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プロオピオメラノコルチン誘導体
メラノコルチンは、メラノコルチン受容体のリガンドである神経ペプチドホルモンのファミリーです。[1]メラノコルチン系は、メラノコルチン受容体、リガンド、および補助タンパク質で構成されています。メラノコルチン系の遺伝子は脊索動物に見られます。[2]メラノコルチンは、その最も古い機能がメラニン生成であったため、もともとそのように命名されました。現在では、メラノコルチン系は、炎症反応、線維症、メラニン生成、ステロイド生成、エネルギー恒常性、性機能、外分泌腺機能など、体全体のさまざまな機能を調節することがわかっています。[3] [4] [1]
内因性メラノコルチン作動薬は4種類あり、前駆分子プロオピオメラノコルチン（POMC）の転写後処理から誘導される（図1）。[5]これらは副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、α-メラノサイト刺激ホルモン（MSH）、β-MSH、γ-MSHである。メラノコルチン受容体を活性化する作動薬に加えて、受容体の活性を阻害する2つの拮抗薬、アグーチおよびアグーチ関連タンパク質（Agrp）がある。最後に、リガンドβ-デフェンシン3は中性メラノコルチン受容体拮抗薬として作用する。[6]
受容体
5 つのメラノコルチン受容体は、7 回膜貫通型の G タンパク質共役受容体で、リガンド親和性、組織および細胞タイプの発現、下流機能がそれぞれ異なります (図 2)。[7] MC1R は、メラノサイト、マクロファージ、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、単球、その他多数の免疫細胞に発現していますが、脳、精巣、腸にも存在します。[8]主な機能は、メラニン生成と抗炎症シグナル伝達です。[9] MC2R は副腎皮質と脂肪細胞に発現し、ステロイド生成を促進します。[10] MC3R と MC4R は主に脳に発現し、エネルギー恒常性を調節します。[1] MC3R はさらに免疫調節にも関与しており、MC4R は性機能にも関与しています。[11] [12] MC5Rは皮膚と副腎で高度に発現しており、外分泌機能に役割を果たしています。[13] MC2RはACTHによってのみ活性化されますが、他の4つの受容体は結合親和性が異なりますが、ACTH、a-MSH、b-MSH、g-MSHによって活性化されます。すべてのメラノコルチン受容体では、アゴニストリガンドの結合により受容体が活性化され、Gタンパク質の解離と酵素アデニルシクラーゼの活性化が起こります。次にアデニルシクラーゼはATPを切断してセカンドメッセンジャーのサイクリックAMP（cAMP）を生成し、これが今度は複数の下流経路を活性化します。
メラノコルチン系に属し、受容体の機能を調節する補助タンパク質として、メラノコルチン2受容体補助タンパク質（MRAP）とMRAP2の2つが知られています。[14]
治療用途
FDA承認
2019年、FDAは、Palatin Technologies, Inc.が開発したメラノコルチン受容体を標的とする最初の薬剤であるVyleesi（Bremelanotide）を承認しました。メラノコルチンシステムは、医薬品開発ではほとんど研究されていませんでしたが、最近の承認、その新規性、および適応症全体にわたる広範な適用により、医学における新しい発見の最前線に進みました。Vyleesiの承認以来、複数の企業がメラノコルチンシステムを標的とした創薬プログラムを開始しています。Bremelanotide（Vyleesi）は、閉経前女性の後天性全般性性欲減退障害（HSDD）の治療薬として承認されています。[15]治療用量レベルでは、MC1RとMC4Rを活性化します。[16]
セトメラノチド（イムシブリー）は、遺伝性肥満患者の慢性的な体重管理に承認されているMC4R作動薬です。[17] [18]
アファメラノチド（セネッセ）は、赤血球系プロトポルフィリン症の患者に無痛の光曝露を増やすために承認されたMC1R作動薬です。[19]
臨床試験
点眼薬であるPL9643は、ドライアイ患者における安全性と有効性を確認するために第3相臨床試験でテストされています。[20] PL9643はMC1R、MC3R、MC4R、MC5Rを活性化します。完了した第2相試験では、ドライアイ疾患の治療に肯定的な結果が示されました。[21]
デルシメラゴン（MT-7117）は経口投与されるMC1R作動薬であり、骨髄性プロトポルフィリン症またはX連鎖性プロトポルフィリン症の患者における安全性と忍容性を評価するために第3相臨床試験で試験されている。[22]
レソメラゴン（AP1189）は経口投与されるMC1RおよびMC3R作動薬であり、関節リウマチおよび特発性膜性腎症の患者における安全性と有効性を研究するために3つの第2相臨床試験で試験されている。[23] [24] [25]
関数
メラノコルチン系は、哺乳類の体が食物摂取をプッシュプル方式で調節するツールの1つです。[26]メラノコルチンを放出することが知られている唯一のニューロンは、視床下部の弓状核にあります。しかし、メラノコルチンは紫外線曝露に反応してケラチノサイトによっても生成されます。したがって、POMCニューロンと呼ばれるサブポピュレーションとAgRPニューロンと呼ばれるサブポピュレーションがあります。[27] POMCニューロンがα-MSHを放出すると、食欲が減退します。一方、AgRPニューロンがAgRPを放出すると、食欲が刺激されます。
エネルギー過剰ホルモンであるレプチンと空腹ホルモンであるグレリンは、脳内のメラノコルチン系の上流調節因子である。[27]これらのホルモンは、メラノコルチン以外のペプチドの放出も調節する。レプチン-メラノコルチン経路の障害は、早期肥満やさまざまな代謝障害、免疫機能の低下につながる可能性がある。[28]
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のメラノコルチン