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ガストデューシンは、味覚および味覚系に関連するGタンパク質であり、一部の味覚受容体細胞に存在します。ガストデューシンの発見と単離に関する研究は比較的新しいものです。苦味、甘味、うま味の刺激伝達において大きな役割を果たすことが知られています。その経路（特に苦味刺激の検出経路）は多岐にわたります。
ガストデューシンの興味深い特徴の一つは、トランスデューシンとの類似性である。これら2つのGタンパク質は構造的にも機能的にも類似していることが示されており、研究者たちは味覚が視覚と同様の方法で進化してきたと考えている。
ガストデューシンは、 GNAT3（αサブユニット）、GNB1（βサブユニット）、およびGNG13（γサブユニット）の産物から構成されるヘテロ三量体タンパク質である。
ガストデューシンは、 1992年に縮重オリゴヌクレオチドプライマーを合成し、味覚組織のcDNAライブラリーと混合した際に発見されました。DNA産物はポリメラーゼ連鎖反応法によって増幅され、8つの陽性クローンがGタンパク質のαサブユニット（Gタンパク質共役受容体と相互作用する）をコードしていることが示されました。これらの8つのうち、2つは以前に桿体および錐体のα-トランスデューシンをコードしていることが示されていました。8番目のクローンであるα-ガストデューシンは、味覚組織に特有のものでした。[ 1 ]
α-ガストデューシンのアミノ酸配列を解析した結果、α-ガストデューシンとα-トランスデューシンは密接に関連していることが明らかになった。この研究では、α-ガストデューシンのタンパク質配列が、桿体および錐体のα-トランスデューシンと80%の相同性を示すことが示された。構造的な類似性にもかかわらず、これら2つのタンパク質は機能的に大きく異なっている。
しかし、この2つのタンパク質は類似したメカニズムと機能を持っています。トランスデューシンはcGMPホスホジエステラーゼの阻害を解除し、cGMPの分解を引き起こします。同様に、α-ガストデューシンは味細胞のcAMPホスホジエステラーゼの阻害サブユニットに結合し、cAMPレベルの低下を引き起こします。また、α-ガストデューシンとα-トランスデューシンの末端38アミノ酸は同一です。このことから、ガストデューシンはオプシンおよびオプシン様Gタンパク質共役受容体と相互作用できることが示唆されます。逆に、このことからトランスデューシンも味覚受容体と相互作用できることが示唆されます。
ガストデューシンとトランスデューシンの構造的類似性は非常に高く、トランスデューシンとの比較は、味覚伝達におけるガストデューシンの役割と機能に関するモデルを提唱するために用いられた。
TRCには、まだ機能が解明されていない他のGタンパク質αサブユニット（例：Gαi-2、Gαi-3、Gα14、Gα15、Gαq、Gαs）が同定されている。[ 2 ]
グストデューシンは一部の味覚受容体細胞（TRC）で発現することが知られていましたが、ラットを用いた研究では、胃や腸の内壁を覆う限られた細胞群にもグストデューシンが存在することが示されました。これらの細胞はTRCのいくつかの特徴を共有しているようです。ヒトを対象とした別の研究では、ヒトの有郭乳頭および葉状乳頭の味覚細胞におけるα-グストデューシンの2つの免疫反応パターン（形質膜および細胞質）が明らかになりました。これらの2つの研究は、グストデューシンが味覚組織および一部の胃と腸の組織に分布しており、TRC表面の細胞質または頂端膜に存在することを示しています。
研究によると、苦味刺激型2型味覚受容体（T2R/TRB）は、ガストデューシン発現陽性の味覚受容体細胞にのみ存在することが示されています。α-ガストデューシンはTRCの約25～30%に選択的に発現しています[ 2 ]。
ガストデューシンはトランスデューシンと構造的に類似しているため、ホスホジエステラーゼ（PDE）を活性化すると予測された。ホスホジエステラーゼは味覚組織に存在することが確認されており、ガストデューシンとトランスデューシンの両方を用いてin vitroでその活性化を試験した。この実験により、トランスデューシンとガストデューシンは両方とも味覚組織に発現しており（比率1：25）、両方のGタンパク質が網膜PDEを活性化できることが明らかになった。さらに、デナトニウムとキニーネが存在する場合、両方のGタンパク質は味覚特異的PDEを活性化できる。このことから、ガストデューシンとトランスデューシンは両方ともデナトニウムとキニーネのシグナル伝達において重要であることが示唆された。
1992年の研究では、α-ガストデューシン遺伝子を欠損させた「ノックアウト」マウスを用いて、苦味受容におけるガストデューシンの役割も調査した。ノックアウトマウスと対照マウスを用いた味覚テストの結果、ほとんどの場合、ノックアウトマウスは苦味のある食べ物と通常の食べ物のどちらを好むかという好みを示さなかった。ノックアウトマウスにα-ガストデューシン遺伝子を再導入すると、元の味覚能力が回復した。
しかし、α-ガストデューシン遺伝子の欠損は、ノックアウトマウスの苦味を感じる能力を完全に奪うものではなかったため、α-ガストデューシンが苦味を感じる唯一のメカニズムではないことが示唆された。当時、苦味検出の別のメカニズムはガストデューシンのβγサブユニットに関連していると考えられていた。この理論は後に、末梢および中枢の味覚ニューロンは通常、複数の種類の味覚刺激に反応するものの、ニューロンは通常、特定の刺激を他の刺激よりも好むことが発見されたことで検証された。これは、多くのニューロンが苦味刺激を好む一方で、甘味やうま味などの他の刺激を好むニューロンは、ノックアウトマウスのように、苦味刺激受容体が存在しない場合でも苦味刺激を検出できる可能性があることを示唆している。
