接着Gタンパク質共役受容体

接着Gタンパク質共役受容体（接着GPCR）は、胚および幼生細胞、生殖管の細胞、ニューロン、白血球、および様々な腫瘍に広く分布する33のヒトタンパク質受容体のクラスです。 ^[1]接着GPCRは後生動物全体に見られ、 Monosiga brevicollisなどの単細胞コロニー形成襟鞭毛藻やFilastereaなどの単細胞生物にも見られます。接着GPCRを他のGPCRと区別する決定的な特徴は、そのハイブリッド分子構造です。接着GPCRの細胞外領域は非常に長く、細胞とマトリックスの相互作用を促進する能力で知られるさまざまな構造ドメインを含みます。その細胞外領域には、膜近位GAIN（GPCR-Autoproteolsis INducing）ドメインが含まれます。結晶学および実験データから、この構造的に保存されたドメインが、最初の膜貫通ヘリックスに近い GPCR タンパク質分解部位 (GPS) で自己触媒処理を媒介することが示されています。自己触媒処理により、細胞外 (α) サブユニットと膜貫通 (β) サブユニットが生成され、これらは非共有結合して、細胞表面でヘテロ二量体受容体の発現を引き起こします。^{[2] [3]} リガンドプロファイルとin vitro研究では、接着 GPCR が細胞接着と移動に役割を果たしていることが示されています。^[4]遺伝子モデルを使用した研究では、接着 GPCR の主な機能がさまざまな臓器系での細胞の適切な配置に関係している可能性があることを実証することで、この概念が限定されました。さらに、腫瘍細胞の転移における接着 GPCR の役割を示唆する証拠が増えています。^[5] 正式なGタンパク質共役シグナル伝達は、いくつかの接着GPCRで実証されていますが、 ^{[6] [7]多くの受容体が}孤立受容体であるため、潜在的なシグナル伝達経路の完全な特徴付けがまだ妨げられています。 2011年に、接着GPCRの生理学的および病理学的機能の研究を促進するために、接着GPCRコンソーシアムが設立されました。

GPCRスーパーファミリーは、約800個の遺伝子を含むヒトゲノム最大の遺伝子ファミリーです。^[8]脊椎動物スーパーファミリーは系統学的に5つの主要なファミリーに分類できるため、グルタミン酸、ロドプシン、接着、フリズルド/テイスト2、セクレチンGPCRファミリーを含むGRAFS分類システムが提案されています。^[9]

ヒト接着 GPCR は 33 種類あり、2 つの独立した受容体を持つ 8 つのグループに分類できます。グループ I は、 LPHN1、LPHN2、LPHN3、ETLで構成されています。グループ IIは、 CD97、EMR1、EMR2、EMR3、EMR4で構成されています。グループ IIIは、 GPR123、GPR124、GPR125で構成されています。グループ IV は、CELSR1、CELSR2、CELSR3で構成されています。グループ V は、GPR133とGPR144で構成されています。グループ VI は、 GPR110、GPR111、GPR113、GPR115、GPR116で構成されています。グループ VII は、 BAI1、BAI2、BAI3で構成されています。グループVIIIはGPR56、GPR97、GPR112、GPR114、GPR126、GPR64で構成されています。さらに2つの接着GPCR、 VLGR1とGPR128はこれらのグループには当てはまりません。^[10]

接着GPCRは真菌に見られる。これらは 約12億7500万年前に共通の祖先からユニコントスが分岐する以前に発生したcAMP受容体ファミリーから進化したと考えられている。いくつかの真菌は、2～66アミノ酸残基の短いものと312～4202アミノ酸残基の長いものの両方を持つ新しい接着GPCRを持っている。真菌の分析により、セクレチン受容体ファミリーのGPCRは存在しないことが示され、これはそれらが後の生物の接着GPCRから進化したことを示唆している。^[11]

硬骨魚類の トラフグのゲノム解析 により、Ig-hepta/ GPR116と相同性を示す接着性GPCRは2つしかないことが明らかになった。^[12]フグのゲノムは比較的コンパクトで接着性GPCRの数も限られているが、別のフグ属であるテトラオドン・ニグロビリディスには、接着性GPCRが合計29個とかなり多く存在する。^[13]

