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受容体チロシンキナーゼ（RTK ）は、多くのポリペプチド成長因子、サイトカイン、ホルモンに対する高親和性細胞表面受容体です。ヒトゲノムで同定された90個のユニークなチロシンキナーゼ遺伝子のうち、58個が受容体チロシンキナーゼタンパク質をコードしています。[ 1 ] 受容体チロシンキナーゼは、正常な細胞プロセスの主要な調節因子であるだけでなく、多くの種類の癌の発生と進行において重要な役割を担っていることが示されています。[ 2 ]受容体チロシンキナーゼの変異は、タンパク質発現に多数の影響を与える一連のシグナル伝達カスケードの活性化につながります。[ 3 ]受容体は一般的に二量体化と基質提示によって活性化されます。受容体チロシンキナーゼは、より大きなタンパク質チロシンキナーゼファミリーの一部であり、膜貫通ドメインを含む受容体チロシンキナーゼタンパク質と、膜貫通ドメインを持たない非受容体チロシンキナーゼの両方を含む。 [ 4 ]
最初に発見されたRTKは1960年代のEGF受容体とNGF受容体であったが、受容体チロシンキナーゼの分類は1970年代まで確立されなかった。[ 5 ]
約20種類のRTKクラスが特定されている。[ 6 ]
ほとんどのRTKは単一サブユニット受容体ですが、インスリン受容体のようにホルモン（インスリン）の存在下でジスルフィド結合した二量体を形成するものなど、多量体複合体として存在するものもあります。さらに、細胞外ドメインへのリガンド結合は受容体二量体の形成を誘導します。 [ 7 ]各モノマーは、 25～38個のアミノ酸からなる単一の疎水性膜貫通ドメイン、細胞外N末端領域、および細胞内C末端領域を有しています。[ 8 ]細胞外N末端領域には、免疫グロブリン（Ig）様ドメインや上皮成長因子（EGF）様ドメイン、フィブロネクチンIII型リピート、またはRTKの各サブファミリーに特徴的なシステインリッチ領域など、さまざまな保存要素が存在します。これらのドメインには主にリガンド結合部位があり、特定の成長因子やホルモンなどの細胞外リガンドが結合します。[ 2 ]細胞内C末端領域は最も高いレベルの保存性を示し、これらの受容体のキナーゼ活性を担う触媒ドメインを含み、受容体の自己リン酸化およびRTK基質のチロシンリン酸化を触媒する。[ 2 ]
キナーゼは、 ATP （下記参照）などの高エネルギー供与分子から特定の標的分子（基質）にリン酸基（下記参照）を転移させる酵素の一種であり、この過程はリン酸化と呼ばれます。その反対に、標的からリン酸基を除去する酵素はホスファターゼと呼ばれます。チロシンアミノ酸を特異的にリン酸化するキナーゼ酵素は、チロシンキナーゼと呼ばれます。
成長因子が受容体型チロシンキナーゼ（RTK）の細胞外ドメインに結合すると、隣接する他のRTKとの二量体化が引き起こされる。二量体化により、タンパク質の細胞質キナーゼドメインが急速に活性化され、これらのドメインの最初の基質は受容体自身となる。その結果、活性化された受容体は、複数の特定の細胞内チロシン残基において自己リン酸化される。
さまざまな手段により、細胞外リガンド結合は通常、受容体の二量体化を引き起こしたり安定化させたりします。これにより、各受容体モノマーの細胞質部分のチロシンがパートナー受容体によってトランスリン酸化され、細胞膜を介してシグナルが伝達されます。[ 9 ]活性化された受容体内の特定のチロシン残基のリン酸化により、Srcホモロジー2（SH2）ドメインおよびホスホチロシン結合（PTB）ドメインを含むタンパク質の結合部位が形成されます。[ 10 ] [ 11 ] これらのドメインを含む特定のタンパク質には、SrcおよびホスホリパーゼCγが含まれます。受容体結合時のこれら2つのタンパク質のリン酸化と活性化により、シグナル伝達経路が開始されます。活性化された受容体と相互作用する他のタンパク質はアダプタータンパク質として機能し、それ自体には固有の酵素活性はありません。これらのアダプタータンパク質は、RTKの活性化をMAPキナーゼシグナル伝達カスケードなどの下流のシグナル伝達経路にリンクします。[ 2 ]重要なシグナル伝達経路の一例として、筋発生中の遊走筋芽細胞の生存と増殖に必須なチロシンキナーゼ受容体c-metが挙げられる。c-metの欠損は二次筋発生を阻害し、LBX1の場合と同様に四肢筋の形成を妨げる。FGF（線維芽細胞増殖因子）とそのRTK受容体によるこの局所的な作用は、パラクリンシグナル伝達に分類される。RTK受容体は複数のチロシン残基をリン酸化するため、複数のシグナル伝達経路を活性化することができる。
