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Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、7回膜貫通ドメイン受容体、7TM受容体、 7回膜貫通受容体、蛇行受容体、Gタンパク質結合受容体（GPLR ）とも呼ばれ、細胞外の分子を検出して細胞応答を活性化する細胞表面受容体である、進化的に関連するタンパク質の大きなグループを形成します。これらはGタンパク質と共役しています。アミノ酸残基の6つのループ[ 2 ]（リガンド分子と相互作用する3つの細胞外ループ、Gタンパク質と相互作用する3つの細胞内ループ、N末端細胞外領域、C末端細胞内領域[ 2 ]）の形で細胞膜を7回貫通するため、7回膜貫通受容体と呼ばれることもあります。[ 3 ]リガンドは、細胞外のN末端とループ（例：グルタミン酸受容体）または膜貫通ヘリックス内の結合部位（ロドプシン様ファミリー）のいずれかに結合することができます。これらはすべてアゴニストによって活性化されますが、空の受容体の自発的な自己活性化も観察されています。[ 3 ]
Gタンパク質共役受容体は、酵母や襟鞭毛虫などの真核生物にのみ存在します。[ 4 ]これらの受容体に結合して活性化するリガンドには、光感受性化合物、匂い物質、フェロモン、ホルモン、神経伝達物質などがあります。リガンドのサイズは、小分子からペプチド、大きなタンパク質まで様々です。Gタンパク質共役受容体は、多くの疾患に関与しています。
Gタンパク質共役型受容体が関与する主なシグナル伝達経路は2つある。
リガンドがGPCRに結合すると、GPCRの構造変化が起こり、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）として機能するようになる。GPCRは、結合したGタンパク質に結合したGDPをGTPと交換することで、関連するGタンパク質を活性化することができる。Gタンパク質のαサブユニットは、結合したGTPとともにβサブユニットおよびγサブユニットから解離し、αサブユニットの種類（Gαs、 Gαi / o、Gαq /11、Gα12 /13 ）に応じて、細胞内シグナル伝達タンパク質にさらに影響を与えたり、機能性タンパク質を直接標的としたりする。[ 6 ]： 1160
GPCRは重要な創薬標的であり、米国食品医薬品局（FDA）が承認した全医薬品の約34％[ 7 ]が、このファミリーの108のメンバーを標的としている。これらの医薬品の世界売上高は、 2018年時点で1,800億米ドルと推定されている。[ 7 ] GPCRは現在市販されている医薬品の約50%の標的となっていると推定されており、これは主に、精神疾患、代謝疾患（内分泌疾患を含む）、免疫疾患（ウイルス感染症を含む）、心血管疾患、炎症性疾患、感覚障害、癌など、多くの疾患に関連するシグナル伝達経路に関与しているためである。GPCRと多くの内因性および外因性物質との間に古くから発見された関連性（例えば鎮痛作用をもたらす）は、医薬品研究のもう一つのダイナミックに発展している分野である。[ 3 ]
2011年にGタンパク質共役受容体（GPCR）とGタンパク質三量体（Gαβγ）の複合体の最初の構造が決定されたことで、複数のタンパク質が研究対象となっているグローバルスイッチの構造研究というGPCR研究の新たな章が開かれた。これまでのブレークスルーとしては、2000年に最初のGPCRであるロドプシンの結晶構造が決定され、2007年には拡散性リガンド（ β2AR ）を持つ最初のGPCRの結晶構造が決定されたことが挙げられる。GPCRの7つの膜貫通ヘリックスが束状に配置される方法は、 2次元結晶の低温電子顕微鏡研究によるカエルのロドプシンの低解像度モデルに基づいて推測されていた。3年後に明らかになったロドプシンの結晶構造は、追加の細胞質ヘリックスH8の存在と、網膜結合部位を覆うループの正確な位置を除いては、驚くべきものではなかった。しかし、それは他のGPCRの相同性モデリングや創薬のための普遍的なテンプレートとなることが期待された足場を提供したが、それは楽観的すぎる考えであることが判明した。[ 8 ]
7年後の結果は驚くべきものでした。拡散性リガンドとのβ2アドレナリン受容体（β2AR）の結晶化により、受容体の細胞外側の形状がロドプシンとは全く異なることが明らかになったからです。この領域はリガンド結合に関与し、多くの薬剤の標的となっているため重要です。さらに、リガンド結合部位はロドプシン構造よりもはるかに広く、外部に開いていました。その後すぐに結晶化された他の受容体では、結合側はリガンドにより容易にアクセスできました。生化学的調査によって補完された新しい構造により、受容体の構造を調節してアゴニストの活性化状態、またはインバースアゴニストの完全または部分的な不活性化状態をもたらす分子スイッチの作用機序が明らかになりました。[ 3 ]
2012年のノーベル化学賞は、ブライアン・コビルカとロバート・レフコウィッツに授与され、彼らの研究は「Gタンパク質共役受容体の機能の理解に不可欠」であった。[ 9 ] Gタンパク質を介したシグナル伝達の何らかの側面に対して、少なくとも他に7つのノーベル賞が授与されている。2012年現在、世界で最も売れている医薬品トップ10のうち2つ（アドエア・ディスカスとアビリファイ）は、Gタンパク質共役受容体を標的として作用する。[ 10 ]