接着GPCRの大部分はオーファン受容体であり、これらの受容体の多くを脱オーファン化する作業が進行中です。^[14] 接着GPCRは、EGFなどの接着様ドメインを持つN末端ドメインと、細胞間および細胞外マトリックスと相互作用すると考えられていることからその名前が付けられています。^[15]多くの受容体のリガンドはまだわかっていませんが、研究者は薬物ライブラリを利用してGPCRを活性化できる化合物を調査し、これらのデータを将来のリガンド研究に使用しています。

接着性GPCRの1つであるGPR56には、神経遊走阻害に関与する既知のリガンドであるコラーゲンIIIがあります。 ^[16] GPR56は、ヒトの多小脳回の原因であることが示されており、癌の転移に役割を果たしている可能性があります。コラーゲンIIIのGPR56への結合はN末端で起こり、短いアミノ酸配列に絞り込まれています。GPR56のN末端は自然にグリコシル化されていますが、このグリコシル化はコラーゲンIIIの結合に必要ではありません。コラーゲンIIIは、 Gα12/13を介してRhoAを活性化するシグナルをGPR56に送ります。

接着性GPCRは標準的なGPCRシグナル伝達モード^[4]に従い、Gαs、Gαq、Gαi、およびGα12/13を介してシグナルを伝達することができるようです。^[14]今日現在、接着性GPCRの多くはまだ孤立受容体であり、そのシグナル伝達経路は特定されていません。研究グループは、化学スクリーニングや過剰発現細胞におけるセカンドメッセンジャーレベルの分析など、いくつかの方法を使用して下流のシグナル伝達分子を解明するために取り組んでいます。細胞が接着性GPCRを過剰発現している間にin vitroで薬剤を添加することで、GPCRを活性化する分子と利用されているセカンドメッセンジャーを特定できるようになりました。^[14]

GPR133はGαsを介してシグナルを伝達し、アデニル酸シクラーゼを活性化する。^[15]試験管内でGPCRを過剰発現させると、リガンドやアゴニストが存在しない場合でも受容体が活性化されることが示されている。試験管内でGPR133を過剰発現させることで、レポーター遺伝子とcAMPの上昇が観察された。過剰発現したGPR133のシグナル伝達には、N末端またはGPS切断は必要なかった。7TM領域のミスセンス変異はシグナル伝達の喪失をもたらした。^[15]

ラトロフィリンホモログLPHN1はC.エレガンスでシグナル伝達にGPSを必要とすることが示されていますが、GPS部位での切断は必須ではありません。 ^[17]さらに、短縮された7番目の膜貫通ドメインを持ちながらGPSドメインが完全な場合、シグナル伝達が失われます。これは、GPSと7番目の膜貫通ドメインの両方が完全な状態であることがシグナル伝達に関与しており、GPS部位が内因性リガンドの必要な部分として機能する可能性があることを示唆しています。

GPR56はGPS部位で切断され、その後7TMドメインと結合したままになることが示されています。^[18] N末端をN342（GPSの開始点）まで除去した研究では、受容体は恒常的に活性化し、Gα12/13の上方制御が見られました。受容体が活性化するとユビキチン化され、N末端を欠くGPR56は高度にユビキチン化されていました。

多くの接着性 GPCR は、最初の膜貫通領域の隣にある GPCR タンパク質分解部位 (GPS) として知られる、高度に保存された Cys に富むモチーフで、翻訳後にタンパク質分解イベントを受けます。この部位は HL-S(T) 部位と呼ばれます。このタンパク質が切断されると、断片はヘテロ二量体として細胞表面に発現します。この切断は、保存されたGAIN ドメインを介して、タンパク質自体の内部から起こると考えられています。このプロセスは、Ntn 加水分解酵素やヘッジホッグタンパク質などの他の自己タンパク質分解タンパク質に見られるプロセスと似ているようです。

