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小児多系統炎症症候群（MIS-C）、小児炎症性多系統症候群（PIMS / PIMS-TS）、またはCOVID-19における全身性炎症症候群（SISCoV）は、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2への曝露後に持続的な発熱と極度の炎症を伴うまれな全身性疾患です。[ 7 ]研究によると、COVID-19に感染した21歳未満の10万人中31.6人にMIS-Cが発生したとされています。[ 8 ] [ 9 ]また、MIS-CはCOVID-19ワクチン接種後の小児におけるまれな有害事象としても監視されています。[10][ 11 ]研究では、COVID-19ワクチン接種によりMIS-Cのリスクが低下し、ワクチン接種後に症状が現れる場合は、極めてまれであるか、最近のCOVID-19への曝露などの要因に関連している可能性が高いとされています。[ 12 ]全身の血流不足（ショックと呼ばれる状態）などの医学的緊急事態に急速につながる可能性があります。[ 7 ] 1 つ以上の臓器不全が発生する可能性があります。 [ 13 ] COVID-19 に曝露した後、原因不明の持続的な発熱と重篤な症状が現れることは警告サインです。[ 14 ]小児科専門医への迅速な紹介が不可欠であり、家族は緊急の医療援助を求める必要があります。[ 7 ]影響を受けたほとんどの子供は集中治療を必要とします。[ 7 ]
影響を受けた子供は全員、持続的な発熱がある。[ 7 ]その他の臨床的特徴は様々である。[ 14 ]最初の症状には、下痢や嘔吐を伴う急性腹痛が含まれることが多い。[ 7 ]筋肉痛や全身倦怠感はよく見られる。[7] また、低血圧もよく見られる。[ 15 ]症状には、結膜炎、発疹、リンパ節の腫れ、手足の腫れ、「イチゴ舌」も含まれることがある。 [ 6 ] さまざまな精神障害が起こる可能性がある。[ 6 ]サイトカインストームが発生する可能性があり、[ 16 ]子供の先天性免疫系が過剰で制御不能な炎症反応を起こす。[ 17 ]心不全はよく見られる。[ 15 ]臨床的合併症には、心筋の損傷、呼吸困難、急性腎障害、血液凝固亢進などが含まれる。[ 18 ]冠動脈の異常（拡張から動脈瘤まで）が発生する可能性がある。[ 6 ]
この生命を脅かす病気は、報告された症例の 2% 未満で致死的であることが証明されています。[ 7 ]早期発見と迅速な専門医の診察が不可欠です。[ 19 ]抗炎症治療が用いられており、コルチコステロイドの有無にかかわらず、静脈内免疫グロブリン(IVIG) で良好な反応が記録されています。[ 20 ]酸素が必要になることがよくあります。[ 7 ]臨床合併症の治療には支持療法が重要です。[ 18 ]専門病院で治療を受けたほとんどの子供は生存します。[ 7 ]
この新たに記述された症候群に関する知識は急速に進化している。[ 21 ]その臨床的特徴は、全身の血管が炎症を起こす原因不明のまれな疾患で、主に幼児に発症する川崎病とやや似ているように見えるかもしれない。 [ 15 ]また、毒素性ショック症候群やマクロファージ活性化症候群など、小児期の他の重篤な炎症性疾患の特徴を示すこともある。 [ 15 ]それにもかかわらず、これは別の症候群であると思われる。[ 22 ]年長の子供が罹患する傾向がある。[ 23 ]
この新たな病態は、世界保健機関（WHO）[ 24 ] 、英国王立小児科・児童保健大学（RCPCH）[ 13 ] 、疾病管理予防センター（ CDC） [ 1 ]によって、それぞれ異なる名称でわずかに異なる形で定義されています。この病態はSARS-CoV-2ウイルス感染後に発症すると考えられていますが、抗原検査や抗体検査が必ずしも陽性になるとは限りません。[ 3 ]細菌感染やその他の感染症を含む他の原因を除外することが、鑑別診断に不可欠です。[ 3 ] RCPCH [ 13 ] 、米国国立衛生研究所[ 23 ]、米国リウマチ学会[ 25 ]、米国小児科学会[ 26 ]によって、一般的な臨床ガイドラインが提供されています。
ウイルス感染の局地的なピークから 2 ～ 6 週間後に新たな症例の集団発生が報告されている。[ 6 ]この疾患は、特定の素因のある子供における遅延した生物学的メカニズムによって引き起こされると考えられている。[ 20 ] 欧州疾病予防管理センター(ECDC) は、子供がこの「影響の大きい」疾患を発症する可能性が「非常に低い」ことに基づき、ヨーロッパの子供に対するリスクを全体的に「低い」と評価している。[ 3 ]民族性に関しては、この疾患はアフリカ系、アフリカ系カリブ人、ヒスパニック系の子供に多く見られるのに対し、川崎病は東アジア系の祖先に多く見られる。[ 19 ]初期の報告はヨーロッパと米国のさまざまな地域の子供に関するものであり、他の地域でこの疾患がどの程度認識されていなかったかは不明であった。[ 24 ]その後、世界中のさまざまな国で症例の報告が出てきた。[ 27 ] [ 28 ] 成人では、この疾患は成人多系統炎症症候群( MIS-A ) と呼ばれている。[ 29 ]
この疾患は、以下のような様々な名称で呼ばれてきました。
小児におけるCOVID-19の症候性症例は比較的まれである[ 30 ]。これはおそらく、小児は一般的に軽症であるためと考えられる[ 31 ] 。感染初期は軽症または無症状である傾向があり、成人では生命を脅かす可能性のある後期の肺期は通常軽症または無症状である[ 32 ] [ 33 ] 。重症の症状を示す小児の症例は例外的であるが、集中治療を必要とする場合がある[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]。死亡例はまれである[ 33 ] [ 37 ]。
