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ノルエピネフリン（NE）は、ノルアドレナリン（NA）またはノルアドレナリンとも呼ばれ、カテコールアミンファミリーに属する有機化学物質で、脳と体内でホルモン、神経伝達物質、神経調節物質として機能します。「ノルエピネフリン」（古代ギリシャ語のἐπῐ́（epí）「上に」とνεφρός（nephrós ）「腎臓」に由来）という名称は、通常米国で好まれますが、「ノルアドレナリン」（ラテン語のad「近くに」とren「腎臓」に由来）は、英国やその他の地域でより一般的に使用されています。[ 2 ]「ノルエピネフリン」は、この薬に与えられた国際一般名でもあります。[ 3 ]物質自体にどの名称が使用されているかに関わらず、この物質を生成または影響を受ける身体の部位は、ノルアドレナリン作動性と呼ばれます。
ノルアドレナリンの一般的な機能は、脳と身体を活動状態に導くことです。ノルアドレナリンの放出量は睡眠中が最も少なく、覚醒中は増加し、いわゆる闘争・逃走反応と呼ばれるストレスや危険の状況下では、はるかに高いレベルに達します。脳内では、ノルアドレナリンは覚醒と注意力を高め、警戒心を促進し、記憶の形成と想起を強化し、注意を集中させます。また、落ち着きのなさや不安感も増大させます。身体の他の部分では、ノルアドレナリンは心拍数と血圧を上昇させ、エネルギー貯蔵庫からのグルコース放出を促し、骨格筋への血流を増加させ、消化器系への血流を減少させ、排尿と消化管運動を抑制します。
脳内では、ノルアドレナリンは、小さいながらも脳の他の領域に強力な影響を与える神経核で産生されます。これらの神経核の中で最も重要なのが、橋にある青斑核です。脳外では、ノルアドレナリンは、脊髄付近や腹部にある交感神経節、および皮膚にあるメルケル細胞によって神経伝達物質として使用されます。また、副腎から直接血流中に放出されることもあります。放出方法や放出場所に関わらず、ノルアドレナリンは、細胞表面にあるアドレナリン受容体に結合して活性化することで、標的細胞に作用します。
医学的に重要な様々な薬剤は、ノルアドレナリン系の作用を変化させることで効果を発揮します。ノルアドレナリン自体は、重度の低血圧の治療薬として注射剤として広く用いられています。刺激剤は、ノルアドレナリンの作用を増強したり、促進したり、あるいはアゴニストとして作用することがよくあります。コカインやメチルフェニデートなどの薬剤は、ノルアドレナリンの再取り込み阻害剤として作用し、 SNRIクラスの抗うつ薬なども同様です。刺激剤の中でも特に注目すべき薬剤の一つがアンフェタミンで、ドーパミンとノルアドレナリンのアナログ、再取り込み阻害剤として作用するだけでなく、シナプスのトランスポーターを逆転させることで神経系全体のカテコールアミンシグナル伝達量を増加させる作用も持ちます。β遮断薬は、βアドレナリン受容体を遮断することでノルアドレナリンの作用の一部を打ち消す薬剤で、緑内障、片頭痛、および様々な心血管疾患の治療に用いられることがあります。 β1受容体は、エピネフリンを優先的に結合し、ノルエピネフリンも少量結合し、心筋細胞における陽性変力作用や弛緩作用の増強などの細胞作用の一部を媒介します。β遮断薬は、心筋細胞の酸素需要を減少させることで心臓保護効果を発揮します。これは、収縮期の収縮力（陰性変力作用）を低下させ、拡張期の弛緩速度（陰性弛緩作用）を低下させることで達成され、心筋のエネルギー需要を減少させます。これは、心筋酸素供給不足を伴う心血管疾患の治療に有効です。ノルアドレナリンのαアドレナリン受容体への作用を打ち消すα遮断薬は、高血圧や精神疾患の治療に用いられることがあります。α2作動薬は、鎮静作用や降圧作用を持つことが多く、手術時の麻酔増強剤として、また薬物やアルコール依存症の治療によく用いられます。理由は依然として不明だが、グアンファシンなどの一部のα2受容体作動薬は、不安障害やADHDの治療にも有効であることが示されている。多くの重要な精神科薬は脳内のノルアドレナリン系に強い影響を与え、有益な効果も有害な効果ももたらす可能性がある。