接着性 GPCR の特徴の 1 つは、細胞外領域が広がっていることです。この領域は本質的にモジュール化されており、多くの場合、構造的に定義されたさまざまなタンパク質ドメインと膜近位のGAINドメインを持っています。適切に名付けられた超大型 G タンパク質結合受容体 1 VLGR1では、細胞外領域はほぼ 6000 アミノ酸まで広がっています。ヒト接着性 GPCR は、EGF 様( Pfam PF00053)、カドヘリン (Pfam PF00028 )、トロンボスポンジン (Pfam PF00090)、免疫グロブリン( Pfam PF00047 )、ペントラキシン( Pfam PF00354)、Calx-beta ( Pfam PF03160)、およびロイシンリッチリピート( Pfam PF00560) などのドメインを持っています。脊椎動物以外の種では、クリングル、ソマトメジン B ( Pfam PF01033)、SRCR ( Pfam PF00530) など、他の複数の構造モチーフが細胞外領域に含まれている可能性があります。^[19] これらのドメインの多くは、他のタンパク質内でタンパク質間相互作用を媒介することが実証されているため、接着 GPCR でも同じ役割を果たしていると考えられています。実際、接着 GPCR には多くのリガンドが発見されています (リガンドのセクションを参照)。接着 GPCR の多くは、既知のタンパク質ドメインと相同性がほとんどない長いアミノ酸配列を持っているため、細胞外領域内で新しい構造ドメインが解明される可能性があります。^[2]

多くの接着GPCRは、免疫系内で重要な役割を果たしている可能性がある。特に、N末端EGF様ドメインを持つEGF-TM7サブファミリーのメンバーは主に白血球に限定されており、免疫機能における推定上の役割を示唆している。ヒトEGF-TM7 ^[20] ファミリーは、CD97、EMR1（F4/80受容体相同遺伝子）^[21] EMR2、^[22] EMR3 ^[23]およびEMR4 ^[24]（ヒトではおそらく擬似遺伝子）で構成される。ヒト限定EMR2受容体は、単球、樹状細胞、好中球などの骨髄細胞によって発現され、ヒト好中球の活性化と遊走に関与し、全身性炎症反応症候群（SIRS）の患者でアップレギュレーションされることがわかっている。^{[22] [25]} EMR1、CD97の詳細が必要。接着GPCR脳血管新生阻害因子1（BAI1）は、アポトーシス細胞の結合と除去、およびグラム陰性細菌の貪食において潜在的な役割を果たすホスファチジルセリン受容体として機能します。 [ ^{26] [27] GPR56は炎症性}NK細胞サブセットのマーカーであり、細胞傷害性リンパ球によって発現されることが示されています。^{[28] [29]}

GPR126はシュワン細胞の髄鞘形成に必要である。ダニオ・レリオとハツカネズミの両方でこの接着GPCRをノックアウトすると、前髄鞘形成段階で停止する。^{[30] [31]}シュワン細胞は神経堤から発生し、末梢神経に移動して髄鞘形成細胞または非髄鞘形成細胞を形成する。GPR126ノックアウトでは、これらの前駆細胞は前髄鞘形成段階まで発達し、そこで約1.5回巻き付く。髄鞘形成は前髄鞘形成段階で停止し、魚類ではミエリン塩基性タンパク質は検出されない。魚類では、発達中にフォルスコリンを添加することでこれを回復でき、これによりミエリン塩基性タンパク質の発現が回復する。^[31]

GPR56は骨髄と造血幹細胞の相互作用において役割を果たしている可能性がある。^[32]

GPR56、GPR126、VLRG1など、多くの接着GPCRで機能喪失変異が示されています。多くの変異は、細胞表面発現の減少やGAINドメイン内の自己タンパク質分解の阻害を介して機能に影響を及ぼします。GPR56の変異は、異常なニューロン移動と表面異所性を伴う、両側前頭頭頂多小脳回症をヒトに引き起こします。 ^{[33] GPR126の変異体は、思春期特発性側}弯症と関連付けられており、^{[34]重度の}先天性多発性関節拘縮症の原因となっています。^{[35] EMR2のGAINドメイン内の機能獲得変異は、肥満細胞による過剰な脱顆粒を引き起こし、振動性}蕁麻疹 を引き起こすことが示されています。^[36]