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| スモ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | SMO、FZD11、Gx、SMOH、スムース、フリズルドクラス受容体、CRJS、PHLS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601500; MGI : 108075;ホモロジーン: 4115;ジーンカード：SMO; OMA :SMO - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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スムースンドは、ヒトではSMO遺伝子によってコードされるタンパク質である。スムースンドは、ヘッジホッグシグナル伝達経路の構成要素であり、ハエからヒトまで保存されているクラスフリズルド（クラスF）Gタンパク質共役受容体[5] [6]である。これは、天然の催奇形性物質シクロパミンの分子標的である。[7]これは、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初のヘッジホッグ経路阻害剤であるビスモデギブの標的でもある。[8]
スムースンド（Smo）は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の主要構成要素である重要な膜貫通タンパク質であり、胚発生と成体組織の恒常性維持に極めて重要な細胞間コミュニケーションシステムである。[9] [10]細胞間でHhシグナルを中継するタンパク質の変異は、出生異常やがんを引き起こす。[11]膜を越えてHhシグナルを運ぶタンパク質は、腫瘍タンパク質およびGタンパク質共役受容体（GPCR）のスムースンド（Smo）である。Smoは、パッチド（Ptc）と呼ばれるHhリガンドの別の膜貫通受容体によって制御される。Ptc自体は、 Smoを阻害することでHh経路をオフにする腫瘍抑制因子である。ヒトの皮膚がんや脳がんを引き起こす過剰なHhシグナル伝達は、Ptcの不活性化変異またはSmoの機能獲得変異によって最も頻繁に引き起こされる。 SAG やvismodegibなどの直接的な Smo作動薬や拮抗薬はSmo に結合して活性化または阻害することができますが、Ptc がどのようにして Smo を内因的に阻害するかは、この分野では謎のままです。
現在、Smoは進行性基底細胞癌の治療において、低分子薬剤であるビスモデギブによって直接標的とされ阻害されているが、この薬剤に対する広範な耐性が一般的な問題となっている。[12] [13] Hh駆動型癌におけるSmo活性を標的とする別の方法を見つけることは、新しい治療法のための貴重な情報を提供するであろう。Smo上のこれらのPtc応答部位を特定することで、Hhシグナル伝達における長年の謎を解明し、Hh駆動型癌におけるSmo活性を阻害する新しい治療戦略を提案することができるであろう。
関数
細胞局在は、7回膜貫通タンパク質として細胞膜に固定されるSMOの機能において重要な役割を果たしている。ソニックヘッジホッグリガンドによるパッチド12回膜貫通受容体の刺激は、脊椎動物の一次繊毛へのSMOの転座をもたらし、その過程でパッチドは一次繊毛から出ていき、通常は刺激を受けていない状態では一次繊毛に局在する。[14]繊毛局在に必要なドメインで変異した脊椎動物SMOは、ヘッジホッグ経路の活性化に寄与できないことが多い。[15]逆に、SMOは一次繊毛に恒常的に局在し、前述のドメインでのトリプトファンからロイシンへの変異の結果として、経路シグナル伝達を恒常的に活性化する可能性がある。[16] SMOはパッチ刺激中に一次繊毛近くの細胞膜から繊毛膜自体に、小胞による直接輸送ではなく、膜に沿った側方輸送経路を介して移動することが示されている。cAMP-PKA経路は、SMOの側方移動とヘッジホッグシグナル伝達全般を促進することが知られている。[17]ショウジョウバエのような無脊椎動物では、 SMOは繊毛で組織化されず、代わりにヘッジホッグがパッチに結合した後に細胞膜に転座するのが一般的である。[18]
細胞局在後、SMOはヘッジホッグシグナル伝達を刺激するために別のメカニズムによってさらに活性化される必要があるが、そのメカニズムは不明である。[19] SMOに結合して活性化する未確認の内因性リガンドの存在を示す証拠がある。SMOの変異は、リガンド誘導性のSMOの構造を模倣し、構成的シグナル伝達を活性化できると考えられている。[18]
SMO は、ジンクフィンガー転写因子Cubitus interruptus (Ci、脊椎動物では Gli として知られる) による転写抑制と活性化において重要な役割を果たします。ヘッジホッグ経路が不活性な場合、Fused (Fu)、Suppressor of Fused (Sufu)、およびキネシンモータータンパク質 Costal-2 (Cos2) の複合体が Ci を微小管につなぎとめます。この複合体では、Cos2 が Ci の過剰リン酸化を活性化し、続いてユビキチンリガーゼをリクルートすることで Ci のタンパク質分解切断を促進します。切断された Ci は、ヘッジホッグ活性化転写のリプレッサーとして機能します。ただし、ヘッジホッグシグナル伝達がアクティブな場合、Ci はそのまま残り、切断された形態が抑制する同じ遺伝子の転写活性化因子として機能します。[20] [21] SMOはCostal-2に結合し、Ci複合体の局在とCi切断の防止に役割を果たすことが示されている。[22] [23]さらに、脊椎動物のSMOはEvc2などの繊毛構造との関連を介して転写因子としてのGliの活性化に寄与することが知られているが、これらのメカニズムは完全には理解されていない。[18]