GPCRスーパーファミリーの正確なサイズは不明ですが、ゲノム配列解析から、少なくとも831種類のヒト遺伝子（または全タンパク質コードゲノムの約4% ）がGPCRをコードすると予測されています。[ 11 ] [ 12 ]数多くの分類スキームが提案されていますが、スーパーファミリーは従来、クラス間に検出可能な共通の配列相同性がない3つの主要なクラス（A、B、C）に分けられていました。[ 13 ]
圧倒的に最大のクラスはクラスAで、GPCR遺伝子の約85%を占めています。クラス AのGPCRのうち、半数以上が嗅覚受容体をコードすると予測されており、残りの受容体は既知の内因性化合物によってリガンド結合するか、オーファン受容体として分類されています。クラス間の配列相同性は低いものの、すべてのGPCRは共通の構造とシグナル伝達機構を持っています。非常に大きなロドプシンAグループは、さらに19のサブグループ（ A1～A19 ）に細分化されています。[ 14 ]
古典的なAFシステムによれば、GPCRは配列相同性と機能的類似性に基づいて6つのクラスに分類できます。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
最近では、脊椎動物のGPCRに対してGRAFS（グルタミン酸、ロドプシン、接着、フリズルド/テイスト2、セクレチン）と呼ばれる別の分類システムが提案されている。[ 11 ] これらは古典的なクラスC、A、B2、F、およびBに対応する。[ 19 ]
入手可能なDNA配列に基づく初期の研究では、ヒトゲノムには約750個のGタンパク質共役受容体がコードされており、[ 20 ]そのうち約350個がホルモン、成長因子、その他の内因性リガンドを検出することが示唆された。ヒトゲノムで見つかったGPCRのうち約150個は機能が不明である。
一部のウェブサーバー[ 21 ]やバイオインフォマティクス予測手法[ 22 ] [ 23 ]は、擬似アミノ酸組成アプローチによって、アミノ酸配列のみに基づいてGPCRの分類を予測するために使用されてきました。
GPCRは、非常に多様な生理学的プロセスに関与しています。その生理学的役割の例としては、以下のようなものがあります。
GPCRは、7つの膜貫通ドメインまたは膜貫通ヘリックスを持つ膜貫通タンパク質です。[ 34 ] [ 35 ]受容体の細胞外部分はグリコシル化されることがあります。これらの細胞外ループには、受容体構造を安定化するためにジスルフィド結合を形成する2つの高度に保存されたシステイン残基も含まれています。GPCRに似た7つの膜貫通ヘリックスタンパク質（チャネルロドプシン）の中には、タンパク質内にイオンチャネルを含むものがあります。
2000年に、哺乳類GPCRの最初の結晶構造であるウシロドプシン（1F88）の構造が解明されました。[ 36 ] 2007年には、ヒトGPCRの最初の構造が解明されました。[ 37 ] [ 1 ] [ 38 ]このヒトβ2アドレナリン受容体GPCRの構造は、ウシロドプシンと非常に類似していることが判明しました。活性化またはアゴニスト結合GPCRの構造も決定されています。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]これらの構造は、受容体の細胞外側でのリガンド結合が受容体の細胞質側の構造変化につながることを示しています。最大の変化は、5番目と6番目の膜貫通ヘリックス（TM5とTM6）の細胞質部分の外側への移動です。 G sと複合体を形成した活性化β-2アドレナリン受容体の構造は、Gα がこの動きによって作られた空洞に結合することを確認した。[ 43 ]
GPCRは、微生物ロドプシンやアディポネクチン受容体1および2（ADIPOR1およびADIPOR2）など、 7つの膜貫通ドメインを持つ他のタンパク質と同様の構造を示します。しかし、これらの7TMH（7つの膜貫通ヘリックス）受容体およびチャネルはGタンパク質と結合しません。さらに、ADIPOR1およびADIPOR2は膜内でGPCRとは逆の向きになっています（つまり、GPCRは通常、細胞外N末端、細胞質C末端を持ちますが、ADIPORは逆向きです）。[ 44 ]
構造的には、GPCRは細胞外N末端、それに続く7つの膜貫通αヘリックス（TM-1～TM-7）、3つの細胞内ループ（IL-1～IL-3）と3つの細胞外ループ（EL-1～EL-3）によって連結された7つの膜貫通αヘリックス、そして最後に細胞内C末端によって特徴づけられます。GPCRは樽のような三次構造を形成し、7つの膜貫通ヘリックスが細胞膜内に空洞を形成し、そこにリガンド結合ドメインが存在します。このドメインはしばしばEL-2によって覆われています。ただし、リガンドは他の場所に結合することもあります。例えば、かさばるリガンド（タンパク質や大きなペプチドなど）は細胞外ループと相互作用し、また、クラスC代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）に見られるように、N末端テールと相互作用します。クラスC GPCRは、リガンド結合ドメインも含む大きなN末端テールによって特徴づけられます。グルタミン酸がmGluRに結合すると、N末端テールは構造変化を起こし、細胞外ループおよびTMドメインの残基と相互作用します。3種類の作動薬による活性化の最終的な効果は、TMヘリックスの相対的な向きの変化（ねじれ運動に例えられる）であり、これにより細胞内表面積が広がり、シグナル伝達機能（すなわちGタンパク質共役）に重要な細胞内ヘリックスおよびTMドメインの残基が「露出」します。逆作動薬および拮抗薬もさまざまな部位に結合する可能性がありますが、最終的な効果は、このTMヘリックスの再配向を阻害することです。[ 3 ]