ノルエピネフリンはカテコールアミンであり、フェネチルアミンである。[ 4 ]その構造はエピネフリンの構造と異なり、エピネフリンでは窒素にメチル基が結合しているのに対し、ノルエピネフリンではメチル基が水素原子に置き換わっている。[ 4 ]接頭辞nor-は「normal」の略語として派生し、脱メチル化化合物を示すために用いられる。[ 5 ]ノルエピネフリンはカテコール部分（メタ-パラ位に隣接する2つのヒドロキシル基を持つベンゼン環）と、ベンジル位に結合したヒドロキシル基からなるエチルアミン側鎖で構成されている。[ 6 ] [ 7 ]
ノルエピネフリンは、副腎髄質および交感神経系の節後ニューロンにおいて、アミノ酸チロシンから一連の酵素反応を経て合成されるが、脳内で神経伝達物質として機能するノルエピネフリンは、脳幹の橋にある青斑核で産生される。[ 11 ]チロシンからドーパミンへの変換は主に細胞質で起こるが、ドーパミンβ-モノオキシゲナーゼ によるドーパミンからノルエピネフリンへの変換は主に神経伝達物質小胞内で起こる。[ 12 ]代謝経路は以下のとおりである。
したがって、ノルエピネフリンの直接の前駆体はドーパミンであり、これは必須アミノ酸のフェニルアラニンまたは非必須アミノ酸のチロシンから間接的に合成される。[ 12 ]これらのアミノ酸はほぼすべてのタンパク質に含まれており、タンパク質を含む食品の摂取によって供給され、チロシンが最も一般的である。
フェニルアラニンは、フェニルアラニン水酸化酵素によってチロシンに変換され、補因子として分子状酸素（O 2）とテトラヒドロビオプテリンが用いられる。チロシンは、チロシン水酸化酵素によってL -DOPAに変換され、補因子としてテトラヒドロビオプテリン、O 2、そしておそらく二価鉄（Fe 2+）が用いられる。[ 12 ]チロシンからL -DOPAへの変換は、チロシン類似体であるメチロシンによって阻害される。L-DOPAは、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（DOPA脱炭酸酵素とも呼ばれる）によってドーパミンに変換され、補因子としてピリドキサールリン酸が用いられる。[ 12 ]ドーパミンは、 O 2とアスコルビン酸を補因子として、ドーパミン β-モノオキシゲナーゼ（以前はドーパミン β-ヒドロキシラーゼとして知られていた）という酵素によってノルエピネフリンに変換される。 [ 12 ]
ノルエピネフリン自体は、 S-アデノシル-L-メチオニンを補因子とするフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ酵素によってさらにエピネフリンに変換される。[ 12 ]
哺乳類では、ノルエピネフリンは様々な代謝産物に急速に分解される。分解の最初の段階は、モノアミン酸化酵素（主にモノアミン酸化酵素A）またはCOMTのいずれかの酵素によって触媒される。[ 13 ]そこから、分解は様々な経路で進行する。主な最終産物はバニリルマンデル酸またはMHPGの抱合体であり、どちらも生物学的に不活性であると考えられ、尿中に排泄される。[ 14 ]