2020年4月、 SARS-CoV-2感染またはCOVID-19への曝露の証拠がある少数の子供たちが、ショックを伴う場合もある川崎病の診断基準に合致する臨床的特徴を示していることが判明した。 [ 34 ] [ 38 ]川崎病は、主に幼児に影響を与えるまれな症候群である（成人発症がまれに報告されている[ 39 ]）。[ 3 ] [ 40 ] [ 41 ]これは血管炎の一種で、全身の血管が炎症を起こし、持続的な発熱を引き起こす。[ 3 ]通常は自然に回復するが、一部の子供は後に心臓に中型または巨大な冠動脈瘤を発症し、これは潜在的に致命的な合併症となる。 [ 3 ] [ 42 ]毒素性ショック（細菌毒素によって引き起こされる症候群）の症状が時折発生する。これは「川崎ショック症候群」と呼ばれることもある[ 43 ] 。川崎ショック症候群は、収縮期低血圧または灌流不良の兆候を特徴とする。[ 3 ] [ 44 ]川崎病の正確な原因は不明であるが、遺伝的に素因のある子供において、感染症が自己免疫反応および/または自己炎症反応を引き起こすことが原因であるという説明が考えられる。[ 45 ] [ 46 ]川崎病の特異的な診断検査は存在せず、その認識は、持続的な発熱、広範囲の発疹、リンパ節の腫大、結膜炎、粘膜の変化、手足の腫れなど、さまざまな臨床所見と検査所見の組み合わせに基づいている。[ 3 ] [ 40 ] [ 47 ]
MIS-C / PIMS-TS は、持続性の発熱、極度の炎症 (過剰炎症)、および臓器機能障害を伴う全身性疾患であり、COVID -19 への曝露と時間的に関連しています。[ 1 ] [ 13 ]発症は、進行中の SARS-CoV-2 感染と遅れて発症する場合もあれば、同時発症する場合もあります。[ 48 ]感染は無症状で経過することもあります。 [ 7 ]症候群が最初のウイルス感染後に現れるまでの時間は議論されていますが、最初の 1 週間から 2 週間の間に発症する可能性があります。[ 49 ]疫学的データによると、この疾患の認識は通常 2〜6 週間遅れる可能性があり、[ 6 ]通常は 3〜4 週間遅れることがあります。[ 50 ] [ 7 ]受診時には、小児は SARS-CoV-2 に対する抗体を産生していることが多いですが、 RT-PCR検査ではウイルスが陰性です。[ 7 ]
この病態は、川崎病（すなわち、「完全型」または「不完全型」/「非典型型」[ 7 ] [ 47 ] ） [ 13 ]、または川崎病ショック症候群[43]の診断基準の一部またはすべてに合致する可能性がある。乳児から青年期まで、あらゆる年齢の小児に発症する傾向がある[ 6 ] [ 20 ]。また、毒素性ショック症候群、二次性血球貪食性リンパ組織球症、マクロファージ活性化症候群など、他の小児炎症性疾患と臨床的特徴を共有することもある[ 13 ] [ 32 ] 。他の病原体との同時感染も報告されている[ 3 ] 。
罹患した小児は常に持続的な発熱を呈します。[ 7 ]発症時のその他の臨床的特徴は様々です。[ 50 ] [ 14 ] 急性COVID-19とは対照的に、ほとんどの小児は下痢、嘔吐、激しい腹痛（虫垂炎を疑わせるほど重篤な場合もある）などの胃腸症状を呈します。 [ 7 ]筋肉痛、倦怠感、全身の衰弱感も非常に一般的です。[ 7 ] [ 15 ] 特に5歳未満の小児にみられる川崎病様の症状には、口の周りの粘膜の変化（「イチゴ舌」、唇のひび割れなど）、目の充血（膿を伴わない結膜炎）、広範囲の発疹（白血球破砕性血管炎に一致[ 51 ]）、赤くなった手足の腫れ、リンパ節の腫大などがあります。[ 49 ] [ 6 ] [ 14 ] [ 15 ]胸痛や頸部痛もみられることがある。[ 52 ]重度の頭痛や精神状態の変化、および様々な神経学的障害が報告されている。[ 6 ] [ 22 ] [ 53 ]髄膜炎の特徴[ 14 ] [ 20 ]や敗血症性脳症[ 54 ] 、脳卒中 [ 54 ]、ギラン・バレー症候群[ 55 ]が報告されている。一部の患者は血圧が非常に低くショック状態となり、小児集中治療室への緊急入院が必要となる場合がある。[ 15 ]
心血管系の関与は非常に頻繁である。[ 7 ] [ 22 ] [ 49 ]急性心不全は左室機能不全の形でよくみられ、[ 15 ] [ 56 ]左室駆出率が60 %未満になることがよくある。[ 18 ] ショックは心筋、主に左室に由来することが多い。[ 20 ]呼吸器症状はあまり一般的ではなく、[ 22 ]通常は顕著な特徴ではない。[ 20 ] [ 14 ] [ 56 ]呼吸困難がある場合、それはショックと関連していることが多く、[ 3 ]心不全を示唆している。[ 14 ]一部の小児はサイトカインストームの特徴を示し、[ 14 ]血清インターロイキン-6（IL-6）レベルが非常に高いことなどがあり、 [ 22 ]心拍出量を維持するために強心薬によるサポートが必要となる。[ 16 ]冠動脈の拡張などの異常は頻繁に見られます。[ 15 ]一部の子供は冠動脈瘤を発症しています。[ 14 ]心電図(ECG) の異常はよく見られます。[ 15 ]その他の心臓の特徴としては、心臓弁の炎症 (弁膜炎) や心臓を包む線維性の嚢の炎症 (心膜炎) などがあります。[ 6 ] [ 56 ]心筋炎(心筋の炎症)の心エコー図の特徴が記録されています。 [ 6 ] [ 7 ]