GPCRのN末端およびC末端テールの構造は、リガンド結合以外にも重要な機能を果たす可能性がある。例えば、M3ムスカリン受容体のC末端は十分であり、C末端の6アミノ酸ポリ塩基性（KKKRRK）ドメインはGqタンパク質との事前集合に必要である。[45] 特に、C末端にはセリン（Ser）またはトレオニン（Thr）残基が含まれていることが多く、これらがリン酸化されると、β-アレスチン（β-arr）と呼ばれる足場タンパク質の結合に対する細胞内表面の親和性が高まる。 [ 46 ] β-アレスチンは結合すると、立体的にGタンパク質の結合を阻害するだけでなく、他のタンパク質をリクルートして、細胞外シグナル調節キナーゼ（ ERK）経路の活性化または受容体のエンドサイトーシス（内在化）に関与するシグナル伝達複合体の形成につながる可能性がある。これらのSerおよびThr残基のリン酸化はGPCR活性化の結果として起こることが多いため、β-arrを介したGタンパク質の脱共役とGPCRの内在化は脱感作の重要なメカニズムである。[ 47 ]さらに、単一のGPCR、β-arr（テールコンフォメーション） [ 48 ] [ 49 ]、およびヘテロ三量体Gタンパク質からなる内在化された「メガコンプレックス」が存在し、エンドソームからのタンパク質シグナル伝達に関与している可能性がある。[ 50 ] [ 51 ]
GPCRに共通する最後の構造的テーマは、C末端テールまたは細胞内ループの1つ以上の部位のパルミトイル化です。パルミトイル化は、疎水性アシル基の付加によるシステイン（Cys）残基の共有結合修飾であり、受容体を脂質ラフトと呼ばれる細胞膜のコレステロールとスフィンゴ脂質に富む微小領域に標的化する効果があります。[ 52 ] GPCRの下流のトランスデューサー分子やエフェクター分子（負のフィードバック経路に関与するものを含む）の多くも脂質ラフトに標的化されるため、これは迅速な受容体シグナル伝達を促進する効果があります。[ 52 ]
GPCRは、タンパク質から生体アミン、プロトンに至るまで、非常に多様なアゴニストによって媒介される細胞外シグナルに応答しますが、いずれもGタンパク質結合機構を介してシグナルを伝達します。これは、主にIL-2とIL-3の組み合わせと、関連する膜貫通ヘリックスの隣接残基によって形成されるグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）ドメインによって可能になります。
Gタンパク質共役受容体は、リガンドまたはその他のシグナルメディエーターの形で外部シグナルによって活性化されます。これにより受容体の立体構造が変化し、Gタンパク質が活性化されます。その後の効果はGタンパク質の種類によって異なります。Gタンパク質はその後、 RGSタンパク質として知られるGTPase活性化タンパク質によって不活性化されます。[ 54 ]
GPCRには、次のリガンドの1つ以上の受容体が含まれます。感覚シグナルメディエーター（例：光および嗅覚刺激分子）； アデノシン、ボンベシン、ブラジキニン、エンドセリン、γ-アミノ酪酸（GABA）、肝細胞増殖因子（HGF）、メラノコルチン、ニューロペプチドY、オピオイドペプチド、オプシン、ソマトスタチン、GH、タキキニン、血管作動性腸ペプチドファミリーのメンバー、およびバソプレシン； 生体アミン（例：ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ヒスタミン、セロトニン、およびメラトニン）； グルタミン酸（代謝作用）； グルカゴン； アセチルコリン（ムスカリン作用）； ケモカイン； 炎症の脂質メディエーター（例：プロスタグランジン、プロスタノイド、血小板活性化因子、ロイコトリエン）、ペプチドホルモン（例：カルシトニン、C5aアナフィラトキシン、卵胞刺激ホルモン[FSH]、ゴナドトロピン放出ホルモン[GnRH]、ニューロキニン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン[TRH]、オキシトシン）、およびエンドカンナビノイド。
まだ特定されていない刺激に対する受容体として機能するGPCRは、オーファン受容体として知られています。[ 55 ]
しかし、研究されてきた他のタイプの受容体とは対照的に、リガンドは膜の外側に結合するのに対し、GPCRのリガンドは通常、膜貫通ドメイン内に結合する。ただし、プロテアーゼ活性化受容体は、細胞外ドメインの一部が切断されることによって活性化される。[ 56 ]
受容体による膜を介したシグナル伝達は完全には解明されていない。不活性状態では、GPCRはヘテロ三量体Gタンパク質複合体に結合していることが知られている。アゴニストがGPCRに結合すると、受容体の構造変化が起こり、それがタンパク質ドメインダイナミクスを介してヘテロ三量体Gタンパク質の結合したGαサブユニットに伝達される。活性化されたGαサブユニットはGDPの代わりにGTPを交換し、その結果、GαサブユニットがGβγ二量体および受容体から解離する。解離したGαおよびGβγサブユニットは他の細胞内タンパク質と相互作用してシグナル伝達カスケードを継続し、一方、遊離したGPCRは別のヘテロ三量体Gタンパク質に再結合して新たな複合体を形成し、次のシグナル伝達ラウンドを開始する準備が整う。[ 57 ]