内因性活性化
この分野の主な仮説は、Ptc がコレステロールまたは関連ステロールへのアクセスを遮断することで Smo を制御するというものである。[24]コレステロールは疎水性の「オキシステロール トンネル」を介して活性部位に入り、Smo を活性化し、続いて Hh シグナル伝達を活性化すると提案されている。このトンネルは、ステロールの結合により、それぞれ Smo の活性化または不活性化を可能にするために、開いたまたは閉じた構造をとることができる。[25] [26] Shh は Ptc を阻害することで機能し、アクセス可能なコレステロール濃度が増加し、Smo の活性化と Hh シグナルの伝達が可能になる。[27] 最近の結晶構造により、Smo の 2 つのステロール結合部位が特定されているが、どの部位が Ptc によって内因的に制御されるかはまだ不明である。制御の可能性のある部位には、Smo の細胞外システインリッチドメイン (CRD) と、膜貫通ドメイン (TMD) の奥深くの部位が含まれる。[28] [29] [30]
細胞膜にはコレステロールが豊富に含まれており（最大50モル%）、Ptcはコレステロールのアクセス性を一次繊毛膜内で特異的に制御することでSmoの活性を制御しているという説もある。一次繊毛膜にはコレステロールのアクセス性が低く、そのためアクセスしやすいコレステロールのプールが含まれている。[28] [31]
通常、Ptcによる活性化と阻害の解除により、Smoは一次繊毛に移動し、Ptcは繊毛膜から拡散します。[32]不活性化されると、Smoは繊毛膜に集中しなくなります。この仮説は、アクセス可能なコレステロールプールを増加または枯渇させ、その後Hhシグナル伝達を増加または減少させる方法によって裏付けられています。このアクセス可能なコレステロールプールは、タンパク質相互作用と細胞取り込みに利用できるという点で、一般的な細胞膜コレステロールプールとは異なることが示されている。また、スフィンゴミエリンによるコレステロールの隔離により、繊毛膜に含まれるアクセス可能なコレステロールのレベルが低いことも示されています。コレステロールのHh経路アゴニストとしての役割に加えて、Ptcが存在する場合にのみShhで処理すると繊毛膜内のコレステロールレベルが急速に上昇することが示されており、Smoの活性化/阻害の背後にあるメカニズムとしてPtcによるアクセス可能なコレステロールの調節がさらに示唆されています。[27]さらに、分子動力学シミュレーションでは、ビスモデギブがコレステロールの結合を妨げる構造変化を介してSmoを阻害することを示唆している。[33]これは、PtcがSmoのコレステロールへのアクセスを阻止することによって機能し、ShhによるPtc阻害によりSmoがコレステロールにアクセスして活性化され、Hhシグナルを伝達するという仮説を示唆している。
病気における役割
SMOはがん遺伝子として機能する可能性がある。SMO変異を活性化すると、ヘッジホッグ経路が制御不能に活性化され、髄芽腫、基底細胞がん、膵臓がん、前立腺がんなどのがんの駆動変異として機能する可能性がある。 [ 16] [34]そのため、SMOは、SMOを直接標的とすることが知られている多くのヘッジホッグ経路アゴニストやアンタゴニストとともに、魅力的な抗がん剤ターゲットである。[16]
コレステロールはヘッジホッグ経路全体の調節に重要であることが知られており、コレステロール合成経路の先天性変異はSMOを特異的に不活性化し、発達障害を引き起こす可能性がある。[35] 例えば、オキシステロール20(S)-OHCは、細胞外アミノ末端領域近くのシステインに富むドメインに結合することで脊椎動物のSMOを活性化することが知られている。癌の文脈では、20(S)-OHCは、提案されている抗癌オキシステロール結合阻害剤の標的である。[18]
アゴニスト
- スムースエンドアゴニスト（SAG）
- プルモルファミン
- 20(S)-OHCおよび20(S)-インを含むオキシステロール
敵対者
- シクロパミン
- イトラコナゾール
- ビスモデギブ（エリベッジ）は、基底細胞癌の治療のためのスムースエンド受容体阻害剤であり、他の種類の癌の治療にも研究されている。
- サント1
- ソニデギブ
- パティデギブ[36]
- グラスデギブ
- ジャービン
参照
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外部リンク
- 「Frizzled 受容体: SMO」。受容体とイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2015 年 2 月 25 日にオリジナルからアーカイブ。2007年 10 月 25 日に取得。
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における SMO+タンパク質、+ヒト