他の多くの生物活性物質と同様に、ノルエピネフリンは細胞表面にある受容体に結合して活性化することでその効果を発揮します。ノルエピネフリン受容体には、αアドレナリン受容体とβアドレナリン受容体という2つの大きなファミリーが同定されています。[14] α受容体はα1とα2のサブタイプに、β受容体はβ1 、β2、β3のサブタイプに分けられます。 [ 14 ]これらはすべてGタンパク質共役受容体として機能し、複雑なセカンドメッセンジャーシステムを介してその効果を発揮します。[ 14 ] α2受容体は通常抑制効果を持ちますが、多くはシナプス前（つまり、ノルエピネフリンを放出する細胞の表面）に位置しているため、α2活性化の正味の効果は、放出されるノルエピネフリンの量の減少であることが多いです。[ 14 ]アルファ1受容体と3種類のベータ受容体はすべて通常、興奮作用を持つ。[ 14 ]
脳内ではノルエピネフリンは神経伝達物質および神経調節物質として機能し、すべてのモノアミン神経伝達物質に共通する一連のメカニズムによって制御されています。[ 15 ]合成後、ノルエピネフリンは小胞モノアミントランスポーター（VMAT）によって細胞質からシナプス小胞に輸送されます。 [ 16 ] VMATはレセルピンによって阻害され、神経伝達物質の貯蔵量が減少します。ノルエピネフリンは、シナプス間隙に放出されるまでこれらの小胞に貯蔵されます。通常、活動電位によって小胞の内容物がエキソサイトーシスと呼ばれるプロセスによってシナプス間隙に直接放出されます。[ 14 ]
シナプスに入ると、ノルアドレナリンは受容体に結合して活性化します。活動電位の後、ノルアドレナリン分子はすぐに受容体から解離します。その後、主にノルアドレナリン輸送体（NET）によって媒介される再取り込みによって、シナプス前細胞に再び吸収されます。 [ 17 ]細胞質に戻ると、ノルアドレナリンはモノアミン酸化酵素によって分解されるか、VMATによって小胞に再パッケージ化され、将来の放出に利用できるようになります。[ 16 ]
ノルエピネフリンは、脊髄のそばにある約20個の交感神経節と、胸部と腹部にある椎前神経節からなる交感神経系で使用される主要な神経伝達物質です。 [ 18 ]これらの交感神経節は、目、唾液腺、心臓、肺、肝臓、胆嚢、胃、腸、腎臓、膀胱、生殖器、筋肉、皮膚、副腎など、多数の臓器に接続されています。[ 18 ]副腎の交感神経活性化により、副腎髄質と呼ばれる部分からノルエピネフリン（およびエピネフリン）が血流中に放出され、そこからホルモンとして機能し、さまざまな組織にさらにアクセスできるようになります。[ 18 ]
大まかに言えば、ノルアドレナリンが各標的臓器に及ぼす影響は、その状態を身体の活発な動きに適した状態に変化させることであり、多くの場合、エネルギー消費の増加と摩耗の増加という代償を伴います。[ 19 ]これとは対照的に、副交感神経系のアセチルコリンを介した作用は、同じ臓器のほとんどを休息、回復、食物の消化に適した状態に変化させ、通常はエネルギー消費の面でよりコストが低くなります。[ 19 ]
ノルアドレナリンの交感神経系への作用には以下が含まれる。
ノルアドレナリンとATPは交感神経の共伝達物質である。内因性カンナビノイド であるアナンダミドとカンナビノイドWIN 55,212-2は交感神経刺激に対する全体的な反応を変化させることができ、これはシナプス前CB1受容体が交感神経抑制作用を媒介することを示している。したがって、カンナビノイドは交感神経伝達のノルアドレナリン作動性成分とプリン作動性成分の両方を阻害することができる。[ 27 ]
脳内のノルアドレナリン作動性ニューロンは神経伝達物質系を形成しており、活性化されると脳の広範囲に影響を及ぼします。その影響は、覚醒、興奮、行動への準備といった形で現れます。