受容体分子は、活性状態と不活性状態の生物物理学的状態の間で立体構造平衡状態にあると考えられている。 [ 58 ]リガンドが受容体に結合すると、平衡が活性受容体状態の方にシフトする可能性がある。リガンドには3種類ある。アゴニストは平衡を活性状態に有利にシフトさせるリガンドであり、インバースアゴニストは平衡を不活性状態に有利にシフトさせるリガンドであり、中性アンタゴニストは平衡に影響を与えないリガンドである。活性状態と不活性状態が具体的にどのように異なるのかはまだ分かっていない。
When the receptor is inactive, the GEF domain may be bound to an also inactive α-subunit of a heterotrimeric G-protein. These "G-proteins" are a trimer of α, β, and γ subunits (known as Gα, Gβ, and Gγ, respectively) that is rendered inactive when reversibly bound to Guanosine diphosphate (GDP) (or, alternatively, no guanine nucleotide) but active when bound to guanosine triphosphate (GTP). Upon receptor activation, the GEF domain, in turn, allosterically activates the G-protein by facilitating the exchange of a molecule of GDP for GTP at the G-protein's α-subunit. The cell maintains a 10:1 ratio of cytosolic GTP:GDP so exchange for GTP is ensured. At this point, the subunits of the G-protein dissociate from the receptor, as well as each other, to yield a Gα-GTP monomer and a tightly interacting Gβγ dimer, which are now free to modulate the activity of other intracellular proteins. The extent to which they may diffuse, however, is limited due to the palmitoylation of Gα and the presence of an isoprenoid moiety that has been covalently added to the C-termini of Gγ.
Because Gα also has slow GTP→GDP hydrolysis capability, the inactive form of the α-subunit (Gα-GDP) is eventually regenerated, thus allowing reassociation with a Gβγ dimer to form the "resting" G-protein, which can again bind to a GPCR and await activation. The rate of GTP hydrolysis is often accelerated due to the actions of another family of allosteric modulating proteins called regulators of G-protein signaling, or RGS proteins, which are a type of GTPase-activating protein, or GAP. In fact, many of the primary effector proteins (e.g., adenylate cyclases) that become activated/inactivated upon interaction with Gα-GTP also have GAP activity. Thus, even at this early stage in the process, GPCR-initiated signaling has the capacity for self-termination.
GPCRs downstream signals have been shown to possibly interact with integrin signals, such as FAK.[59] Integrin signaling will phosphorylate FAK, which can then decrease GPCR Gαs activity.
