相同脱感作

相同脱感作は、受容体が高濃度のアゴニストに対する反応を低下させたときに起こります。 ^[1]これは、アゴニストへの長期曝露後、受容体がシグナル伝達カスケードから切り離され、受容体活性化の細胞効果が減弱するプロセスです。^[2]

同種脱感作は異種脱感作とは区別されます。異種脱感作では、アゴニストによる受容体の繰り返し刺激によって、刺激された受容体だけでなく、同じ細胞上の他の通常は不活性な受容体も脱感作されます。これらは、それぞれアゴニスト依存性脱感作、アゴニスト非依存性脱感作と呼ばれることもあります。異種脱感作はアゴニストの低濃度で急速に起こりますが、同種脱感作は用量依存的な反応を示し、通常、かなり高い濃度で始まります。^{[3] [4]}

相同脱感作は速効性脱感作のメカニズムとして機能し、生物が恒常性を維持するのに役立ちます。相同脱感作のプロセスは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）を利用して広範囲に研究されてきました。^{[3] [5]}脱感作のさまざまなメカニズムはまだ特徴付けられていますが、現在、関連するGタンパク質からの受容体の解離、エンドサイトーシス、分解、およびダウンレギュレーションの4つのメカニズムが知られています。受容体の分解とダウンレギュレーションは、数時間から数日とより長い時間にわたって発現するため、薬物耐性とも関連付けられることがよくあります。 ^[6]これらのメカニズムは互いに独立して発生することもありますが、互いに影響を及ぼし合うことも示されています。さらに、異なる細胞タイプで発現する同じ受容体は、異なるメカニズムによって脱感作される可能性があります。^[5]

GPCR の場合、一般的に、相同脱感作の各メカニズムは、関連するG タンパク質共役受容体キナーゼ(GRK)による受容体のリン酸化から始まります。GRK は、活性化された受容体を選択的に変更し、異種脱感作が発生しないようにします。次に、このリン酸化は、以下の 1 つ以上のメカニズムに関与する アレスチンなどの他のタンパク質をリクルートする働きをします。

受容体の脱共役/リン酸化は、細胞内で起こる脱感作の最も急速な形態であり、その効果はアゴニストの適用後数秒から数分以内に現れる。^[5] β ₂アドレナリン受容体は、脱感作が研究され特徴付けられた最初の受容体である。脱感作のメカニズムには、βARKと呼ばれる特定の GRK と β-アレスチンの作用が関与している。β-アレスチンは、リン酸化され活性化された受容体に対して高い親和性を示すが、リン酸化されていない受容体にも低い親和性で結合することができる。さらに、β-アレスチンは、タンパク質キナーゼ Aリン酸化受容体よりも βARK リン酸化受容体を不活性化する方が優れているため、アレスチンは相同脱感作を優先的に媒介することが示唆される。^[6]

_{β 2}受容体の相同脱感作のメカニズムは次のとおりです。

1. アゴニストは受容体に結合して活性化し、活性構造状態に変化します。
2. 細胞質 キナーゼであるβアドレナリン受容体キナーゼ（βARK）が活性化され、β ₂受容体のC末端をリン酸化します。
3. このリン酸化により、β-アレスチンの受容体に対する親和性が高まり、ヘテロ三量体Gタンパク質のαサブユニットが受容体から分離され、脱感作が生じる。^[要出典]

受容体の脱共役とは対照的に、エンドサイトーシスは複数の経路を通じて起こり得る。GPCR のエンドサイトーシスは、実験に使用された細胞の種類に応じて、アレスチン活性に依存するか独立するかのいずれかであることが示されているが、前者の方が一般的である。さらに、2 つの異なる細胞型で発現した同じ受容体は、GRK とアレスチン発現の違いにより、クラスリン被覆小胞またはカベオラを介して異なるメカニズムでエンドサイトーシスされる可能性がある。^[4]一般に、受容体隔離は、活性化されリン酸化されている受容体に優先的に影響を及ぼすが、リン酸化は必ずしもエンドサイトーシスの必要な要素ではない。隔離された後、影響を受けた受容体はリソソームによって分解されるか、または受容体リサイクルと呼ばれる細胞膜に再挿入される可能性がある。^[5]

翻訳後修飾は受容体のエンドサイトーシスにも影響を及ぼします。例えば、ドーパミン受容体D ₂およびD ₃の外側N末端の異なるグリコシル化は、特定のエンドサイトーシス経路と関連していました。さらに、膜内での受容体の局在を主に媒介するパルミトイル化もエンドサイトーシスに影響を及ぼす可能性があります。これは、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびD ₃受容体のエンドサイトーシスに必要であり、黄体形成ホルモンおよびバソプレシン受容体1A受容体に対しては阻害作用があります。アドレナリン受容体（特にβ ₂およびα ₁ ）には影響がないことが示されている。^[3]