ノルアドレナリン作動性ニューロン（すなわち、主要な神経伝達物質がノルエピネフリンであるニューロン）は、比較的数が少なく、細胞体は比較的小さな脳領域に限定されていますが、他の多くの脳領域に投射し、標的に強力な影響を及ぼします。これらのノルアドレナリン作動性細胞群は、1964 年に Annica Dahlström と Kjell Fuxe によって初めてマッピングされ、文字「A」（「アミン作動性」の略）で始まるラベルが付けられました。[ 28 ]彼らの図式では、領域 A1 から A7 には神経伝達物質ノルエピネフリンが含まれています（A8 から A14 にはドーパミンが含まれています）。ノルアドレナリン作動性細胞群 A1は延髄の尾側腹外側部に位置し、体液代謝の制御に役割を果たしています。[ 29 ]ノルアドレナリン作動性細胞群 A2は、孤束核と呼ばれる脳幹領域に位置しています。これらの細胞は、食物摂取の制御やストレスへの反応など、さまざまな反応に関与していることが示唆されている。[ 30 ]細胞群A5とA7は主に脊髄に投射する。[ 31 ]
脳内で最も重要なノルアドレナリンの供給源は青斑核であり、そこにはノルアドレナリン作動性細胞群A6があり、細胞群A4に隣接している。青斑核は絶対数で見るとかなり小さく、霊長類では約15,000個のニューロンが含まれていると推定されており、脳内のニューロンの100万分の1以下であるが、脳の主要な部分すべてと脊髄に投射を送っている。[ 32 ]
青斑核の活動レベルは、警戒心や反応速度と概ね相関している。LCの活動は睡眠中は低く、REM睡眠（夢を見ている状態）中はほぼゼロになる。[ 33 ]覚醒中はベースラインレベルで活動しているが、注意を引くような刺激を受けると一時的に増加する。痛み、呼吸困難、膀胱の膨張、熱や寒さなどの不快な刺激は、より大きな増加を引き起こす。激しい恐怖や激しい痛みなどの極めて不快な状態は、LCの活動レベルが非常に高いことと関連している。[ 32 ]
青斑核から放出されるノルアドレナリンは、いくつかの方法で脳機能に影響を与えます。感覚入力の処理を強化し、注意力を高め、長期記憶と作業記憶の両方の形成と想起を強化し、前頭前皮質や他の領域の活動パターンを変化させることで、入力に対する脳の反応能力を高めます。[ 34 ]覚醒レベルの制御は非常に強力であるため、薬物による青斑核の抑制は強力な鎮静効果をもたらします。[ 33 ]
脳内の青斑核を活性化する状況と末梢の交感神経系を活性化する状況には大きな類似性がある。青斑核は基本的に脳を活動に動員し、交感神経系は身体を動員する。この類似性は、両者が大部分において同じ脳構造、特に脳幹の巨大細胞核と呼ばれる部分によって制御されていることに起因すると考えられている。[ 32 ]
ノルエピネフリンは、体性感覚系の一部であるメルケル細胞によっても産生される。それは求心性感覚ニューロンを活性化する。 [ 35 ]
重要な薬剤の多くは、脳や体内のノルアドレナリン系と相互作用することで効果を発揮します。これらの薬剤は、心血管疾患、ショック、さまざまな精神疾患の治療などに使用されます。これらの薬剤は、交感神経系から放出されるノルアドレナリンの効果を少なくとも一部模倣または増強する交感神経刺激薬と、その効果を少なくとも一部遮断する交感神経遮断薬に分類されます。 [ 36 ]これらはどちらも、どの効果が増強または遮断されるかによって用途が異なる、大きなグループです。[ 36 ]
ノルエピネフリン自体は交感神経刺激薬に分類されます。静脈注射で投与すると、心拍数と心拍数を増加させ、血管を収縮させる効果があり、重度の低血圧を伴う救急医療の治療に非常に有用です。 [ 36 ] Surviving Sepsis Campaign では、輸液蘇生に反応しない敗血症性ショックの治療において、ノルエピネフリンを第一選択薬として推奨し、バソプレシンとエピネフリンを併用することを推奨しています。ドーパミンの使用は、厳選された患者にのみ限定されています。[ 37 ]