罹患した小児は一貫して過剰炎症の検査所見を示す。[ 15 ]炎症の顕著な生物学的マーカーには、一般的に赤血球沈降速度（ESR）、C反応性タンパク質（CRP）[ 57 ] 、プロカルシトニン、フェリチン、およびIL6の著しい上昇が含まれる。[ 15 ]血小板数の減少と血液凝固障害（凝固障害）もよく見られ、[ 20 ] Dダイマーとフィブリノーゲンのレベルが上昇する。[ 15 ]その他の血液学的特徴には、好中球数の増加を特徴とする白血球数の増加（白血球増加症）[ 57 ]、未熟な形態の好中球が多く、リンパ球数が少ない（リンパ球減少症） [ 15 ]ことが含まれる。赤血球と血小板の数は正常または減少している場合がある。[ 15 ]急性腎障害と血中アルブミン値の低下（低アルブミン血症）がよくみられる。[ 32 ]血中ナトリウム値の低下と肝酵素値の上昇が報告されている。[ 20 ]全身性炎症と一致する、肺（胸水）、心臓周囲（心嚢液貯留）、腹部（腹水）への体液貯留も報告されている。[ 32 ]
川崎病との違いとしては、嘔吐、下痢、腹痛などの消化器症状が頻繁にみられることが挙げられる。[ 6 ] [ 7 ]神経学的合併症も比較的頻繁にみられる。[ 14 ]川崎病は通常5歳未満で発症するのに対し、この疾患は年長の子供に多くみられる。[ 7 ] [ 20 ]多臓器疾患がより頻繁にみられる。[ 22 ]心筋炎と心原性ショックは比較的よくみられる。[ 22 ]心筋炎は年長の子供や青年でより顕著にみられる可能性がある。[ 49 ]就学前の子供は川崎病に似た特徴を示す傾向がある。[ 49 ]マクロファージ活性化症候群の特徴は川崎病よりも頻繁にみられる。[ 23 ] [ 55 ]川崎病では通常見られない特徴的な検査所見としては、心室性ナトリウム利尿ペプチド（心不全のマーカー）の非常に高い値[ 16 ]、血小板数のやや低い値、絶対リンパ球数の低下、CRP値の上昇などが挙げられる。[ 19 ]トロポニン値の非常に高い値（心筋損傷を示唆）もよく見られる。[ 20 ] [ 32 ] [ 22 ]
臨床経過は川崎病よりも重篤になる傾向がある。[ 48 ]検査結果が良好であっても、小児の状態は急速に悪化する可能性がある。[ 21 ]多くの小児がショックと心不全を発症する。[ 7 ]ほとんどの小児は小児集中治療を必要とする。[ 7 ]酸素補給が必要となることが多く、人工呼吸器が使用されることもある。[ 7 ]専門家による多職種連携治療を受けた小児のほとんどは生存する。[ 7 ]呼吸困難に加えて、積極的な支持療法が必要となる可能性のある主な合併症には、心筋障害、急性腎障害、凝固障害（血栓性素因）などがある。[ 18 ]場合によっては、持続性不整脈により血行動態が崩壊し、体外式膜型人工肺（ECMO）が必要となることがある。 [ 15 ]報告された症例のうち、死亡例はごく少数（2%未満）である。[ 7 ] [ 58 ]まれに、ECMOの合併症により死亡に至るケースがある。[ 16 ] COVID-19に感染した小児の中には、川崎病に似た症状が軽度でみられる場合もある。[ 38 ]心室機能は、退院前（多くの場合6～10日後）に回復することが多い。[ 7 ]川崎病に似た症状がなくても、冠動脈瘤が発生することがある。[ 6 ]その頻度と重症度は不明である。[ 19 ]これまでのところ、報告された症例の7%で記録されている。[ 7 ]長期予後は不明である。[ 15 ]
子供と青少年
- 3日以上発熱している0～19歳
- そして
- 以下の2つ：
- 発疹、両側非化膿性結膜炎、または粘膜皮膚炎症の兆候（口腔、手、足）
- 低血圧またはショック
- 心筋機能障害、心膜炎、弁膜炎、または冠動脈異常（心エコー所見またはトロポニン/ NT-proBNPの上昇を含む）の特徴
- 凝固障害の証拠（PT、PTT、Dダイマー値の上昇による）
- 急性胃腸障害（下痢、嘔吐、腹痛）
- そして
- 赤血球沈降速度（ESR）、C反応性タンパク質、プロカルシトニンなどの炎症マーカーの上昇
- そして
- 細菌性敗血症、ブドウ球菌性ショック症候群、連鎖球菌性ショック症候群など、炎症を引き起こす他の明らかな微生物学的原因は認められない。
- そして
- COVID-19の証拠（RT-PCR検査、抗原検査、または血清学的検査で陽性）、またはCOVID-19患者との接触の可能性
（注：典型的な川崎病または非典型的な川崎病、あるいは毒素性ショック症候群の特徴を示す小児においては、この症候群を鑑別診断として考慮してください。）
診断は専門医による臨床評価によって行われます。[ 59 ] COVID-19への曝露後に原因不明の持続的な発熱や臨床的に懸念される症状が現れた場合、診断上の疑いが生じる可能性があります。[ 14 ] 子供の状態は急速に悪化する可能性があるため、家族は直ちに医療機関を受診する必要があります。[ 7 ]小児科医が最初に関与するのは、多くの場合、救急外来です。[ 49 ]早期の認識と小児科専門医（集中治療、感染症、心臓病学、血液学、リウマチ学など）への多職種連携による紹介が不可欠です。[ 13 ] [ 23 ] [ 14 ] [ 19 ]検査には、血液検査、胸部X線検査、心臓超音波検査（心エコー検査）、腹部超音波検査が含まれる場合があります。[ 60 ]世界中の臨床医は、川崎病または毒素性ショック症候群の特徴の一部またはすべてを示す子供の場合、この疾患を考慮するよう促されています。[ 24 ]
この新たに記述された症候群の普遍的に受け入れられた症例定義はまだ合意されていません。[ 27 ] [ 61 ]その間、世界中で異なる名称と暫定的な症例定義が使用されています。[ 27 ] [ 61 ]世界保健機関（WHO）、英国王立小児科・児童保健大学（RCPCH）、疾病管理予防センター（CDC） が発表した最初の症例定義はすべて、発熱と炎症マーカーの上昇に加えて、複数の臓器系の関与を含んでいます。[ 43 ]これら3つの定義間で異なる基準には、異なる臓器の関与の定義方法、発熱の持続期間、COVID-19への曝露の評価方法などがあります。[ 15 ]