最近まで、ガストデューシンとそのセカンドメッセンジャーの性質は不明でした。しかし、ガストデューシンが細胞内シグナルを伝達することは明らかでした。シュピールマンは、クエンチドフロー法を用いて味覚受容の速度を調べた最初の研究者の一人でした。味細胞を苦味刺激物質であるデナトニウムとスクロースオクタアセテートに曝露すると、細胞内応答（IP3の一過性増加）は刺激後50～100ミリ秒以内に起こりました。トランスデューシンが桿体細胞と錐体細胞内で同様の速度でシグナルを伝達できることが知られていたため、これは予想外ではありませんでした。このことから、IP3は苦味伝達に用いられるセカンドメッセンジャーの一つであることが示されました。その後、cAMPも苦味および一部の甘味伝達中にカチオンの流入を引き起こすことが発見され、cAMPもガストデューシンのセカンドメッセンジャーとして作用するという結論に至りました。
苦味刺激を受けたT2R/TRB受容体がガストデューシンヘテロ三量体を活性化すると、ガストデューシンは味覚受容体細胞で2つの反応を媒介する働きをする。1つはα-ガストデューシンによって引き起こされるcAMPの減少、もう1つはβγ-ガストデューシンによるIP3 （イノシトール三リン酸）とジアシルグリセロール（DAG）の増加である。[ 2 ]
α-ガストデューシン経路の次の段階は未確認ですが、cAMPの減少が味覚受容体細胞のイオンチャネル活性を調節するプロテインキナーゼに作用する可能性があると推測されています。また、cNMPレベルが味覚受容体細胞に発現するcNMPゲートチャネルおよびcNMP阻害性イオンチャネルの活性を直接調節する可能性もあります。βγ-ガストデューシン経路は、 IP3受容体の活性化とCa2 +の放出、それに続く神経伝達物質の放出へと続きます。
苦味伝達モデル 苦味信号の伝達に関するメカニズムについては、いくつかのモデルが提案されている。
これら5つの多様なメカニズムは、防御機構として発達したと考えられている。つまり、多くの異なる有毒または有害な苦味物質が存在し、これらの5つのメカニズムは、人間がそれらを摂取したり飲んだりするのを防ぐために存在しているということである。また、主要なメカニズムが機能しなくなった場合に備えて、いくつかのメカニズムがバックアップとして機能する可能性もある。その一例として、牛の味覚組織においてPDEを阻害および活性化することが示されているキニーネが挙げられる。
甘味伝達には現在2つのモデルが提案されている。1つ目の経路はGPCRG s -cAMP経路である。この経路は、スクロースやその他の糖が膜結合型GPCRを介して細胞内のG sを活性化することから始まる。活性化されたG asはアデニル酸シクラーゼを活性化してcAMPを生成する。ここから、2つの経路のいずれかが進む可能性がある。cAMPは直接作用してcAMPゲートチャネルを介してカチオンの流入を引き起こすか、cAMPはプロテインキナーゼAを活性化してK+チャネルのリン酸化を引き起こし、チャネルを閉じて味細胞の脱分極を可能にし、続いて電位依存性Ca 2+チャネルが開いて 神経伝達物質の放出を引き起こす。
2つ目の経路は、人工甘味料で使用されるGPCR- Gq /Gβγ-IP3経路です。人工甘味料は、α-GqまたはGβγを介してPLCβ2に結合したGPCRに結合して活性化します。活性化されたサブユニットはPLCβ2を活性化してIP3とDAGを生成します。IP3とDAGは小胞体からのCa2 +放出を引き起こし、細胞の脱分極を引き起こします。Ca2 +の流入は神経伝達物質の放出を引き起こします。これら2つの経路は同じTRCに共存していますが、受容体が糖に対するcAMP応答と人工甘味料に対するIP3応答をどのように選択的に媒介するかは不明です。
5つの基本味のうち、3つ（甘味、苦味、うま味）はGタンパク質共役受容体ファミリーの受容体によって媒介されます。哺乳類の苦味受容体（T2R）は、わずか数十個のメンバーからなる遺伝子ファミリーによってコードされています。苦味受容体は、有毒で有害な物質の摂取を避けるためのメカニズムとして進化したと考えられています。そうであれば、食生活や地理的制約に基づいて、異なる種が異なる苦味受容体を発達させると予想されます。T2R1（染色体5上に位置する）を除いて、ヒトの苦味受容体遺伝子はすべて染色体7と染色体12にクラスター化して存在します。苦味受容体遺伝子間の関係を分析すると、同じ染色体上の遺伝子は、異なる染色体上の遺伝子よりも互いに密接に関連していることがわかります。さらに、12番染色体上の遺伝子は、7番染色体上の遺伝子よりも配列類似性が高い。これは、これらの遺伝子がタンデム遺伝子重複によって進化してきたこと、そして12番染色体は遺伝子間の配列類似性が高いため、7番染色体上の遺伝子よりも最近になってタンデム重複を経験したことを示唆している。
エンリケ・ロゼンガートによる最近の研究は、胃と消化管におけるグストデュシンの存在についていくらか光を当てた。 [ 3 ] 彼の研究は、グストデュシンが防御機構としてこれらの領域に存在することを示唆している。一部の薬物や毒素は、摂取すると害を及ぼし、場合によっては致命的になることが広く知られている。有害物質の摂取を防ぐために複数の苦味受容経路が存在するという理論はすでに提唱されているが、人は物質の味を無視することを選択することもできる。ロゼンガートは、胃と消化管の上皮細胞におけるグストデュシンの存在は、摂取された毒素に対する別の防御線を示していると示唆している。口の中の味細胞は、毒素を吐き出すように人に促すように設計されているが、これらの胃細胞は、嘔吐物という形で毒素を吐き出すように人に促すように作用する可能性がある。