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| エイリアス | IL13、IL-13、P600、インターロイキン13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 147683; MGI : 96541;ホモロジーン: 1649;ジーンカード：IL13; OMA :IL13 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターロイキン13（IL-13）は、ヒトではIL13遺伝子によってコードされるタンパク質である。[4] [5] [6] IL-13は1993年に初めてクローン化され、染色体5q31.1に位置し、長さは1.4kbである。[4]質量は13kDaで、4つのαヘリックス束に折り畳まれる。[7] IL-13の二次構造的特徴はインターロイキン4 （IL-4）のものと類似しているが、IL-4との配列同一性は25%のみであり、IL-4に依存しないシグナル伝達が可能である。[7] [4] [8] IL-13は、 Tヘルパー2型（Th2）細胞、 CD4細胞、ナチュラルキラーT細胞、肥満細胞、好塩基球、好酸球、およびニューオサイトによって分泌されるサイトカイン である。[7]インターロイキン-13は、IgE合成、杯細胞過形成、粘液過剰分泌、気道過敏性、線維症、キチナーゼ発現の中心的な調節因子です。[7]アレルギー性炎症や喘息、[7]アトピー性皮膚炎[9]などのさまざまな疾患のメディエーターです。
機能
IL-13は、近縁のサイトカインIL-4と同様の効果を免疫細胞に及ぼします。[4] しかし、IL-13は多くの組織におけるアレルギー性炎症によって引き起こされる生理学的変化の中心的なメディエーターであると考えられています。[4]
IL-13 は主に気道疾患の誘発に関連していますが、抗炎症作用も持っています。[4] IL-13 は気道内でマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)と呼ばれるタンパク質分解酵素の一種を誘発します。 [4]これらの酵素は実質炎症細胞の気道腔への攻撃を誘発し、そこで細胞を除去するために必要です。 [4]他の要因の中でも、IL-13 は窒息の原因となる過度のアレルギー性炎症から保護するメカニズムの一部としてこれらの MMP を誘発します。[4]
IL-13 は造血細胞に変化を引き起こすことが知られていますが、これらの効果は IL-4 ほど重要ではないと考えられます。[4]さらに、IL-13は活性化したヒトB 細胞から免疫グロブリン E (IgE) の分泌を誘導することができます。[4] [7]マウスから IL-13 を欠失させても、Th2 細胞の発達や強力なアレルゲン によって誘導される抗原特異的 IgE 応答に顕著な影響はありません。[4]比較すると、IL-4 を欠失させるとこれらの応答が不活性化されます。したがって、リンパ系サイトカインというよりも、IL-13 はアレルギー性炎症細胞とそれらに接触する非免疫細胞を結び付ける分子橋渡しとしてより顕著に機能し、それによって生理機能を変化させます。[4]
IL-13のシグナル伝達は、IL-4と共有するマルチサブユニット受容体を介して開始されます。[7]この受容体は、アルファIL-4受容体（IL-4Rα）とアルファインターロイキン-13受容体（IL-13R1）からなるヘテロ二量体受容体複合体です。[7] IL-13のIL-13R1への高い親和性により、それらの結合形成が起こり、IL-4R1へのヘテロ二量体形成の可能性がさらに高まり、タイプ2 IL-4受容体が産生されます。ヘテロ二量体化により、 STAT6とIRSの両方が活性化されます。[7] STAT6シグナル伝達は、アレルギー反応の開始に重要です。[7] IL-13の生物学的効果のほとんどは、IL-4の場合と同様に、単一の転写因子、シグナル伝達および転写活性化因子6（STAT6）に関連しています。