ErbBタンパク質ファミリーまたは上皮成長因子受容体（EGFR）ファミリーは、構造的に関連する4つの受容体チロシンキナーゼのファミリーです。ヒトにおけるErbBシグナル伝達の不足は、多発性硬化症やアルツハイマー病などの神経変性疾患の発症と関連しています。[ 12 ] マウスでは、ErbBファミリーのいずれかのメンバーによるシグナル伝達の喪失は、肺、皮膚、心臓、脳などの臓器の欠陥を伴う胚致死を引き起こします。過剰なErbBシグナル伝達は、さまざまなタイプの固形腫瘍の発症と関連しています。ErbB-1とErbB-2は多くのヒト癌で見られ、これらの過剰なシグナル伝達は、これらの腫瘍の発症と悪性化の重要な因子である可能性があります。[ 13 ]
線維芽細胞増殖因子は、 23 個のメンバーからなる最大の増殖因子リガンドファミリーを構成しています。[ 14 ] 4 つの線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR) 遺伝子の自然な代替スプライシングにより、48 種類を超えるFGFRアイソフォームが生成されます。 [ 15 ] これらのアイソフォームは、リガンド結合特性とキナーゼドメインが異なりますが、すべて 3 つの免疫グロブリン(Ig) 様ドメイン (D1-D3) からなる共通の細胞外領域を共有しており、免疫グロブリンスーパーファミリーに属しています。[ 16 ] FGF との相互作用は、FGFR ドメイン D2 および D3 を介して起こります。各受容体は、複数の FGF によって活性化される可能性があります。多くの場合、FGF 自体も複数の受容体を活性化することができます。ただし、FGF-7 は FGFR2b のみを活性化できるため、この限りではありません。[ 15 ] 5 番目の FGFR タンパク質である FGFR5 の遺伝子も同定されています。 FGFR1-4とは対照的に、細胞質チロシンキナーゼドメインを欠いており、1つのアイソフォームであるFGFR5γは細胞外ドメインD1とD2のみを含んでいる。[ 17 ]
血管内皮増殖因子（VEGF）は、血管内皮細胞の増殖と血管透過性の主要な誘導因子の1つです。2つのRTKが細胞表面でVEGFに結合し、VEGFR-1（Flt-1）とVEGFR-2（KDR/Flk-1）です。[ 18 ]
VEGF受容体は、7つのIg様ドメインからなる細胞外部分を有しており、FGFRと同様に免疫グロブリンスーパーファミリーに属します。また、単一の膜貫通領域と、分裂したチロシンキナーゼドメインを含む細胞内部分も有しています。VEGF-AはVEGFR-1（Flt-1）とVEGFR-2（KDR/Flk-1）に結合します。VEGFR-2は、VEGFに対する既知の細胞応答のほぼすべてを媒介していると考えられています。VEGFR-1の機能はあまり明確に定義されていませんが、VEGFR-2シグナル伝達を調節すると考えられています。VEGFR-1の別の機能は、ダミー/デコイ受容体として機能し、VEGFをVEGFR-2への結合から隔離することである可能性があります（これは、胚の血管形成中に特に重要であると考えられます）。3番目の受容体（VEGFR-3）が発見されていますが、VEGF-Aはこの受容体のリガンドではありません。 VEGFR-3は、VEGF-CおよびVEGF-Dに応答してリンパ管新生を媒介する。