英国小児サーベイランスユニット（BPSU）とカナダ小児サーベイランスプログラム（CPSP）によって、さらに詳細な症例定義が策定されている。[ 61 ]米国リウマチ学会[ 19 ]と米国小児科学会[ 14 ]の両方から、暫定的な診断ガイドラインが提供されている。英国では、PIMS-TSが疑われる小児の診断調査について合意が得られている。[ 63 ]フィラデルフィア小児病院は、 MIS-Cが疑われる症例の診断評価のための臨床パスウェイ も提案している。[ 59 ]ウェスタンニューヨークが提案した一連のガイドラインでは、MIS-Cの症例定義と重複する臨床的特徴を持つが、軽度の疾患と検査異常でスクリーニングされ、代替診断がない小児も評価することを推奨している。[ 21 ]
細菌性敗血症、ブドウ球菌性ショック、連鎖球菌性ショック、エンテロウイルスなどの心筋炎に関連する感染症など、炎症状態の非感染性[ 14 ]および感染性の原因を除外することが不可欠です。[ 13 ] [ 3 ]（ヒトメタニューモウイルスやその他のさまざまな微生物を含む追加の病原体との同時感染が起こる場合もあります。）[ 3 ]腹痛の他の潜在的に無関係な原因には、虫垂炎や腸間膜リンパ節炎などがあります。[ 64 ]
川崎病との鑑別診断は、どちらの疾患にも診断検査がないため困難である。[ 16 ]新たに記述された病態が川崎病ショック症候群と重複するかどうかは、現時点では不明である。[ 43 ]実際の川崎病の迅速な診断と適時治療は合併症の予防に重要であるため、「発熱が長引くすべての小児、特に1歳未満の小児では、川崎病を強く疑うべきである」という呼びかけがなされている。[ 65 ]
このまれな新しい診断に関する情報が限られているため、臨床管理は主に専門家の意見に基づいており、川崎病やその他の小児の全身性炎症性疾患の治療から得られた知識や、成人のCOVID-19の経験などが含まれます。[ 15 ]治療は、さまざまな専門医の意見を取り入れ、個々の子供に合わせて調整されます。[ 21 ]アプローチは様々です。[ 66 ] RCPCHは当初、早期の医学的管理、モニタリング、および治療のいくつかの一般的な原則に関するガイダンスを含む、臨床管理への暫定的なアプローチを概説しました。[ 13 ]英国では、臨床管理の推奨経路（登録された臨床試験へのアクセスを含む）に関して、その後合意に達しました。[ 63 ]国立衛生研究所は、いくつかの一般的な考慮事項を提供しています。[ 23 ]米国リウマチ学会は、MIS-Cの臨床管理に関するガイダンスを提供しています。[ 19 ] [ 6 ]米国小児科学会も、いくつかの暫定的なガイダンスを提供しています。[ 14 ]他の提案もなされています。[ 15 ] [ 21 ] [ 52 ] [ 66 ] [ 67 ] RCPCH のガイダンスでは、影響を受けたすべての子供は COVID-19 の疑いがあるとして治療すべきであると推奨しています。[ 13 ]
治療効果に関する具体的な情報はほとんどありません。[ 23 ]川崎病として治療を受けたほとんどの子供は回復しています。[ 7 ]支持療法は治療の主軸であり、[ 23 ]軽症または中等症の場合はそれで十分な場合があります。[ 13 ] [ 20 ]重篤な合併症は、より積極的な支持療法によく反応する可能性があります。[ 18 ]心臓および呼吸器のサポートは、主にショックを呈する子供に有益である可能性があります。[ 21 ]
臨床管理の戦略は、抗炎症薬、ショックの治療、および血栓症の予防に広く基づいている傾向がある。[ 66 ]ほとんどの小児は、静脈内免疫グロブリン（IVIG）による免疫調節治療 を受けている。 [ 68 ] [ 50 ] [ 15 ] IVIGは、罹患した小児においてIL-1β+好中球とその活性化を標的とすることが報告されている。[ 69 ]さまざまな用量のコルチコステロイドを含む他の抗炎症治療が使用されている。[ 15 ]コルチコステロイドの有無にかかわらず、IVIGに対する良好な反応が記録されている。[ 7 ] [ 20 ] [ 32 ] IVIGに対する抵抗性のためにステロイドを必要とする症例は、川崎病よりも一般的である可能性がある。[ 48 ]少数例では、[ 7 ]サイトカインブロッカーがIL-6 (トシリズマブ) またはIL-1 (アナキンラ)の産生を阻害する補助療法として使用されています。TNF -α阻害剤 (インフリキシマブ) も使用されています。[ 15 ]心機能障害と低血圧の小児には、強心薬または血管作動薬がよく使用されます。[ 27 ]抗凝固薬が使用されています。[ 27 ]低用量アスピリンが抗血小板薬として使用されています。[ 15 ] [ 14 ] [ 20 ]
治療戦略は、冠動脈瘤（川崎病の主な合併症）などの深刻な長期合併症を予防するために検討されている。[ 38 ]小児心臓病チームによる綿密な外来フォローアップが推奨されている。[ 15 ] [ 14 ]
この症状はCOVID-19に関連しているという仮説が立てられているが、[ 24 ]その潜在的な関連性は「確立されておらず、十分に理解されていない」ことも強調されている。[ 3 ] SARS-CoV-2感染と症候群の臨床症状との間に時間的な関連性がある可能性は考えられる。 [ 3 ]因果関係の 評価では、「時間的関連性」がSARS-CoV-2感染と症候群の発症との因果関係を支持する5つの（9つのうちの）ブラッドフォード・ヒル基準の1つであることが判明した。 [ 3 ]危険因子を特定し、因果関係を理解するためには、症候群のさらなる特徴付けが不可欠である。[ 24 ]この新たな症候群が川崎病（SARS-CoV-2の出現以前に存在し、現在では別のウイルス因子によって引き起こされると考えられている疾患）とどの程度類似した病因を持つかは不明である。[ 16 ]一部の症例は毒素性ショック症候群に似ているが、ブドウ球菌または連鎖球菌毒素が関与しているという証拠はない。[ 27 ]併存疾患の役割は不明である。[ 15 ]理解が深まれば、臨床管理に潜在的な影響を与える可能性がある。[ 70 ]ゲノムワイド関連研究により、感受性と潜在的な生物学的メカニズムに関する洞察が得られると期待されている。 [ 48 ]