[7]インターロイキン13とIL-4受容体のαサブユニット（IL-4Rα）との関連受容体は、STAT6の下流活性化を可能にする。 [ 10]受容体の細胞質端にあるJAKヤヌスキナーゼタンパク質はSTAT6のリン酸化を可能にし、次に活性化ホモ二量体を形成して核に輸送される。 [10]核内に入ると、STAT6ヘテロ二量体分子は、Th2の発生など、宿主の免疫防御とアレルギー性炎症反応のバランスに重要な細胞タイプの遺伝子発現を制御する。[10]これは、Ala遺伝子に直面したときに引き起こされるアレルギー反応に起因する可能性がある。 IL-13は、IL-13Rα2として知られる別の受容体にも結合する。[11] IL-13Rα2（デコイ受容体と呼ばれる）はTh2細胞に由来し、多面的免疫調節性サイトカインである。[11] IL-13はIL-13Ra1よりもIL-13Rα2に対して高い親和性（50倍）を持っています。[11] IL-13Rα2サブユニットはIL-13にのみ結合し、マウスでは膜結合型と可溶性型の両方で存在します。[11]可溶性のIL-13Rα2はヒトでは検出されていません。[11] IL-13Rα2ヌル遺伝子座を持つIL-13トランスジェニックマウスの肺の研究では、IL-13Rα2欠損によりIL-13またはオボアルブミン誘発性肺炎症およびリモデリングが著しく増強されることが示されました。[11]免疫細胞や内皮細胞などのほとんどの正常細胞は、非常に低いレベルまたは検出できないレベルのIL-13受容体を発現しています。[11]研究では、ヒト喘息気道線維芽細胞上のIL-13Rα2の細胞表面発現は、正常対照気道線維芽細胞上の発現と比較して減少していることが示されている。[11]これはIL-13Rα2がIL-13誘導反応の負の調節因子であるという仮説を支持し、マウスの肺におけるTGF-β1の産生とコラーゲンの沈着が著しく減少したことを示した。[11]
インターロイキン-13は杯細胞化生において重要な役割を果たしている。[12]杯細胞はムチン（MUC）で満たされている。[12] MUC5ACムチン5ACは杯細胞のゲル状のムチン産物である。[12] インターロイキン-13は杯細胞の分化を誘導し、気管上皮でのMUC5ACの産生を可能にする。[12]脂肪酸代謝の酵素である15-リポキシゲナーゼ-1（15LO1）とその代謝物である15-HETEは、喘息で高度に発現しており（MUC5ACの過剰発現につながる）、ヒトの気道上皮細胞ではIL-13によって誘導される。杯細胞の数が増えると、気管支内で過剰な粘液が産生される。[12] MUCの貯蔵と分泌の変化の機能的結果は、痰の生成、気道狭窄、増悪、肺機能の急速な低下など、喘息患者のさまざまな臨床異常の病態生理学的メカニズムに寄与します。[12]
さらに、IL-13は、慢性住血吸虫症やアトピー性皮膚炎など、2型サイトカインの上昇を特徴とするさまざまな疾患の経過中に、強力な線維形成プログラムを誘導することが示されています。この線維形成プログラムは、PDGFRβ +線維芽細胞上のIL-4Rαを介した直接的なIL-13シグナル伝達に大きく依存していることが示唆されています。[13]
進化
IL-13はIL-4と密接に関連しており、どちらも2型免疫を刺激します。[14]このファミリーの遺伝子は魚類にも見られ、硬骨魚類[15] [16]と軟骨魚類[17]の両方で見つかっています。進化の段階ではIL-4とIL-13を区別できないため、IL-4/13と名付けられました。[16]
臨床的意義
IL-13 は寄生された臓器に生理学的変化を誘導し、寄生虫やその産物を排出するのに必要な変化を誘導します。例えば、マウスのさまざまな蠕虫を腸から排出するには、Th2 細胞から分泌される IL-13 が必要です。IL-13 は腸にいくつかの変化を誘導し、寄生虫にとって不利な環境を作り出します。これには腸管上皮細胞の収縮の促進や糖タンパク質の過剰分泌などがあり、最終的には腸壁から寄生虫が剥離して除去されます。[18]