これらは、βアドレナリン受容体の効果を遮断する一方で、α受容体にはほとんど、あるいは全く影響を与えない交感神経遮断薬です。高血圧、心房細動、うっ血性心不全の治療に使用されることもありますが、最近のレビューでは、これらの目的には他の種類の薬の方が優れていると結論付けられています。[ 38 ] [ 39 ]ただし、狭心症やマルファン症候群などの他の心血管疾患には、β遮断薬が有効な選択肢となる可能性があります。[ 40 ]また、緑内障の治療にも広く使用されており、最も一般的なのは点眼薬の形態です。[ 41 ]不安症状や振戦を軽減する効果があるため、芸能人、講演者、アスリートがパフォーマンス不安を軽減するために使用することもありますが、その目的での医学的承認はなく、国際オリンピック委員会によって禁止されています。[ 42 ] [ 43 ]
しかし、ベータ遮断薬の有用性は、心拍数の低下、血圧の低下、喘息、反応性低血糖症など、さまざまな深刻な副作用によって制限されています。[ 41 ]特に糖尿病患者では、これらの悪影響が深刻になる可能性があります。[ 38 ]
これらは、アドレナリンα受容体の効果を遮断する一方でβ受容体にはほとんど、あるいは全く影響を与えない交感神経遮断薬です。 [ 44 ]ただし、このグループに属する薬は、主にα-1受容体、α-2受容体、またはその両方を遮断するかどうかによって、非常に異なる効果を示すことがあります。α-2受容体は、この記事の他の箇所で説明されているように、ノルアドレナリン放出ニューロン自体に頻繁に存在し、それらに対して抑制効果を持ちます。したがって、α-2受容体の遮断は通常、ノルアドレナリン放出の増加につながります。[ 44 ] α-1受容体は通常、標的細胞に存在し、それらに対して興奮効果を持ちます。したがって、α-1受容体の遮断は通常、ノルアドレナリンの効果の一部を遮断することにつながります。[ 44 ]フェントラミンなどの両方のタイプの受容体に作用する薬は、両方の効果の複雑な組み合わせを生み出すことがあります。 「アルファ遮断薬」という用語が特に限定なしに用いられる場合、ほとんどの場合、それは選択的アルファ1受容体拮抗薬を指す。
選択的α1遮断薬にはさまざまな用途があります。その作用の1つは前立腺の平滑筋の収縮を阻害することであるため、良性前立腺肥大症の症状の治療によく使用されます。[ 45 ] α遮断薬は、腎結石の排出にも役立つ可能性があります。[ 46 ]中枢神経系への作用により、全般性不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害の治療に有用です。[ 47 ]ただし、血圧低下などの重大な副作用がある場合があります。[ 44 ]
抗うつ薬の中には選択的α2遮断薬として作用するものもあるが、そのクラスで最もよく知られている薬はヨヒンビンで、これはアフリカのヨヒンベの木の樹皮から抽出される。[ 48 ]ヨヒンビンは男性の精力増強剤として作用するが、不安や不眠などの深刻な副作用により、その用途は限られている。[ 48 ]過剰摂取は血圧の危険な上昇を引き起こす可能性がある。[ 48 ]ヨヒンビンは多くの国で禁止されているが、米国では化学合成ではなく植物から抽出されるため、栄養補助食品として店頭で販売されている。[ 49 ]