RET遺伝子の自然な代替スプライシングにより、RETタンパク質の3つの異なるアイソフォームが生成されます。RET51、RET43、およびRET9は、それぞれC末端テールに51、43、および9個のアミノ酸を含んでいます。[ 19 ] RET51およびRET9アイソフォームの生物学的役割は、RETが存在する最も一般的なアイソフォームであるため、生体内で最もよく研究されています。
RETは、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）ファミリーの細胞外シグナル分子またはリガンド（GFL）の受容体である。[ 20 ]
RETを活性化するには、まずGFLがグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー型共受容体と複合体を形成する必要があります。共受容体自体は、GDNF受容体-α（GFRα）タンパク質ファミリーのメンバーとして分類されます。GFRαファミリーの異なるメンバー（GFRα1-GFRα4）は、特定のGFLに対して特異的な結合活性を示します。[ 21 ] GFL-GFRα複合体が形成されると、複合体は2つのRET分子を結合させ、各RET分子のチロシンキナーゼドメイン内の特定のチロシン残基のトランス自己リン酸化を引き起こします。これらのチロシンのリン酸化は、細胞内シグナル伝達プロセスを開始します。[ 22 ]
エフリン受容体は、受容体型チロシンキナーゼ（RTK）の中で最大のサブファミリーである。
DDRは、可溶性成長因子ではなくコラーゲンに結合するという点で、ユニークなRTKである。 [ 23 ]
受容体チロシンキナーゼ（RTK）経路は、さまざまな正および負のフィードバックループによって厳密に制御されています。[ 24 ] RTKは細胞増殖や分化などのさまざまな細胞機能を協調させるため、癌や線維症などの細胞機能の深刻な異常を防ぐために制御されなければなりません。[ 25 ]
プロテインチロシンホスファターゼ（PTP）は、ホスホチロシン特異的ホスホヒドロラーゼ活性を持つ触媒ドメインを有する酵素群です。PTPは、受容体チロシンキナーゼの活性を正にも負にも変化させることができます。[ 26 ] PTPは、RTK上の活性化されたリン酸化チロシン残基を脱リン酸化することができ[ 27 ]、これは事実上シグナルの終結につながります。細胞周期とサイトカイン受容体シグナル伝達の調節に関与する広く知られているPTPであるPTP1Bに関する研究では、上皮成長因子受容体[ 28 ]とインスリン受容体[29]を脱リン酸化することが示されています。一方、一部のPTPは、細胞シグナル伝達の増殖において正の役割を果たす細胞表面受容体です。細胞表面糖タンパク質であるCd45は、Src経路を阻害する特定のホスホチロシンの抗原刺激による脱リン酸化において重要な役割を果たします。[ 30 ]
ヘルスタチンはErbBファミリーの自己阻害因子であり[ 31 ] 、 RTKに結合して受容体の二量体化とチロシンリン酸化を阻害する[ 27 ] 。ヘルスタチンをトランスフェクトしたCHO細胞では、EGFに対する受容体オリゴマー化、クローン増殖、受容体チロシンリン酸化が減少した[ 32 ] 。
活性化されたRTKはエンドサイトーシスを受け、受容体のダウンレギュレーションと最終的にはシグナル伝達カスケードを引き起こす可能性がある。[ 3 ]分子メカニズムには、クラスリン介在性エンドサイトーシスによるRTKの取り込みが含まれ、細胞内分解につながる。[ 3 ]
RTKは、癌、変性疾患、心血管疾患などのさまざまな細胞異常に関与しているため、薬物療法の魅力的な標的となっています。米国食品医薬品局（FDA）は、活性化RTKによって引き起こされるいくつかの抗癌剤を承認しています。細胞外ドメインまたは触媒ドメインを標的とする薬剤が開発されており、リガンド結合や受容体オリゴマー化を阻害します。[ 33 ] RTKの細胞外ドメインに結合できるモノクローナル抗体であるハーセプチンは、乳癌におけるHER2過剰発現の治療に使用されています。[ 34 ]
+ 表は、Lemmon と Schlessinger による「受容体チロシンキナーゼによる細胞シグナル伝達」（2010 年、Cell、141、p. 1117–1134）から改変したものです。