病原性は完全には解明されておらず、いくつかの要因が関与している可能性がある。[ 50 ] [ 1 ] [ 3 ] SARS-CoV-2 はいくつかの役割を担っている可能性があり、直接的または間接的に（何らかの形で別のトリガーへの道を開くことによって）この状態の環境トリガーとして作用する可能性がある。 [ 45 ]
川崎病と同様に、抗体依存性増強（抗体の産生が宿主細胞へのウイルス侵入を促進する可能性がある）が潜在的なメカニズムとして提案されている。 [ 3 ] [ 71 ]疫学的考察から、感染後メカニズムが可能性が高いように思われる[ 50 ] [ 20 ] [ 22 ] [ 16 ] [ 72 ]。これは、ウイルスに対する獲得免疫応答の発達と一致する可能性がある[ 27 ] 。この病態は、COVID-19によって誘発されるサイトカインストームによって引き起こされる可能性があると示唆されている[ 17 ] [ 72 ]。コロナウイルスがI型およびIII型インターフェロン応答を阻害する特徴的な能力は、免疫系がSARS-CoV-2ウイルス複製を制御するのに苦労している、または初期ウイルス量が多いために圧倒されている子供における遅延性サイトカインストームを説明するのに役立つ可能性がある。[ 16 ]過剰免疫反応に至る可能性のある一連の事象としては、ウイルスによるマクロファージ活性化の早期誘発、それに続くヘルパーT細胞の刺激、サイトカイン放出、マクロファージ、好中球、単球の刺激、 B細胞および形質細胞の活性化、自己抗体産生などが挙げられる。[ 50 ] [ 32 ]
病態生理が、同様の臨床的特徴を共有する他の小児炎症症候群の病態生理とどの程度類似しているかは不明である。[ 71 ]原因が異なる症候群（川崎病、毒素性ショック、マクロファージ活性化症候群、二次性血球貪食性リンパ組織球症）との臨床的重複は、同様の炎症経路の免疫学的活性化と調節異常によって説明できる可能性がある。[ 50 ] [ 73 ]これらの症候群のそれぞれにおいて、サイトカインストームが多臓器不全を引き起こす。[ 49 ]また、MIS-Cおよび重症COVID-19症例と同様に、フェリチン（好中球から放出される）と血球貪食の両方のレベルが高い。[ 49 ]
頻繁に見られる消化管症状と腸間膜リンパ節の炎症は、SARS-CoV-2 が腸管細胞で複製する傾向があるという既知の事実と一致している。[ 16 ] 川崎病様疾患と COVID-19 の関連は、SARS-CoV-2 が、ウイルスが細胞に侵入するために使用するタンパク質であるアンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) を介して内皮組織を標的にすることで全身性血管炎を引き起こす可能性があるという見解を裏付ける可能性がある。[ 74 ]初期感染は急性心筋障害を引き起こす可能性があることが知られているが、心筋炎の発生は、感染後の免疫応答の異常によって引き起こされる全身性過剰炎症にも関連している可能性がある。[ 15 ] SARS-CoV-2 は、免疫複合体またはT 細胞応答の増加を介して、心臓および冠動脈への免疫介在性損傷を引き起こす可能性があることが示唆されている。[ 27 ]
病態生理を理解することは、重要な研究優先事項です。[ 75 ] SARS-CoV-2への曝露後にこの障害を引き起こす根本的な分子メカニズムに関する疑問には、遺伝的素因因子、特定のウイルス変異株との関連性、自己免疫/自己炎症反応を引き起こす可能性のある分子パターンの特定が含まれます。[ 48 ]もう1つの重要な疑問は、PMISの小児と重症COVID-19の成人（高濃度のIL-6の誘導を含む）で自己免疫/自己炎症反応を引き起こす分子メカニズムが類似しているか、異なっているかということです。[ 48 ]
川崎病との関連性の可能性が議論されている。[ 76 ]川崎病の病因に関する有力な仮説には、遺伝的に素因のある一部の子供におけるウイルス感染（例えば、新しいRNAウイルス[ 47 ] [ 77 ]によるもの）に対する過剰炎症反応も含まれており、SARS-CoV-2が関与するウイルス性トリガーの「リストに追加」されたことが指摘されている。[ 48 ]この新しい病態の研究が川崎病の背後にある隠れたメカニズムの理解に役立つかもしれないという期待が表明されている。[ 38 ]しかし、現在の証拠は、MIS-Cと川崎病は2つの異なる疾患実体であることを示唆している。[ 50 ]
STINGとして知られるインターフェロン遺伝子刺激因子の役割が提案されている。[ 5 ] SARS-CoV-2はSTINGタンパク質（TMEM173膜貫通タンパク質によってコードされ、肺胞、内皮細胞、脾臓で発現）の発現を亢進させることができ、その結果、インターフェロンβとNF-κBおよびIRF-3の活性化に由来するサイトカインが大量に放出される。[ 5 ] MIS-Cでは、このようなシナリオは、発熱、肺損傷、血管炎症、筋炎、皮膚病変（まれに末端壊死）、および動脈瘤を特徴とする乳児期発症のSTING関連血管障害（SAVIとしても知られる）に類似した臨床像につながる可能性がある。[ 5 ] MIS-C の症状や重症度のばらつきは、様々な集団で見られる TMEM173 の多型の特徴的な違いによって少なくとも部分的に説明できる可能性がある。[ 5 ]