活性状態の受容体がGタンパク質に遭遇すると、受容体が活性化される可能性がある。受容体とGタンパク質は実際には事前に結合していることを示唆する証拠もある。[ 45 ]例えば、Gタンパク質が受容体に結合すると、受容体のリガンドに対する親和性に影響を与える。活性化されたGタンパク質はGTPに結合している。
さらなるシグナル伝達は、Gタンパク質の種類によって異なる。アデニル酸シクラーゼは、Gタンパク質（この場合はGタンパク質Gs ）によって調節される細胞タンパク質の一例である。アデニル酸シクラーゼの活性は、活性化されたGタンパク質のサブユニットに結合することで活性化される。アデニル酸シクラーゼの活性化は、Gタンパク質がGDP結合状態に戻ると終了する。
アデニル酸シクラーゼ（ヒトでは9種類の膜結合型と1種類の細胞質型が知られている）は、他の方法（例えば、Ca2+/カルモジュリン結合）によっても活性化または阻害される可能性があり、これらの酵素の活性はGタンパク質と相加的または相乗的に変化する可能性がある。
GPCRを介して活性化されるシグナル伝達経路は、GPCR自体の一次配列と三次構造によって制限されますが、最終的には特定のリガンドによって安定化される特定の立体構造と、トランスデューサー分子の利用可能性によって決定されます。現在、GPCRは主に2種類のトランスデューサー、すなわちGタンパク質とβ-アレスチンを利用すると考えられています。β-アレスチンはほとんどのGPCRのリン酸化型にのみ高い親和性を持つため（上記または下記参照）、シグナル伝達の大部分は最終的にGタンパク質の活性化に依存します。しかし、相互作用の可能性により、Gタンパク質非依存的なシグナル伝達も起こり得ます。
Gタンパク質を介したシグナル伝達経路は主に3つあり、それぞれ配列相同性によって区別される4つのサブクラスのGαタンパク質（Gαs 、 Gαi /o、Gαq /11、Gα12 /13）によって媒介されます。Gタンパク質の各サブクラスは複数のタンパク質から構成され、それぞれが複数の遺伝子またはスプライシングバリアントの産物であり、シグナル伝達特性に関して微妙なものから明確なものまで様々な違いをもたらす可能性がありますが、一般的には4つのクラスに合理的に分類されます。様々なβγの組み合わせのシグナル伝達特性は互いに大きく異ならないように見えるため、これらのクラスはαサブユニットのアイソフォームに基づいて定義されます。[ 6 ]： 1163
ほとんどのGPCRは複数のGαサブタイプを活性化する能力を持つ一方で、あるサブタイプを他のサブタイプよりも優先的に活性化する性質も示します。活性化されるサブタイプがGPCRに結合するリガンドに依存する場合、これは機能的選択性（アゴニスト指向性輸送、またはコンフォメーション特異的アゴニズムとも呼ばれる）と呼ばれます。しかし、単一のアゴニストの結合によって、複数の異なるGタンパク質の活性化が開始される場合もあります。これは、単一の相互作用の過程においても、GPCRのGEFドメインの複数のコンフォメーションを安定化できる可能性があるためです。さらに、Gαの1つのアイソフォームを優先的に活性化するコンフォメーションであっても、優先されるアイソフォームが利用しにくい場合は、別のアイソフォームを活性化する可能性があります。また、フィードバック経路によって受容体の修飾（リン酸化など）が生じ、Gタンパク質の選択性が変化する場合もあります。これらの様々なニュアンスに関わらず、GPCRの優先的な結合パートナーは、通常、ほとんどの生理的または実験的条件下で内因性リガンドによって最も明らかに活性化されるGタンパク質に基づいて定義されます。
上記の説明では、 Gβγシグナル伝達の影響が無視されていますが、特に活性化されたGαi/o結合型GPCRの場合、これも重要となる可能性があります。Gβγの主要なエフェクターは、Gタンパク質制御型内向き整流性K +チャネル（GIRK）、P / Q型およびN型電位依存性Ca2 +チャネルなどの様々なイオンチャネル、ACおよびPLCのいくつかのアイソフォーム、ならびにホスホイノシチド-3-キナーゼ（PI3K）のいくつかのアイソフォームです。
GPCRは従来、互いに協力してのみ機能すると考えられてきたが、Gタンパク質非依存性のメカニズムを介してシグナル伝達を行う可能性があり、ヘテロ三量体Gタンパク質はGPCRとは独立して機能的な役割を果たす可能性がある。GPCRは、 β-アレスチン、GRK、Srcなど、Gタンパク質依存性シグナル伝達における役割について既に述べた多くのタンパク質を介して独立してシグナル伝達を行う可能性がある。このようなシグナル伝達は生理学的に関連性があることが示されており、例えば、ケモカイン受容体CXCR3によって媒介されるβ-アレスチンシグナル伝達は、活性化T細胞の完全な走化性に必要であった。[ 60 ]さらに、GPCRの細胞内局在に関与するその他の足場タンパク質（例えば、 PDZドメイン含有タンパク質）もシグナル伝達因子として機能する可能性がある。多くの場合、エフェクターはMAPKファミリーのメンバーである。
