ガブ2

ガブ2
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2VWF、2W0Z、5EXA、5EWZ
識別子
エイリアス	GAB2、entrez:9846、GRB2関連結合タンパク質2
外部ID	オミム：606203; MGI : 1333854;ホモロジーン: 69067;ジーンカード：GAB2; OMA :GAB2 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体11（ヒト）[1] バンド 11q14.1 始める 78,215,293 bp [1] 終わり 78,418,348 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体7（マウス）[2] バンド 7|7 E1 始める 96,730,793 bp [2] 終わり 96,958,153 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 迷走神経下神経節 視床下核 延髄 上前庭核 脳梁 外淡蒼球 腹側被蓋野 脊髄 C1セグメント 緻密部 トップの表現 上行大動脈 大動脈弁 網膜色素上皮 黒質 脱落膜 毛様体 腎小体 顔面運動核 骨髄間質 性的に未成熟な生物 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスリン酸結合 膜貫通受容体タンパク質チロシンキナーゼアダプター活性 ホスファチジルイノシトール-3,4-ビスリン酸結合 タンパク質結合 1-ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ活性 細胞成分 細胞質 細胞膜 膜 細胞質 生物学的プロセス 肥満細胞の脱顆粒の正の調節 破骨細胞の分化 ホスファチジルイノシトールを介したシグナル伝達 細胞集団増殖の正の調節 Fc-ε受容体シグナル伝達経路 膜貫通受容体タンパク質チロシンキナーゼシグナル伝達経路 軸索誘導 サイトカインを介したシグナル伝達経路 ホスファチジルイノシトール-3-リン酸の生合成プロセス 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 9846 14389 アンサンブル ENSG00000033327 ENSMUSG00000004508 ユニプロット 翻訳: Q9Z1S8 RefSeq (mRNA) NM_012296 NM_080491 NM_001162477 NM_010248 RefSeq (タンパク質) NP_036428 NP_536739 該当なし 場所 (UCSC) 11 章: 78.22 – 78.42 Mb 7 章: 96.73 – 96.96 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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GRB2関連結合タンパク質2はGAB2としても知られ、ヒトではGAB2遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[5] [6] [7] [8]}

GAB2 は、膜に付着した保存された折り畳まれた PH ドメインと、シグナル伝達分子との相互作用を司る大きな無秩序領域を持つドッキングタンパク質です。細胞内膜に局在する GAB/DOS ファミリーのメンバーです。受容体チロシンキナーゼ(RTK) と非 RTK 受容体との相互作用を仲介し、細胞内へのゲートウェイとして機能してSHP2、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ(PI3K)、Grb2、ERK、およびAKTの活性化に役立ち、これらのシグナル伝達経路の最初のステップの 1 つとして機能します。GAB2 は、骨髄の成長や心臓機能などの生理機能に重要であることが示されています。GAB2 は、白血病やアルツハイマー病を含む多くの疾患とも関連しています。

GABタンパク質は、哺乳類のシグナル伝達経路で最初に同定されたドッキングタンパク質の1つでした。^[9] GAB2は、他の多くのアダプター、スキャフォールド、ドッキングタンパク質とともに、1990年代半ばにタンパク質チロシンキナーゼの基質と会合パートナーの単離とクローニング中に発見されました。^[9] GAB2は、当初、タンパク質チロシンホスファターゼShp2/PTPN11の結合タンパク質および基質として発見されました。^[5]その後、他の2つのグループが、GAB1と配列相同性を持つタンパク質をDNAデータベースで検索してGAB2をクローニングしました。^{[6] [7]}

GAB2は、約100kDの大きなマルチサイトドッキングタンパク質（LMD）で、折り畳まれたN末端ドメインが、短い線状モチーフが豊富に含まれる拡張された無秩序なC末端テールに結合しています。LMDは、異なるシグナル伝達経路間の相互作用を媒介し、シグナル統合を支援するプラットフォームとして機能するドッキングタンパク質です。^[10] N末端は、GABファミリータンパク質のすべてのメンバー（GAB1、GAB2、GAB3、およびGAB4）間で最も高度に保存された領域であるプレクストリンホモロジー（PH）ドメインによって特徴付けられます。GAB2は本質的に無秩序なタンパク質であり、折り畳まれたN末端領域を超えて、C末端領域が二次構造をほとんどまたは全く持たずに細胞質に拡張していることを意味します。^[10]しかし、タンパク質の無秩序領域は当初予想されていたほど無秩序ではない可能性があり、配列決定により、異なる種のGABオルソログの「無秩序」領域間に顕著な類似性が明らかになった。

