フェリチン

フェリチンはあらゆる細胞型に存在します。^{[ 9 ]}鉄を無毒な形で貯蔵し、安全な形で沈着させ、必要な場所に輸送する役割を果たします。^{[ 17 ]}発現するフェリチンタンパク質の機能と構造は、細胞型によって異なります。これは主にメッセンジャーRNA （mRNA）の量と安定性によって制御されますが、mRNAの貯蔵方法や転写効率の変化によっても制御されます。^{[ 9 ]}多くのフェリチンの産生の主要な引き金の一つは、鉄の存在そのものです。^{[ 9 ]}例外は、鉄応答性ユニットを持たないLymnaea sp.の卵黄フェリチンです。 ^{[ 12 ]}

遊離鉄は、フェントン反応を介して活性酸素種からフリーラジカルを生成する触​​媒として作用するため、細胞にとって毒性があります。^{[ 18 ]}そのため、脊椎動物はさまざまな組織区画で鉄を結合するための精巧な保護機構を備えています。細胞内では、鉄はフェリチンまたは関連複合体であるヘモシデリンとしてタンパク質複合体に貯蔵されます。アポフェリチンは遊離二価鉄に結合し、それを三価鉄の状態で貯蔵します。細網内皮系の細胞内でフェリチンが蓄積すると、ヘモシデリンとしてタンパク質凝集体が形成されます。フェリチンまたはヘモシデリン中の鉄は、細網内皮細胞によって抽出されて放出されますが、ヘモシデリンはそれほど容易には利用できません。定常状態では、血清中のフェリチンレベルは体内の総鉄貯蔵量と相関します。したがって、血清フェリチンFR5Rlは鉄貯蔵量を推定するための最も便利な検査です。

鉄は鉱化作用において重要なミネラルであるため、フェリチンは軟体動物などの生物の殻において鉄の濃度と分布を制御し、それによって殻の形態と色を形成するために利用されている。^{[ 19 ] [ 20 ]}また、多板類の血リンパにおいても役割を果たしており、鉄を鉱化作用を行う歯舌へ迅速に輸送する役割を担っている。^{[ 21 ]}

鉄はフェリチンから放出され、フェリチンの分解に利用される。この分解は主にリソソームによって行われる。^{[ 22 ]}

脊椎動物のフェリチンは、分子量に基づいて命名された 2 つまたは 3 つのサブユニットから構成されています。L「軽」、H「重」、M「中」サブユニットです。M サブユニットはウシガエルでのみ報告されています。細菌と古細菌では、フェリチンは 1 つのサブユニットタイプから構成されています。^{[ 23 ]}真核生物のフェリチンの H および M サブユニット、および細菌と古細菌のフェリチンのすべてのサブユニットは H タイプであり、フェロキシダーゼ活性を持っています。これは、鉄を二価鉄 (Fe ²⁺ ) から三価鉄 (Fe ^{3+ ) に変換できることを意味します。これにより、二価鉄と}過酸化水素の間で起こるフェントン反応として知られる有害な反応が制限され、非常に有害なヒドロキシルラジカルが生成されます。フェロキシダーゼ活性は、各 H タイプサブユニットの中央にある二鉄結合部位で発生します。^{[ 23 ] [ 24 ]} Fe(II)の酸化後、Fe(III)生成物はフェロキシダーゼ中心に準安定的に留まり、Fe(II)によって置換される。^{[ 24 ] [ 25 ]}このメカニズムは、生命のすべてのドメインのフェリチンに共通していると思われる。^{[ 23 ]}フェリチンの軽鎖はフェロキシダーゼ活性を持たないが、タンパク質ケージを介した電子伝達に関与している可能性がある。^{[ 26 ]}

感染症や癌が存在すると、フェリチン濃度は劇的に上昇します。エンドトキシンはフェリチンをコードする遺伝子のアップレギュレーターであり、フェリチン濃度の上昇を引き起こします。対照的に、シュードモナスなどの微生物はエンドトキシンを保有していますが、感染後最初の48時間以内に血漿フェリチンレベルを著しく低下させます。このように、感染した体の鉄貯蔵は感染性病原体に対して利用できず、その代謝を阻害します。^{[ 27 ]}

フェリチンの濃度は無酸素症などのストレスに反応して増加することが示されており、^{[ 28 ]}これはフェリチンが急性期タンパク質であることを示唆している。^{[ 29 ]}

ミトコンドリアフェリチンは、分子機能に関して多くの役割を担っています。フェロキシダーゼ活性や鉄イオン結合に関与し、生物学的プロセスにおいては、酸化還元反応、膜を介した鉄イオン輸送、細胞内鉄イオン恒常性の維持に関与しています。

カタツムリの中には、卵黄のタンパク質成分が主にフェリチンであるものもある。^{[ 30 ]}これは、体細胞のフェリチンとは異なる遺伝子配列を持つ別のフェリチンである。中腸腺で生成され、血リンパに分泌され、そこから卵に運ばれる。^{[ 30 ]}