ある研究では、サイトカインTGFβを介した潜伏ウイルス、特にエプスタイン・バーウイルス（EBV）に対するT細胞監視の抑制が、MIS-Cの病態形成に寄与する可能性があることが示唆されている。この研究では、MIS-Cで増殖したTCRVβ21.3発現T細胞はEBVに対して反応性を示すものの、細胞傷害性が低下しており、EBV感染B細胞を効果的に排除できないことが示された。この抑制はサイトカインTGFβに依存しており、MIS-C患者におけるEBVの再活性化につながった。この研究ではさらに、MIS-Cの小児の約80%がEBVに対する抗体を有していたのに対し、SARS-CoV-2感染を経験したが4～6週間後にMIS-Cを発症しなかった同年齢の小児では約50%であったことが明らかになった。これは、以前のEBV感染がMIS-Cの発症リスクを高める可能性があることを示唆している。[ 78 ]
疫学的情報は限られており、臨床統計は現在症例シリーズのレビューから得られている。[ 6 ] [ 22 ] [ a ]この新興疾患はまれであると考えられている。[ 3 ] その発生率は不明である。[ 6 ] [ 56 ] [ b ]入手可能な報告に基づくと、診断された症例の死亡率は約1.7%であったと思われる（日本の川崎病の小児で記録された0.07%よりも著しく高い）。[ 7 ]欧州疾病予防管理センター（ECDC）が実施した迅速なリスク評価では、欧州連合（EU）、欧州経済領域（EEA）および英国の小児に対する全体的なリスクは、「小児における[この疾患]の確率が『非常に低い』ことと、そのような疾患の影響が『高い』ことに基づいて『低い』と考えられる」と結論付けられた。[ 3 ]
新たに記述された症状の症例群は、さまざまな地域社会における SARS-CoV-2 ウイルスの伝播のピークから 3～4 週間後に記録されている。[ 20 ] [ c ]このような観察結果は、SARS-CoV-2 感染が川崎病に似た重症型を引き起こす可能性があるという概念を裏付けている。[ 77 ]進行中の SARS-CoV-2 感染が見られないが既に抗体を産生している小児において、顕著な呼吸器症状を伴わずに頻繁に発症することは、この疾患が感染後の遅延メカニズムによって引き起こされている可能性を示唆している。[ 20 ]
発症年齢の中央値は少なくとも 7 歳であると思われる (主に 5 歳未満の子供に影響を与える川崎病の 2 歳と比較)。[ 22 ]男児の方が罹患率が高いようである (男女比が約 1.5 対 1 である川崎病とほぼ同様)。[ 22 ]罹患した子供の多くは、喘息や自己免疫疾患などの基礎疾患がないようで、既知の先天性心疾患や既存の心血管疾患の報告は比較的少ない。[ 7 ] [ 15 ]情報が入手可能な子供の半数以上 (52%) は、過体重または肥満を含む基礎疾患が記録されていなかった(何らかの併存疾患があった子供のうち、51% は過体重または肥満であった)。[ 7 ]
民族性に関して、フランスと英国からの報告では、アフリカ系カリブ人の子孫の子どもは遺伝的素因によりリスクが高い可能性があると指摘されている。[ 48 ]米国では（7月中旬時点）、症例の大部分はヒスパニック/ラテン系（38%）または非ヒスパニック系黒人（33%）に分類されている。[ 84 ]ヨーロッパと米国に限定された報告に基づくと、この疾患はアフリカ系、アフリカ系カリブ人、ヒスパニック系の子孫の子どもに多く見られるのに対し、川崎病は東アジア系および太平洋諸島系の祖先に多く見られる。[ 19 ] [ 76 ]このような差異における社会経済的要因やその他の環境要因の役割は不明である。[ 45 ]ある研究では、COVID-19に感染してもMIS-Cを発症しない子供の割合が一部の地域で過小評価され、多様性に欠ける可能性があり、これらの地域でCOVID-19に感染した子供の間でMIS-Cの発生率を判断することが困難であると示唆された。[ 85 ]
地理的分布に関しては、ヨーロッパと北米での最初の症例報告が真のパターンを反映しているかどうか、あるいは他の地域ではこの病態が認識されていなかったかどうかについて不確実性があった。[ 3 ] [ 24 ]川崎病がヨーロッパよりもはるかに蔓延している日本やその他の東南アジアおよび東アジア諸国では、最初の感染拡大の波の間、COVID-19に関連した川崎病様の症例は報告されていなかった。[ 3 ] [ 16 ] [ 77 ] [ 86 ] [ d ]その後、世界中のさまざまな国で確定または疑いのある症例の報告が出てきた。[ 27 ] [ e ]
新たに出現した疾患の 3 つの主要な暫定的な症例定義のいずれも、診断的に特異的ではありません。[ 76 ]新しい疾患に対する診断的疑いが高まったことにより、川崎病の診断が見落とされたり遅れたりする可能性について懸念が提起されています。[ 65 ]川崎病や、MIS-C と症例定義が重複する小児期の他の炎症性および感染症の症例の誤分類は、冠動脈瘤の頻度など、新しい疾患の理解を歪める可能性があります。[ 106 ] [ 107 ]もう一つの懸念は、新しい疾患の臨床的に軽症の症例が見落とされ、実際の疾患の重症度のスペクトルがより広い可能性があることです。[ 27 ] [ 108 ]特に、暫定的な症例定義のために重症疾患の初期観察に依存していることを考えると、[ 109 ] CDCの症例定義を満たす症例を、基礎となる臨床的類似性に基づいて3つの異なるサブグループに細分化できるかどうかを検討するために、いくつかの統計モデルが使用されてきた。クラス1は、顕著な多臓器障害を特徴とし、川崎病や急性COVID-19との重複はほとんどない。クラス2は、急性COVID-19に典型的な呼吸器症状がより顕著である。クラス3は、臨床的に重症度が低いグループで、発疹や粘膜症状が蔓延しており、多臓器障害は少なく、一般的に川崎病との重複が大きい。[ 110 ] [ 58 ]川崎病と暫定的に定義された実体の症例を併せて検討することで、この疾患の生物学の研究に有益となる可能性があるという提案[ 109 ]が議論されている。[ 110 ]
以前は、この症状が子供に限られているかどうか不明確であり、[ 21 ]大人が同じ症状を経験するかどうか議論がありました。[ 111 ] 2025年現在、CDCはMIS-Aを大人に影響を与える症状として認識しています。MIS-CはMIS-Aよりも一般的です。[ 112 ]