GAB2のPHドメインは膜中のホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸（PIP3）を認識し、GABタンパク質を膜の細胞内表面や細胞が他の細胞と接触する領域に局在させる役割を担っています。また、PHドメインが何らかのシグナル調節にも役割を果たしていることを示唆する証拠もあります。^[11]

PHドメインに隣接しているのは、Grb2などのシグナル分子のSH3ドメインに結合するための多くのPXXPモチーフを含む、プロリンに富んだ中央のドメインです（「Grb2関連結合」タンパク質、GABという名前はここから来ています）。この領域の結合部位は、GAB2タンパク質を受容体チロシンキナーゼとペアにする間接的なメカニズムで使用される可能性があると仮定されています。^[11] GAB2のさまざまな保存されたタンパク質結合モチーフとリン酸化部位は、C末端テールにあります。GAB2は、SHP2やPI3Kなどのシグナル分子のSH2ドメインに結合します。PI3Kのp85サブユニットに結合してこのシグナル経路を継続することにより、GABはPI3K経路の結果として生成されるPIP3の生成に正のフィードバックを提供し、膜内のGAB2に結合して、より多くのPI3Kの活性化を促進します。 GABタンパク質に複数の結合部位があることが発見されたことで、無秩序領域の構造に関するN末端折り畳み核形成（NFN）仮説が生ま​​れました。この理論は、無秩序ドメインがループバックしてN末端の構造領域に数回接続され、タンパク質がよりコンパクトになることを示唆しています。これは、GABに結合した分子間の相互作用を促進し、分解に抵抗するのに役立つと考えられます。^[10]

GAB2は、受容体チロシンキナーゼ（RTK）またはGタンパク質共役受容体、サイトカイン受容体、多鎖免疫認識受容体、インテグリンなどの非RTK受容体と、細胞内シグナル伝達経路の分子との間の相互作用を媒介します。^[10]細胞外入力から細胞内経路までの幅広い相互作用をホストするためのプラットフォームを提供することで、GABタンパク質は細胞のゲートキーパーとして機能し、シグナルを伝達する際にそれを調整および統合して、細胞内の機能状態を制御します。^[10]

変異誘発および結合アッセイは、GAB2の下流にある分子と経路の特定に役立っています。GABタンパク質の2つの主な経路は、SHP2とPI3Kです。SHP2分子に結合するGABタンパク質は、ERK / MAPK経路の活性化を主な効果とする活性化因子として機能します。ただし、c-Kit誘導性Rac活性化やβ1-インテグリン 経路など、この相互作用によって活性化される他の経路もあります。GAB2によるPI3K活性化は細胞増殖を促進します。 ^[9] GABタンパク質によって活性化されるすべての経路の効果は不明ですが、シグナルの増幅が急速に進行し、これらのタンパク質が細胞の状態に大きな影響を与える可能性があることは容易にわかります。致命的ではありませんが、GAB2欠損ノックアウトマウスは表現型の副作用を示します。これには、弱いアレルギー反応、骨髄中の肥満細胞増殖の低下、大理石骨病が含まれます。^[10]ノックアウトマウスは、心臓機能の維持におけるGAB2の重要性を示すためにも使用されています。パラクリン因子であるNRG1βはGAB2を利用して心臓内のERKおよびAKT経路を活性化し、アンジオポエチン1を生成します^。[9]

GAB2のC末端はチロシンキナーゼの多重リン酸化の部位として機能し、アダプタータンパク質ファミリーCrk、Grb2、Nckに含まれるSrcホモロジー2（ SH2 ）ドメインのドッキングステーションとして機能します。これらのアダプタータンパク質は酵素と結合してさまざまな細胞シグナルを増幅します。GAB2はPI3KなどのSH2含有酵素に直接結合してそのようなシグナルを生成することもあります。^[10]

GAB2 は以下と相互作用することが示されています:

PI3Kシグナル伝達経路を介して、PI3Kはセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ（AKT）を活性化し、AKTはリン酸化によってGSK3を不活性化します。これにより、タウのリン酸化とアミロイドの生成が引き起こされます。^{[12] [13]}

CT10キナーゼ調節因子（Crk）は、乳がんの抗エストロゲン抵抗性タンパク質としても知られています。^[10]線維芽細胞の形成と乳がんの両方で役割を果たします。 YXXP結合モチーフは、CRKLとGAB2の結合に必要です。これにより、JNKシグナル伝達経路の一部としてc-Jun N末端キナーゼ（ JNK ）が活性化されます。^{[13] [14]}