これらは、α2受容体を活性化するか、その効果を高める交感神経刺激薬です。[ 50 ] α2受容体は抑制性であり、多くはノルアドレナリン放出細胞のシナプス前部に位置しているため、これらの薬の最終的な効果は通常、放出されるノルアドレナリンの量を減らすことです。[ 50 ]このグループに属する薬で脳内に入ることができるものは、青斑核に対する抑制効果により、しばしば強い鎮静作用を示します。[ 50 ]例えば、クロニジンとグアンファシンは、不安障害や不眠症の治療、および手術を受ける患者の鎮静前投薬として使用されます。 [ 51 ]このグループの別の薬であるキシラジンも強力な鎮静剤であり、獣医手術の全身麻酔薬としてケタミンと組み合わせて使用されることがよくあります。米国では、ヒトへの使用は承認されていません。[ 52 ]
これらは、主な作用がさまざまな神経伝達物質系（刺激剤の場合はドーパミン、抗うつ剤の場合はセロトニン）によって媒介されると考えられている薬物ですが、多くは脳内のノルアドレナリンのレベルも上昇させます。[ 53 ]例えば、アンフェタミンは、ノルアドレナリンとドーパミンの放出を増加させる刺激剤です。[ 54 ]モノアミン酸化酵素A阻害薬（MAO-A）は、ノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミンの代謝分解を阻害する抗うつ剤です。[ 55 ]場合によっては、ノルアドレナリンを介した作用と他の神経伝達物質に関連する作用を区別することは困難です。
脳や体内のノルアドレナリン系の機能障害は、多くの重要な医学的問題に関係している。
交感神経系の過剰活性化は、それ自体が疾患として認められているわけではありませんが、多くの疾患の一要素であり、交感神経刺激薬の服用による副作用としても起こり得ます。この状態は、痛み、頻脈、血圧上昇、発汗、動悸、不安、頭痛、顔面蒼白、血糖値低下など、特徴的な症状を引き起こします。交感神経活動が長期間亢進すると、体重減少やその他のストレス関連の身体変化を引き起こす可能性があります。
交感神経系の過剰活性化を引き起こす可能性のある状態のリストには、重度の脳損傷[ 56 ]、脊髄損傷[ 57 ]、心不全[ 58 ]、高血圧[ 59 ] 、腎臓病[ 60 ]、およびさまざまなタイプのストレスが含まれます。
褐色細胞腫は、遺伝的要因または特定のがんによって引き起こされる、副腎髄質に発生するまれな腫瘍です。その結果、血流中に放出されるノルアドレナリンとアドレナリンの量が大幅に増加します。最も顕著な症状は交感神経系の過剰活性化によるもので、特に血圧の上昇は致命的なレベルに達することがあります。最も効果的な治療法は、腫瘍の外科的切除です。
生理学者にとって、ストレスとは、身体とその機能の継続的な安定性を脅かすあらゆる状況を意味します。[ 61 ]ストレスは、身体のさまざまなシステムに影響を与えます。最も一貫して活性化されるのは、視床下部-下垂体-副腎軸とノルアドレナリンシステムであり、これには脳内の交感神経系と青斑核中心のシステムの両方が含まれます。 [ 61 ]さまざまなタイプのストレス要因は、ノルアドレナリン活動の増加を引き起こし、脳と身体を動員して脅威に対処します。[ 61 ]慢性ストレスは、長期間続くと、身体の多くの部分を損傷する可能性があります。損傷の大部分は、持続的なノルアドレナリン放出の影響によるものです。これは、ノルアドレナリンの一般的な機能が、維持、再生、および生殖からリソースを遠ざけ、能動的な運動に必要なシステムに向けるためです。その結果として、成長の遅れ（子供の場合）、不眠、性欲の減退、胃腸障害、病気に対する抵抗力の低下、怪我の治癒速度の低下、うつ病、依存症への脆弱性の増加などが起こる可能性がある。[ 61 ]
