、有効な診断法がないため不明です。診断には通常、患者の病歴を徹底的に調べ、高ヒスタミン食品の摂取に関連する臨床症状や、低ヒスタミン食などの食生活の変更に対する反応を考慮します。一般人口におけるヒスタミン不耐症の発症率は約 1% で、そのうち 80% が中年層であると予測されています。ただし、この有病率推定は確固たる科学的証拠や有効な診断法によって裏付けられていないため、これらの数字は不正確である可能性があり、信頼できません。ヒスタミン不耐症の症状は、食物アレルギーや亜硫酸塩およびチラミンなどの生体アミンに対する不耐症など、他の病態で見られる症状と似ているため、有害反応の原因物質を区別する際に混乱が生じることがよくあります。^[6]ヒスチジンなどの他の生体アミンは、ヒスタミン不耐症と同様の症状を引き起こしたり、ヒスタミン不耐症の症状を悪化させたりすることがあります。^[8]これにより、正確な診断と疾患負荷の推定がさらに複雑になります。^[6] ジアミンオキシダーゼ（DAO）は、ヒスタミンだけでなく、プトレシンやカダベリンなどの他の生体アミンも代謝できますが、チラミンは代謝できません。^[17] ヒスタミンNメチルトランスフェラーゼ（HNMT）はヒスタミンを強く好むため、他の生体アミンを代謝できません。^[17]ヒスタミン不耐症に関連するヒスタミン含有食品または他の物質に対する有害反応に関する二重盲検プラセボ対照試験（DBPC）研究からの証拠は限られています。したがって、ヒスタミン不耐症の疫学的側面に関する信頼性の高い推定を行う前に、病態生理学、臨床症状、および診断ツールの改善を理解することに焦点を当てた確かなデータが必要である。^[6]

片頭痛発作中は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）とヒスタミンの血漿濃度が著しく上昇する。この2つの物質は強力な血管拡張作用があることで知られており、三叉神経血管系内で相互に放出を刺激することが観察されており、これが片頭痛の発症に寄与する可能性がある。そのため、ヒスタミン分解の欠乏につながるジアミンオキシダーゼ酵素をコードするAOC1遺伝子の遺伝子変異を持つ人は、ヒスタミンを多く含む食事を摂取すると片頭痛を経験することが多い。これは、摂取したヒスタミンが片頭痛を悪化させる可能性があることを示唆しており、食事性ヒスタミンに対する潜在的な有害反応に関する継続的な研究の重要性を強調している。外因性ヒスタミンとCGRPの機能的相互作用の調査は、食事誘発性片頭痛の根底にあるメカニズムに関する貴重な洞察を提供する可能性があり、この研究分野は引き続き積極的に調査されている。^[26]

「ヒスタミン不耐症」という用語は、著名人が共有した個人的な経験を通じて認知度が高まりました。例えば、2023年のマイアミ・ヘラルド紙の出版物では、元オリンピック体操選手のマッケイラ・マロニーが、彼女が「ヒスタミン不耐症」と呼ぶ症状との闘いを公に共有しました。^[27]

• 肥満細胞
• 好塩基球
• 食物不耐症
• 赤ワイン頭痛
• スコンブロイド食中毒