1990年代後半、一部のGPCRはGタンパク質なしでシグナル伝達できることを示唆する証拠が蓄積され始めた。多くの経路で受容体活性化の下流にある重要なシグナル伝達メディエーターであるERK2マイトジェン活性化プロテインキナーゼは、関連するGタンパク質αサブユニットおよびβサブユニットが存在しないにもかかわらず、粘菌D. discoideumにおいてcAMPを介した受容体活性化に応答して活性化されることが示されている。[ 61 ]
哺乳類細胞において、これまで多くの研究が行われてきたβ2アドレナリン受容体は、アレスチンを介したGタンパク質を介したシグナル伝達の解離後にERK2経路を活性化することが示されている。したがって、これまで受容体の脱感作のみに関連すると考えられていたいくつかのメカニズムは、実際には受容体が単にオフになるのではなく、シグナル伝達経路を切り替える例である可能性が高いと考えられる。
腎臓細胞では、ブラジキニン受容体B2がタンパク質チロシンホスファターゼと直接相互作用することが示されている。B2受容体にチロシンリン酸化ITIM（免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ）配列が存在することが、この相互作用、ひいてはブラジキニンの抗増殖効果を媒介するために必要である。[ 62 ]
比較的新しい研究分野ではあるものの、ヘテロ三量体Gタンパク質はGPCR以外のシグナル伝達にも関与している可能性がある。インテグリン、受容体型チロシンキナーゼ（RTK）、サイトカイン受容体（JAK/STAT ）など、ほぼすべての他の受容体介在性シグナル伝達においてシグナル伝達因子としての役割が認められており、 GEF、グアニンヌクレオチド解離阻害因子（GDI） 、タンパク質ホスファターゼなどの様々な「補助」タンパク質の調節にも関与している。これらのタンパク質の中には、GPCR非依存性経路の一部として主要な機能を持つものもあり、これらはGタンパク質シグナル伝達活性化因子（AGS）と呼ばれている。これらの相互作用の普遍性、およびこれらのプロセスにおけるGαサブユニットとGβγサブユニットの重要性は、依然として不明である。
Gタンパク質共役受容体が関与する主なシグナル伝達経路は、cAMPシグナル経路とホスファチジルイノシトールシグナル経路の2つである。 [ 5 ]
cAMPシグナル伝達には、刺激性ホルモン受容体（Rs）または抑制性ホルモン受容体（Ri）、刺激性調節性Gタンパク質（Gs）または抑制性調節性Gタンパク質（Gi）、アデニル酸シクラーゼ、プロテインキナーゼ A（PKA）、およびcAMPホスホジエステラーゼの5つの主要な構成要素が含まれます。
刺激ホルモン受容体（Rs）は刺激シグナル分子と結合できる受容体であり、抑制ホルモン受容体（Ri）は抑制シグナル分子と結合できる受容体である。
刺激性調節Gタンパク質は、刺激性ホルモン受容体（Rs）に結合するGタンパク質であり、そのαサブユニットは活性化されると、酵素活性やその他の細胞内代謝を刺激する。一方、抑制性調節Gタンパク質は、抑制性ホルモン受容体に結合するGタンパク質であり、そのαサブユニットは活性化されると、酵素活性やその他の細胞内代謝を阻害する。
アデニル酸シクラーゼは、補因子であるMg2 +またはMn2 +の助けを借りてATPをcAMPに変換する反応を触媒する12回膜貫通型糖タンパク質である。生成されたcAMPは細胞代謝におけるセカンドメッセンジャーであり、プロテインキナーゼAのアロステリック活性化因子である。
プロテインキナーゼ Aは、代謝経路における特定の律速酵素をリン酸化することで細胞代謝を調節する能力を持つため、細胞代謝において重要な酵素です。また、特定の遺伝子発現、細胞分泌、膜透過性も調節することができます。このタンパク質酵素は、2つの触媒サブユニットと2つの調節サブユニットから構成されています。cAMPが存在しない場合、この複合体は不活性です。cAMPが調節サブユニットに結合すると、その立体構造が変化し、調節サブユニットが解離します。これによりプロテインキナーゼAが活性化され、さらなる生物学的効果を発揮します。
これらのシグナルは、cAMPを5'-AMPに分解し、プロテインキナーゼAを不活性化する酵素であるcAMPホスホジエステラーゼによって終結される。
ホスファチジルイノシトールシグナル伝達経路では、細胞外シグナル分子が細胞表面のGタンパク質受容体（Gq）に結合し、細胞膜上に存在するホスホリパーゼCを活性化します。このリパーゼはPIP2を加水分解して、イノシトール1,4,5-三リン酸（IP3 ）とジアシルグリセロール（DAG）という2つのセカンドメッセンジャーを生成します。IP3は滑面小胞体とミトコンドリアの膜にあるIP3受容体に結合し、Ca2 +チャネルを開きます。DAGはプロテインキナーゼC （PKC）の活性化を助け、PKCは他の多くのタンパク質をリン酸化して触媒活性を変化させ、細胞応答を引き起こします。