SARS-CoV-2感染を伴う川崎病の症例は、 2020年4月7日に米国小児科学会がカリフォルニア州でCOVID-19陽性となった生後6ヶ月の女児の「典型的な」川崎病の症例に関する報告を発表して以来、ヨーロッパと米国の小児の間で記録されている。[ 3 ] [ 113 ]この症例では、COVID-19は重大な臨床的影響を及ぼさなかったようである。[ 70 ] [ 113 ]
4月25日、英国では、さまざまな年齢の子供たちが多臓器炎症状態を呈し、集中治療を必要とし、全員が「毒素性ショック症候群と非定型川崎病の特徴が重複し、血液検査値は小児の重症COVID-19と一致する」という集団発生について、最初に懸念が提起された。[ 38 ] [ 114 ]この警告の発令に役立った8症例の詳細（全員がCOVID-19への曝露が確認されたわけではない）は、後にランセット誌で報告され、著者らは臨床像を「川崎病ショック症候群に類似した多臓器障害を伴う過炎症症候群」と要約した。[ 70 ] [ 115 ]臨床的にそれほど重篤ではないと思われる症例を含む類似症例の報告も、ヨーロッパ中の臨床医の間で非公式に共有されていた。[ 38 ] EUの早期警戒・対応システムは、 SARS-CoV-2の検査で陽性となったオーストリア、ドイツ、ポルトガルの疑い例を警告した。[ 3 ]ロンバルディア州でCOVID-19の流行の中心地であるベルガモでは、20例の川崎病の集団発生が見られ、これは過去3年間で同地で記録された症例数とほぼ同数であるように思われた。[ 70 ]フランスでは、政府が4月29日に、パリの病院に川崎病の症状を示す約15人の子供が入院していると報告した。[ 70 ] [ 116 ]この観察結果を受けて、川崎病に似た疾患の最近の症例に対する全国的な監視プログラムが組織された。[ 80 ]
5月1日、RCPCHは英国で確認された症例の特徴のレビューに基づいて暫定的な症例定義を発表し、いくつかの臨床ガイダンスを添えた。[ 13 ] [ 38 ] 2週間後の5月15日、WHO [ 24 ]とCDC [ 1 ]がそれぞれ別の暫定的な症例定義を発表し、ECDCは欧州連合を代表してこの疾患の「迅速なリスク評価」を発表した。[ 3 ]その後の数週間で、NIH [ 23 ] 、米国リウマチ学会[ 25 ] 、米国小児科学会[ 26 ]などの他の医療機関からさらなる臨床ガイダンスが発表された。5月4日、ニューヨーク市保健精神衛生局は、ニューヨーク市の病院でこの疾患の子供を特定するための警告を発した。[ 3 ]すでに15例が治療を受けていた。[ 117 ] 5月9日、ニューヨーク州知事のアンドリュー・クオモは、新たに特定された小児疾患の特定と対応のための国家基準を策定するためにCDCと協力すると発表した。[ 118 ]
5月12日までに、 EUとEEA、および英国で約230件の疑い例が報告された[ 3 ]（その後数日間で、情報源は英国で最大100件[ 119 ]、フランスで135件以上[120]、オランダで20件[ 121 ]、スイスで10件[ 122 ] 、ドイツで10件[ 123 ]を報告した）。米国では、5月中旬までに200件以上の疑い例が報告され[124]、ニューヨーク州では約145件[ 125][126]、最終的に3月15日から5月20日の間に米国の26州で186件の確定例が診断された[127 ] [ 128 ] 。 2020年5月11日現在、 5 人の死亡が報告されている（フランスで1人、英国で1人、米国で3人）。[ 3 ]査読付き医学雑誌では、英国[ 129 ] [ 130 ]イタリア[ 81 ]スペイン[ 131 ] [ 132 ] [ 133 ]フランスとスイス[ 134 ]フランス[ 4 ] [ 135 ] [ 136 ]および米国全土[ 127 ] [ 137 ]ニューヨーク[ 79 ] [ 138 ] [ 139 ]を含む国々から、この新しい病態の症例シリーズと関連研究が急速に報告された。新たに得られた観察結果は、症状の重症度が当初考えられていたよりもやや多様であることを示唆していた。 [ 23 ]パンデミック中に新しい臨床的実体が提案されたことで、川崎病との区別の可能性や、COVID-19 の潜在的な役割についての科学的な議論も促された。[ 38 ] [ 61 ] [ 70 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 86 ] [ 107 ] [109 ]
7月15日までに、米国では36州とワシントンDCで342件のMIS-C確定症例（6人の死亡を含む）が記録された。[ 84 ] [ 140 ]子供のほとんど（71%）はヒスパニック/ラテン系または非ヒスパニック系黒人であり、CDCはこのような優勢の理由を解明する必要性を強調した。[ 84 ] [ 141 ] 7月29日までに、40州、ワシントンDC、ニューヨーク市で合計570件の症例と10人の死亡が報告された。[ 58 ]