成長ホルモン、インスリン、上皮成長因子（EFG）などの刺激により、GAB2タンパク質は細胞質から細胞膜にリクルートされ、そこでGrb2およびSHCと複合体を形成する。GAB2とGrb2の相互作用には、調節シグナルを生成するためにPX3RX2KPモチーフが必要である。活性化されたGAB2は、SHP2やPI3KなどのSH2ドメイン含有分子をリクルートしてシグナル伝達経路を活性化することができる。^{[6] [12] [13] [15]}

PI3Kのp85サブユニット（またはPIK3）は、GAB2によって活性化されるために必要なSH2ドメインを有していた。PI3Kシグナル伝達経路の活性化は、アミロイド産生の増加とミクログリア媒介性炎症を引き起こす。^[13]免疫グロブリン受容体FceRIは、マスト細胞がPI3K受容体を活性化してアレルギー反応を引き起こすためにGAB2を必要とする。GAB2遺伝子を欠損したノックアウトマウスの研究では、被験者は受動皮膚および全身性アナフィラキシーを含む障害されたアレルギー反応を経験した。^[16] PI3Kは、ほとんどの乳がんのサブタイプで変異していることが判明している。これらの癌サブタイプによる十分なGAB2発現は、癌の表現型を維持するために必要であることが証明されている。^{[10] [12] [14]}

エリスロポエチンホルモン（Epo）は、赤血球の調節と増殖を担っています。Epoは自己リン酸化することができ、SH2タンパク質のリクルートを引き起こします。GAB2、SHC、SHP2の活性化複合体は、SH2ドメインを介してホスホリパーゼCガンマ2（PLCG2）と結合し、PIP3を活性化するために必要です。^[17]

タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体11 （PTPN11）とGAB2の相互作用はRas経路の一部です。PTPN11に見られる変異はGAB2への結合を阻害し、正しい細胞増殖を阻害します。JMMLと診断された患者の35％はPTPN11の活性化変異を示しています。^{[6] [12] [14] [17] [18]}

GC-GAPはRho GTP-ase活性化タンパク質ファミリー（RICS）の一部です。プロリンを多く含むモチーフが含まれており、GAB2との良好な相互作用を可能にします。GC-GAPはアストログリオーマ細胞の増殖に関与しています。^[19]

細胞膜におけるGAB2とGrb2の相互作用は、SH2ドメイン含有分子をリクルートする前に、別のアダプタータンパク質であるSrc相同ドメイン含有トランスフォーミングタンパク質1 （SHC1）をリクルートする。 ^{[12] [17] [19]}

GAB2の10個のSNPは晩発性アルツハイマー病（LOAD）と関連している。 ^{[20]しかし、この関連性は}APOEε4キャリアにのみ見られる。 ^[21] LOAD脳では、GAB2はニューロン、もつれを有するニューロン、およびジストロフィー性神経炎で過剰発現している。^{[13] [21]}

GAB2は、タウやアミロイド前駆体タンパク質との相互作用を介して、アルツハイマー病の発症に関与していることが示唆されている。^{[13] GAB2は、} Aktを活性化するPI3Kシグナル伝達経路の活性化を介してタウタンパク質のリン酸化を減少させることにより、LOADに特徴的な神経原線維変化の形成を防ぐ可能性がある。Aktは、タウのリン酸化を担うGsk3を不活性化する。 ^{[13] GAB2の変異は、Gsk3依存性のタウのリン酸化と}神経原線維変化の形成に影響を及ぼす可能性がある。^{[13] [21] [22]} AD脳ではGAB2-Grb2とAPPの相互作用が強化されており、この結合がADの神経発症に関与していることを示唆している。^[13]

GAB2は、大腸がん、胃がん、乳がん、卵巣がんなど多くのがんの発癌に関連していることが分かっています。^{[10] [18]}研究によると、GAB2は乳がんの発生と進行に関与する多くのRTKのシグナルを増幅するために使用されていることが示唆されています。 ^[9]

GAB2は、白血病における役割が特に特徴付けられている。慢性骨髄性白血病（CML）では、GAB2はBcr-Abl複合体と相互作用し、複合体の発癌特性を維持する上で重要な役割を果たしている。^{[10] [18] [23]} Grb2/GAB2複合体は、Bcr-Abl複合体のリン酸化Y177にリクルートされ、Bcr-Ablを介した形質転換と白血病誘発を引き起こす。^{[9] GAB2は}若年性骨髄単球性白血病（JMML）にも役割を果たしている。研究では、このタンパク質がRas経路を介してこの疾患に関与していることが示されている。^{[18]さらに、GAB2はJMMLに関連する}PTPN11変異において重要な役割を果たしていると思われる。^[18]

• 科学者が新たな認知症遺伝子を発見 – BBC ニュース、2007 年 6 月 9 日。