Ca 2+の効果も注目に値します。Ca 2+ は DAG と協調して PKC を活性化し、CaM キナーゼ経路を活性化することができます。この経路では、カルシウム調節タンパク質であるカルモジュリン(CaM) が Ca 2+と結合し、立体構造が変化して CaM キナーゼ II を活性化します。CaM キナーゼ II は、自己リン酸化によって CaM への結合親和性を高めるという独自の能力を持ち、CaM が他の酵素の活性化に利用できなくなります。その後、キナーゼは標的酵素をリン酸化してその活性を調節します。これら 2 つのシグナル経路は Ca 2+ -CaM によって連結されており、CaM は cAMP シグナル経路におけるアデニル酸シクラーゼおよびホスホジエステラーゼの調節サブユニットでもあります。
GPCRは、リガンドに長時間曝露されると脱感作する。脱感作には2つの形態が認められている。1)相同脱感作：活性化されたGPCRがダウンレギュレーションされる。2)異種脱感作：活性化されたGPCRが別のGPCRのダウンレギュレーションを引き起こす。このダウンレギュレーションの重要な反応は、プロテインキナーゼによる細胞内（または細胞質）受容体ドメインのリン酸化である。
サイクリックAMP依存性プロテインキナーゼ（プロテインキナーゼA ）は、アデニル酸シクラーゼとサイクリックAMP（cAMP）を介して、受容体によって活性化されたGタンパク質からのシグナル鎖によって活性化されます。フィードバック機構では、これらの活性化されたキナーゼが受容体をリン酸化します。受容体が活性状態にある時間が長いほど、より多くのキナーゼが活性化され、より多くの受容体がリン酸化されます。β2アドレナリン受容体では、このリン酸化により、Gタンパク質のGsクラスからGiクラスへのカップリングの切り替えが起こります。[ 63 ] cAMP依存性PKAを介したリン酸化は、活性化された受容体以外の受容体で異種脱感作を引き起こす可能性があります。[ 64 ]
Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）は、活性型GPCRのみをリン酸化するタンパク質キナーゼです。[ 65 ] Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）シグナル伝達の重要な調節因子です。GRKは、アゴニスト結合受容体をリン酸化する7つの哺乳類セリン/スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーを構成します。GRKを介した受容体リン酸化は、受容体シグナル伝達の深刻な障害と脱感作を急速に引き起こします。GRKの活性と細胞内標的化は、受容体ドメイン、Gタンパク質サブユニット、脂質、アンカータンパク質、カルシウム感受性タンパク質との相互作用によって厳密に制御されています。[ 66 ]
受容体のリン酸化は、以下の2つの結果をもたらす可能性がある。
前述のように、Gタンパク質は、その固有のGTP→GDP加水分解能力により、自身の活性化を終了させることができます。しかし、この反応は遅い速度（約0.02回/秒）で進行するため、他の要因が関与しない場合、単一のGタンパク質が不活性化するには約50秒かかります。実際、RGSタンパク質には約30種類のアイソフォームがあり、 GAPドメインを介してGαに結合すると、加水分解速度が約30回/秒に加速されます。この1500倍の速度増加により、細胞は外部シグナルに高速で応答できるだけでなく、生成可能なセカンドメッセンジャーの量が限られていることと、Gタンパク質が0.03秒で拡散できる距離が限られていることから、空間分解能も向上します。ほとんどの場合、RGSタンパク質はGタンパク質を不活性化する能力において非特異的ですが、特定のシグナル伝達経路にどのRGSが関与するかは、他の何よりも組織と関与するGPCRによって決定されるようです。さらに、RGSタンパク質はGPCRにおけるGTP-GDP交換速度を増加させるという追加機能（つまり、一種のco-GEFとして）を持ち、GPCRシグナル伝達の時間分解能にさらに貢献する。
さらに、GPCR自体が脱感作される場合もある。これは次のような場合に起こり得る。
β-アレスチンがGPCRに結合すると、立体構造が変化し、AP-2と呼ばれるアダプター複合体の足場タンパク質として機能するようになります。AP-2は、さらにクラトリンと呼ばれる別のタンパク質をリクルートします。局所領域で十分な数の受容体がこのようにクラトリンをリクルートすると、受容体が凝集し、オプソニン化と呼ばれるプロセスでクラトリン分子間の相互作用の結果として膜が内側に芽出します。アンフィフィシンとダイナミンと呼ばれる2つのタンパク質の作用によりピットが細胞膜から切り離されると、エンドサイトーシス小胞になります。この時点で、アダプター分子とクラトリンは解離し、受容体は細胞膜に戻されるか、リソソームに運ばれて分解されます。