寄生虫であるマンソン住血吸虫の卵は、腸壁、肝臓、肺、さらには中枢神経系を含むさまざまな臓器に留まり、 IL-13 の制御下で肉芽腫の形成を引き起こします。ただし、この場合、最終的には臓器の損傷や、感染症の治癒ではなく、重篤な、あるいは致命的な病気になることがよくあります。IL-13 が、細胞内感染症の治癒に必要な Th1 応答に拮抗する可能性があるという新しい概念があります。異常に多数の Th2 細胞の動員を特徴とするこの免疫調節不全の状況では、IL-13 は、細胞内 病原体を破壊する宿主免疫細胞の能力を阻害します。
アトピー性軽度喘息患者では、アレルゲン投与後に気管支肺胞洗浄液（BAL）液と細胞でIL-13の発現が増加することが実証されている。[19]ゲノムワイド関連研究では、IL-13の複数の多型とIL-13受容体をコードする遺伝子が、喘息感受性、気管支過敏性、IgEレベルの上昇と関連していることが明らかになっている。[19] IL-13の過剰発現は、気道過敏性、杯細胞化生、粘液過剰分泌、気道リモデリングなど、気道閉塞に寄与するアレルギー性肺疾患の多くの特徴を誘発する。 [20]マウス研究では、IL-13はマウスの肺で喘息様Th2応答を生成するために必要かつ十分であることが実証されている。[7] IL-13は主に痰、気管支粘膜下組織、末梢血、気道平滑筋束の肥満細胞で過剰発現しています。[7] IL-4はこれらの生理学的変化に寄与していますが、IL-13ほど重要ではありません。IL-13はまた、アレルギーエフェクター細胞の肺への動員に必要なケモカインの分泌を誘導します。STAT6トランスジェニックマウスの研究では、気道上皮を介してのみ発生するIL-13シグナル伝達がこれらの効果のほとんどに必要である可能性が示唆されています。IL-13がヒトの疾患の制御に直接関与していることを示す研究はまだありませんが、IL-13遺伝子の多くの多型が喘息などのアトピー性呼吸器疾患のリスクを高めることが示されている。[18]喘息のノックアウトマウスモデルを用いた研究では、空気抵抗、粘液産生、線維形成促進メディエーターの誘導はIL-13R1の存在のみに依存し、IL-13Rα2には依存していないことがわかった。[7]生体内トランスジェニックマウスの研究では、肺でのIL-13の過剰発現が上皮下気道線維症を誘発することが実証されている。[7] IL-13は、毒素、感染、アレルギー、移植後閉塞性細気管支炎の線維症モデルにおいて主要なエフェクターである。[7]
他の研究では、IL-13は上皮細胞の生存と移動の促進、気道上皮細胞による誘導性一酸化窒素合成酵素の産生、マクロファージの活性化、上皮細胞の透過性、気道線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換によるコラーゲン沈着に関与していることが示唆されている。[19]この沈着は喘息患者の気道リモデリングに影響を与える。[19]
呼吸器疾患におけるその確立された役割に加えて、IL-13 は他の臓器の抗炎症プロセスにおいても役割を果たしている。炎症誘発性メディエーターを抑制し、損傷後の創傷修復に関与している。[21] 1 型糖尿病では、IL-13 はIL-6によって増強された膵臓 β 細胞への細胞傷害性傷害に拮抗した。[22]アセトアミノフェン誘発性肝障害のマウスモデルでは、好酸球駆動型IL-4 /IL-13 が肝保護機能を媒介した。[23]重度のアルコール関連肝炎では、 IL-13 の血漿レベルが低いことが短期 (90 日) 死亡率の予測因子である。[24]しかし、急性の状況での短期的な有益な効果とは対照的に、慢性的に増加した IL-13 は線維症や肝硬変の発症に寄与する。[25]
デュピルマブは、IL-4とIL-13の共有受容体であるIL4Rαを標的とするモノクローナル抗体IL-13およびIL-4モジュレーターです。[26] IL-4とIL-13は同様の生物学的活性を有するため、デュピルマブは喘息患者の治療に効果的な形態である可能性があります。[26] センダキマブもIL-13受容体に対するモノクローナル抗体です。[27]
参照
- インターロイキン-13受容体、IL-13受容体
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