注意欠陥多動性障害は、注意、多動性、衝動性の問題を伴う神経発達障害です。[ 62 ]最も一般的な治療法は、脳内のドーパミンレベルを上昇させる主な作用を持つメチルフェニデート（リタリン）などの刺激薬ですが、このグループの薬は一般的に脳内のノルアドレナリンレベルも上昇させるため、これらの作用が臨床的価値に関与しているかどうかを判断するのは困難でした。また、ADHD患者の多くがノルアドレナリン処理の変化を伴うバイオマーカーを示すという確かな証拠もあります。[ 63 ]グアンファシン、クロニジン、アトモキセチンなど、ノルアドレナリンに主な作用を持ついくつかの薬がADHDの治療薬として試され、刺激薬と同等の効果があることがわかりました。[ 64 ] [ 65 ]
パーキンソン病、糖尿病、いわゆる純粋自律神経不全症など、いくつかの疾患は交感神経系のノルアドレナリン分泌ニューロンの喪失を引き起こす可能性があります。症状は広範囲にわたりますが、最も深刻なのは心拍数の低下と安静時血圧の極端な低下であり、重症患者は数秒以上立っていると失神してしまうことがあります。治療には食事療法や薬物療法があります。[ 66 ]
ノルエピネフリンはレム睡眠を阻害し、レム睡眠の不足は青斑核がノルアドレナリンの産生を停止しない結果、ノルアドレナリンの分泌を増加させる[ 67 ] 。その欠乏が数日間続くと神経変性を引き起こす[ 68 ] 。
ノルエピネフリンは、原生動物[ 69 ] 、プラコゾア、刺胞動物（クラゲおよび関連種）[ 70 ]など、さまざまな動物種に存在することが報告されているが、神経系が他の動物の神経系と大きく異なる有櫛動物（クシクラゲ）には存在しない[ 71 ] 。一般的に後口動物（脊椎動物など）に存在するが、前口動物（節足動物、軟体動物、扁形動物、線虫、環形動物など）では、合成経路がよく似ている類似の化学物質であるオクトパミンに置き換えられている[ 69 ] 。昆虫では、オクトパミンは脊椎動物のノルエピネフリンの機能に（少なくとも大まかに）対応する覚醒および活性化機能を持っている[ 72 ] 。オクトパミンはノルエピネフリンに取って代わるために進化したのであって、その逆ではないと主張されている。しかし、ナメクジウオ（原始的な脊索動物）の神経系にはオクトパミンが含まれているがノルエピネフリンは含まれていないことが報告されており、この仮説には困難が伴う。[ 69 ]
20 世紀初頭、交感神経副腎系が身体を闘争と逃走に備えさせるという考えを広めたウォルター・キャノンと彼の同僚アルトゥーロ・ローゼンブルースは、これらの作用を担う 2 つの交感神経、交感神経 E (興奮性) と交感神経 I (抑制性) の理論を発展させた。[ 73 ]ベルギーの薬理学者ゼノン・バックとカナダおよび米国の薬理学者は 1934 年から 1938 年の間に、ノルアドレナリンが交感神経伝達物質である可能性を示唆した。[ 73 ] 1939 年、ヘルマン・ブラシュコとピーター・ホルツは、脊椎動物の体内でノルエピネフリンの生合成機構を独立して特定した。[ 74 ] [ 75 ] 1945 年、ウルフ・フォン・オイラーは、ノルエピネフリンが神経伝達物質としての役割を確立した一連の論文の最初のものを発表した。[ 76 ]彼はノルエピネフリンが交感神経支配組織と脳に存在することを証明し、それがキャノンとローゼンブルースの交感神経であるという証拠を提示した。
スタンリー・パートは、交感神経の刺激後にノルアドレナリンが放出されることを初めて実証した人物である。
エビデンスの質)。
中枢神経系のノルアドレナリン作動性（NA作動性）ニューロンおよび5-HT作動性ニューロン内の神経伝達物質レベルの上昇と臨床的抗うつ作用をもたらす一方、MAO-Bの阻害はパーキンソン病脳内のDAレベルの上昇をもたらす...
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