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| PTK2 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | PTK2、FADK、FAK、FAK1、FRNK、PPP1R71、p125FAK、pp125FAK、タンパク質チロシンキナーゼ 2、Fak、焦点接着キナーゼ、Dmel_CG10023、FAK65D、ptk2、DFAK、Fak56、DFak56、Dmel\CG10023、pFAK、CT28129、CG10023、Fak56D、DmFAK | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600758; MGI : 95481;ホモロジーン: 7314;ジーンカード：PTK2; OMA :PTK2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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PTK2タンパク質チロシンキナーゼ2（PTK2 ）は、接着斑キナーゼ（FAK ）としても知られ、ヒトではPTK2遺伝子によってコードされるタンパク質です。[4] PTK2は、細胞接着（細胞が互いに、また周囲に接着する方法）と拡散プロセス（細胞が動き回る方法）に関与する接着斑関連タンパク質キナーゼです。 [5] FAKが阻害されると、乳がん細胞は移動性が低下するため転移しにくくなることが示されています。[6]
関数
PTK2遺伝子は細胞質タンパク質チロシンキナーゼをコードしており、細胞外マトリックス成分に付着する細胞間に形成される接着斑に集中している。コードされているタンパク質はPYK2を含むタンパク質チロシンキナーゼのFAKサブファミリーのメンバーであるが、他のサブファミリーのキナーゼとの顕著な配列類似性はない。また、大きなFERMドメインも含まれている。[7] [8]
特定の種類の血液細胞を除いて、ほとんどの細胞は FAK を発現しています。FAKチロシンキナーゼ活性は活性化することができ、これは細胞移動の重要な初期段階を担います。FAK 活性は細胞内シグナル伝達経路を誘発し、細胞外マトリックスとの細胞接触のターンオーバーを促進し、細胞移動を促進します。FAK は発達中に必要であり、FAK が失われると致死的になります。FAK が細胞移動に絶対に必要というわけではなく、腫瘍抑制因子p53の調節など、細胞内で他の役割を果たしている可能性があるというのは逆説的です。この遺伝子には4 つの異なるアイソフォームをコードする少なくとも 4 つの転写バリアントが見つかっていますが、そのうち 2 つのみの全長の性質が決定されています。[9]
FAKは、細胞間の接着斑ダイナミクスの参加者としてリクルートされる125kDのタンパク質であり、運動性と細胞生存に役割を果たします。FAKは高度に保存された非受容体チロシンキナーゼで、もともとは癌遺伝子タンパク質チロシンキナーゼv-srcの基質として同定されました。[10]この細胞質キナーゼは、細胞運動、マイトジェン応答、細胞生存など、さまざまな細胞の役割に関与しています。FAKは通常、細胞外マトリックス（ECM）を細胞質 細胞骨格にリンクする多タンパク質構造である接着斑と呼ばれる構造に位置します。接着斑のその他の成分には、アクチン、フィラミン、ビンキュリン、タリン、パキシリン、テンシン[11]、RSU-1などがあります。
規制
FAKは、インテグリンの結合、成長因子の刺激、およびミトゲン 神経ペプチドの作用に応じてリン酸化される。[12] [13] インテグリン受容体は、ECM結合時にクラスター化するヘテロ二量体膜貫通 糖タンパク質であり、FAKのリン酸化と接着斑へのリクルートメントにつながる。[14] [15] FAK活性は、FAK関連非キナーゼ（FRNK）として知られる内因性阻害剤の発現によっても減弱する可能性がある。これは、FAKのカルボキシル末端非触媒ドメインのみからなる短縮タンパク質である。[16]
アポトーシスにおける役割
ヒト内皮細胞における初期のアポトーシスシグナル伝達中に、FAKはカスパーゼ3によってAsp-772で切断され、長さが約90 kDaと130 kDaの2つのFAKフラグメントを生成します。 [17] 小さい方のFAKフラグメントは「キラーFAT」と呼ばれ、死のシグナル伝達に関連するドメインになります。[17]アポトーシス全体を通して、FAKは細胞の丸み、焦点接触の喪失、ブレブ 形成などのアポトーシス膜形成に重要な寄与因子です。[18]ブレブ形成には皮質アクチンリングの収縮が関与し、クロマチン凝縮と核断片化が続きます。[19] FAKの過剰発現はアポトーシスの阻害と転移性腫瘍の有病率の増加につながります。[18]
構造