この過程のどの段階においても、β-アレスチンは、非受容体型チロシンキナーゼ（nRTK）、c-SRCなどの他のタンパク質をリクルートする可能性があり、例えば、低分子GTPaseであるRasのリン酸化を介してERK1/2や他のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達を活性化したり、 ERKカスケードのタンパク質（Raf-1、MEK、ERK-1/2など）を直接リクルートしたりして、それらの近接性によりシグナル伝達が開始される。c-SRCのもう1つの標的は、エンドサイトーシスに関与するダイナミン分子である。ダイナミンは流入する小胞の頸部周辺で重合し、c-SRCによるリン酸化によって、膜からの最終的な「切り離し」を可能にする構造変化に必要なエネルギーが供給される。
受容体の脱感作は、上述のようにリン酸化、β-アレスチン結合、およびエンドサイトーシスの組み合わせによって媒介されます。ダウンレギュレーションは、エンドサイトーシスされた受容体がエンドソームに埋め込まれ、リソソームと呼ばれる細胞小器官と融合するように輸送されるときに起こります。リソソーム膜はプロトンポンプに富んでいるため、その内部は低pH（細胞質のpH約7.2に対し約4.8）であり、これがGPCRを変性させる働きをします。さらに、リソソームにはプロテアーゼを含む多くの分解酵素が含まれており、これらの酵素はこのような低pHでのみ機能するため、GPCRの残基を結合しているペプチド結合が切断される可能性があります。特定の受容体がリソソームに輸送されるか、エンドソームに留まるか、または細胞膜に戻されるかは、受容体の種類やシグナルの大きさなど、さまざまな要因に依存します。GPCRの調節は、遺伝子転写因子によっても媒介されます。これらの要因は遺伝子転写を増減させ、それによって細胞膜へ移動する新たな受容体の生成を増減させる（アップレギュレーションまたはダウンレギュレーション）。
Gタンパク質共役受容体のオリゴマー化は広く見られる現象です。最もよく研究されている例の1つは、代謝型GABA B受容体です。このいわゆる構成的受容体は、GABA B R1サブユニットとGABA B R2サブユニットのヘテロ二量体化によって形成されます。異種系でGABA B R2なしでGABA B R1を発現すると、サブユニットは小胞体内に保持されます。一方、GABA B R2サブユニットのみを発現すると、サブユニットは表面に発現しますが、機能的活性はありません（つまり、受容体はアゴニストに結合せず、アゴニストに曝露されても応答を開始できません）。2つのサブユニットを同時に発現すると、機能的な受容体が細胞膜に発現します。GABA B R2がGABA B R1に結合すると、機能的な受容体の保持シグナルがマスキングされることが示されています[ 71 ] 。 [ 72 ]
GPCRスーパーファミリーによって媒介されるシグナル伝達は、多細胞生物の起源にまで遡ります。哺乳類に似たGPCRは真菌類に見られ、 GPCRフィンガープリントに基づくGRAFS分類システムに従って分類されています。[ 19 ]真核生物ドメイン全体にわたるスーパーファミリーメンバーの同定と、ファミリー固有のモチーフの比較により、GPCRスーパーファミリーは共通の起源を持つことが示されています。[ 73 ]特徴的なモチーフは、5つのGRAFSファミリーのうち、ロドプシン、接着、フリズルドの3つが、後生動物の分岐前にディクチオステリウムディスコイデウムのcAMP受容体から進化したことを示しています。その後、セクレチンファミリーは、線虫の分岐前に接着GPCR受容体ファミリーから進化しました。[ 19 ]昆虫GPCRは独自のグループに属しているようで、Taste2はロドプシンから派生したと特定されています。[ 73 ]なお、セクレチン/接着の分類は、シグネチャではなく推定される機能に基づいており、古典的なクラスB（7tm_2、Pfam PF00002）が研究において両方を識別するために使用されています。
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タンパク質共役受容体（GPCR）に関するデータ、図、およびウェブツール。;ムンク C、イスバーグ V、モーダルスキー S、ハープソエ K、ラタージ K、ハウザー AS、他（2016年7月）。「GPCRdb: G タンパク質共役受容体データベース - 概要」。英国薬理学ジャーナル。173 (14): 2195–207 .土井: 10.1111/bph.13509。PMC 4919580。PMID 27155948。
の分類
タンパク質構造イニシアチブ：生物学ネットワークセンターは、代表的なGPCRファミリータンパク質の3D構造を決定することを目的としています。