5月下旬まで、EU/EEA/英国および米国以外では確定症例は記録されていませんでした。[ 3 ]東アジアまたは東南アジア（またはオーストラリアまたはニュージーランド）では疑わしい症例は観察されていませんでした。[ 86 ] [ 142 ] [ 143 ]すでにCOVID-19の流行を経験している中国やその他のアジア諸国で症例が記録されていないことから、ウイルスの著しい進化の可能性、または異なる集団における感受性の変動について推測がなされました。[ 32 ] 6月2日、ペルーで診断された最初のMIS-C症例のニュースが明らかになりました。[ 144 ] [ 145 ]ブラジルでは、サンパウロでMIS-Cの症例が報告されており、[ 146 ]パラー州での前向き研究の文脈で報告されています。[ 147 ] COVID-19の重篤な後期症状を示すより多くの子供が、同地域の小児集中治療室に入院していました。[ 147 ]チリでは、6月28日までに全国で42件のMIS-C確定症例が記録されており、そのうち27件は首都サンティアゴで発生している。[ 148 ]ロシアでは、6月中旬までにモスクワのモロゾフ小児病院で多系統炎症症候群の治療を受けた子どもが13人（うち5人は集中治療）おり、その中には川崎病の疑いと診断された後、5月23日に死亡したCOVID-19感染の2歳の女児も含まれている。[ 91 ]イランでは、ショック症状を呈し、当初川崎病と診断された5歳の女児の重症MIS-C症例報告（5月に初めて提出）が発表され、[ 98 ]さらにこの新たな症候群の症例が記録されている。[ 99 ]インドでは、5月下旬にケララ州のCOVID-19ホットスポットで受診した子どもに関するMIS-C疑い症例が報告された。[ 93 ]社説では、臨床医に対し、診断上の疑いを高く持ち、WHOとCDCの定義に従って症例の迅速な特定と治療を促進するよう促した。[ 149 ]
7月中、ムンバイ[ 150 ] 、デリー[ 151 ] 、チェンナイ[ 92 ]、その他の地域で疑い例が報告された[ 152 ] 。パキスタン[ 153 ]では、ラホールで少なくとも24人の子供が川崎病に似た症状を示したと言われており[ 154 ]、 6月30日までにWHO基準を満たす8例が前向きに特定された[ 94 ] 。カザフスタンでは、8月20日までに14例が確認された（感染が判明している2,357人の子供のうち）[ 95 ] 。イスラエルでも症例が記録されており[ 101 ]、その中には重度の中心神経系障害と補体欠損を呈した子供の症例も含まれている。[ 102 ]トルコでは、おそらくCOVID-19に関連した川崎病に似た疾患の子供4人が、4月13日から7月11日の間にアンカラのハジェッテペ大学小児病院に入院したと報告されている。 [ 97 ]アルジェリアでは、6月に最初の症例が記録された。[ 103 ]エジプトでは、7月10日に当局が国内で川崎病に似た疾患の症例が存在するという噂を否定した。[ 155 ]南アフリカでは、最初の23人の影響を受けた子供が、国内のCOVID-19流行の最初の震源地であるケープタウンで、6月4日から7月24日の間に治療を受けた。 [ 104 ]エクアドルでは、保健省が7月19日に46件の疑い例の存在を発表した。[ 156 ]コスタリカでは、国の公衆衛生機関が8月末に3人の子供がMIS-Cと診断されたと発表した。[ 157 ] MIS-C の症例は、アルゼンチン、ボリビア、コロンビア、キューバ、ドミニカ共和国、エルサルバドル、グアテマラ、ホンジュラス、メキシコなど、他の多くのラテンアメリカ諸国でも記録されている。ニカラグア、パナマ、ウルグアイ、ベネズエラ、そしてプエルトリコでも確認されている。[ 28 ] オーストラリアでPIMS-TSの最初の確定症例が9月4日に（ビクトリア州から）報告され、他の疑い症例が調査中であるというニュースも同時に報じられた。[ 158 ]韓国では、2件の確定症例が10月5日に報告された[ 96 ]（そして4月末に遡る症例の存在は11月に報告された[ 88 ]）。
同様の症状が一部の成人にも認められるようになった。[ 111 ] [ 159 ] [ 160 ] 6月には、SARS-CoV-2感染後に川崎病様多系統炎症症候群を発症した成人症例が、自己免疫疾患の既往歴のないイスラエル出身の54歳の女性で報告された。この女性は両眼にぶどう膜炎を発症していた。 [ 161 ] (さらに別の成人症例がイスラエルの全国紙で報道された。) [ 162 ]臨床的特徴がMIS-Cと一致する36歳のヒスパニック系アメリカ人女性の症例がニューヨークから報告された。[ 163 ]また、英国生まれのソマリア系21歳の男性にもPMISと一致する診断が報告された。[ 164 ]ランセット誌に掲載された、ニューヨークでMIS-Cに酷似した症状を呈した45歳のヒスパニック系男性に関する症例報告では、「成人における潜在的なMIS-C様疾患」への注意喚起が求められた。 [ 165 ] COVID - 19曝露に関連した多系統炎症症候群の報告が成人でさらに現れた。[ 160 ] [ 166 ] [ 167 ] [ 168 ] [ 169 ] 10月、CDCはこの疾患について報告し、「成人における多系統炎症症候群」（MIS-A）と命名した。[ 159 ] MIS-Cと成人におけるCOVID-19の特定の重篤な症状との間の可能性のある関係について疑問が提起されている。[ 111 ]
2021年4月13日に発表された米国神経学会の報告書によると、2020年半ばにロンドンで調査された子供の神経症状は、「中枢神経系と末梢神経系の両方」に関係することが多かった。[ 170 ] [ 171 ]
{{cite web}}: CS1 maint: 数値名: 著者リスト (リンク)。2020年7月15日現在、CDCは37の管轄区域で342例の症例と6例の死亡の報告を受けています... MIS-C患者の大多数はヒスパニック/ラテン系または非ヒスパニック系黒人です...特定の人種または民族グループがより多く影響を受ける理由を解明するために、MIS-Cに関する追加の研究が必要です...
{{cite journal}}: CS1 maint: 数値名: 著者リスト (リンク)NHS England
からの情報を伝えたこの警告
では、「過去 3 週間で、ロンドンおよび英国の他の地域で、集中治療を必要とする多臓器炎症状態を呈するあらゆる年齢の小児の数が明らかに増加していると報告されている」と述べている。
集団発生が認められました（通常、1週間に1～2人）。この症例群が全国的な警戒の根拠となりました。