接着斑キナーゼには、4 つの定義された領域、つまり三次構造ドメインがあります。これらのドメインのうち 2 つ、N 末端FERMドメインとキナーゼドメインは、自己阻害相互作用を形成します。この相互作用は、2 つのドメイン間の疎水性相互作用の結果であると考えられています[20] が、キナーゼ ドメインの活性化を防ぎ、それによって FAK のシグナル伝達機能を妨げます。この自己阻害相互作用の解除は、細胞質ではなく接着斑内で発生することが示されており、そのため、接着斑を介して伝達される機械的な力の結果として、接着斑タンパク質との相互作用が必要であると考えられています。
C末端
159アミノ酸からなるカルボキシ末端領域である接着斑標的ドメイン（FAT）は、FAKを接着斑に標的化する役割を担っていることが示されている。[21]このドメインは、束状に配置された4つのαヘリックスから構成される。N末端ヘリックスには、シグナル伝達に関与するリン酸化チロシン（Y925）が含まれる。ヘリックス間の2つの疎水性パッチ（1つは第1ヘリックスと第4ヘリックスによって形成され、もう1つは第2ヘリックスと第3ヘリックスによって形成される）は、パキシリンの短いヘリックスドメインに結合することが示されている。[22]
N末端
アミノ末端ドメインの機能はあまり明らかではないが、試験管内でβ-1インテグリンサブユニットと相互作用することが示されており、ECM-インテグリンクラスターからのシグナル伝達に関与していると考えられている。[23]しかし、ある研究ではこの相互作用の重要性に疑問が投げかけられ、β-3インテグリンサブユニットの細胞質領域との相互作用が重要であることが示唆されている。[24]
FAKのアミノ末端ドメインは、赤血球で最初に同定されたバンド4.1ドメインと顕著な配列類似性を共有しています。この4.1バンドドメインは、グリコフォリンC、アクチン、スペクトリンなどの膜貫通タンパク質の細胞質領域に結合します。[25]これは、FAKのアミノ末端領域が細胞骨格を固定する役割を果たしている可能性があることを示唆していますが、この役割の正確な性質はまだ明らかにされていません。
触媒/制御ドメイン
アミノ領域とカルボキシ領域の間には触媒ドメインがあり、このキナーゼドメイン内の活性化ループのリン酸化はFAKのキナーゼ活性にとって重要である。[26]
臨床的意義
FAK mRNAレベルは漿液性卵巣腫瘍の約37％、浸潤性乳がんの約26％、およびその他のいくつかの悪性腫瘍で上昇しています。 [27]
薬物ターゲットとして
FAK阻害剤
FAKは多くの癌に関与していることから、FAKを阻害する薬剤が求められ、評価されている。[28]例えば、2012年には、PF-573,228（PF-228）、PF-562,271（PF-271）、NVP-226、Y15（1,2,4,5-ベンゼンテトラアミン四塩酸塩）、PND-1186などが開発されている。[28]
2013年までにGSK2256098とPF-573,228は少なくとも1つの第1相試験を完了しました。[28]
2014年に臨床試験中であったその他のFAK阻害剤は以下の通りである: [27] VS-6062 (PF 562,271)、VS-6063 (PF-04554878 defactinib )、VS-4718 (PND-1186) (これら3つはすべてATP競合キナーゼ阻害剤)。VS-6063は、KRAS変異非小細胞肺がん患者を対象とした第II相試験(試験ID: NCT01951690)で、腫瘍関連のINK4a/Arfおよびp53変異に対する反応がどのように変化するかを調べていた。[27]
2015年、 VS-6063の中皮腫試験は「成績不良」を理由に早期に終了した。[29]
インタラクション
PTK2 は以下と相互作用することが示されています:
- BCAR1、[30] [31] [32] [33] [34] [35]
- BMX、[36]
- CD61、[37] [38]
- CRK、[31] [39]
- DCC、[40]
- フィネン、[41] [42]
- GIT1、[43] [44] [45]
- GRB7 , [46]
- Grb2、[32] [39] [41] [47] [48]
- IRS1、[49]
- ITGB5、[37]
- JAK2、[50] [51]
- MAPK8IP3、[52]
- NCK1、[53] [54]
- NCK2 , [54]
- NEDD9、[55]
- NEO1 , [40]
- P53、[56]
- PIK3R1 , [57]
- PTEN、[58] [59]
- PXN、[35] [60] [61] [62] [63]
[64] [65] [66] [67] [68] - RB1CC1 , [69]
- STAT1 , [70]
- 出典、[31] [39] [41] [49] [71] [72]
- シク、[38] [73]
- TGFB1I1、[61] [74] [75]
- TLN1、[60] [76]
- TSC2 , [77]
- YAP1 . [78]
参照
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