正常フェリチン血中濃度（基準範囲と呼ばれる）は、多くの検査機関によって決定されます。フェリチンの範囲は検査機関によって異なる場合がありますが、一般的な範囲は 男性で40～300 ng/mL（=μg/L）、 女性で20～200 ng/mL（=μg/L）です。^{[ 31 ]}

ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌の2014年のレビューによると、フェリチン値が30  ng/mL未満は鉄欠乏を示し、10 ng/mL未満は 鉄欠乏性貧血を示します。^{[ 31 ]}  2020年の世界保健機関のガイドラインでは、フェリチン値は、5歳未満の健康な子供では12 ng/mL未満、5歳以上の健康な人では15 ng/mL未満で鉄欠乏を示すとさ れています。^{[ 32 ]}

いくつかの研究では、疲労感がありフェリチン値が50  ng/mL未満の女性は鉄剤の補給後に疲労感が軽減されることが示唆されている。^{[ 33 ] [ 34 ]}

貧血の状況では、血清フェリチン値の低下は鉄欠乏性貧血の最も特異的な検査所見である。^{[ 35 ]}しかし、感染症やあらゆる種類の慢性炎症によって血中フェリチン値が上昇するため、感度は低い。^{[ 36 ]}これらの状態は、鉄欠乏による低フェリチン値を正常範囲内の値に変化させる可能性がある。このため、低フェリチン値は正常範囲内の値よりも多くの情報を含んでいる。偽低血中フェリチン値（偽陽性検査に相当）は非常にまれであるが、^{[ 36 ]}極端な場合には測定器具のフック効果によって生じる可能性がある。 ^{[ 37 ]}

フェリチン値が低い場合は、甲状腺機能低下症^{[ 38 ]} 、ビタミンC欠乏症、またはセリアック病を示している可能性もあります。

むずむず脚症候群の患者の中には血清フェリチン値が低い人がいますが、これは必ずしも貧血と関連しているわけではなく、貧血に至らない程度の鉄貯蔵量の低下が原因である可能性があります。^{[ 39 ] [ 40 ]}

2009年の米国栄養士協会の見解によると、菜食主義は血清フェリチン値の低下の原因ではない。「菜食主義者の鉄欠乏性貧血の発生率は非菜食主義者とほぼ同じである。菜食主義者の成人は非菜食主義者よりも鉄貯蔵量が少ないが、血清フェリチン値は通常正常範囲内である。」 ^{[ 41 ]}

フェリチン値が高い場合、鉄が過剰にあるか、あるいは鉄過剰を伴わずにフェリチンが動員される急性炎症反応が起きているかのいずれかである。例えば、感染症の場合、体内の鉄過剰を示さずにフェリチン値が高くなることがある。

フェリチンは、ヘモクロマトーシスやヘモジデローシスなどの鉄過剰症のマーカーとしても用いられます。成人発症型スチル病、一部のポルフィリン症、および血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化症候群は、フェリチン値が異常に上昇する可能性のある疾患です。

フェリチンは急性期反応物質でもあるため、疾患の経過中にしばしば上昇します。C反応性タンパク質の正常値を用いることで、急性期反応によるフェリチン上昇を除外することができます。

フェリチンは、 COVID-19の一部の症例で上昇していることが示されており、臨床転帰の悪化と相関する可能性がある。^{[ 42 ] [ 43 ]}フェリチンとIL-6は、重症および致死的な COVID-19 症例の免疫学的バイオマーカーである可能性があると考えられている。フェリチンと C 反応性タンパク質は、 COVID-19 症例における全身性炎症反応症候群の早期診断のためのスクリーニングツールである可能性がある。^{[ 44 ] [ 45 ]}

神経性食欲不振症患者を対象とした研究によると、急性栄養失調の期間中はフェリチン値が上昇する可能性があり、これは鉄が血管内液量として貯蔵され、その結果赤血球数が減少するためと考えられる。^{[ 46 ]}

別の研究では、神経性食欲不振症の異化作用によりイソフェリチンが放出される可能性があることが示唆されています。さらに、フェリチンは体内で酸化損傷からの保護など、貯蔵以外の重要な役割も担っています。これらのイソフェリチンの増加は、フェリチン濃度の全体的な増加に寄与する可能性があります。免疫測定法または免疫比濁法によるフェリチンの測定では、これらのイソフェリチンも検出される可能性があり、鉄貯蔵状態の真の反映ではない可能性があります。^{[ 47 ]}

研究によると、男性ではトランスフェリン飽和度（血清鉄濃度÷総鉄結合能）が60%以上、女性では50%以上であれば、鉄代謝異常（遺伝性ヘモクロマトーシス、ヘテロ接合体、ホモ接合体）の存在を約95%の精度で特定できることが明らかになっています。この発見は、特に血清フェリチン値が低いうちに遺伝性ヘモクロマトーシスを早期に診断するのに役立ちます。遺伝性ヘモクロマトーシスでは、蓄積された鉄は主に実質細胞に沈着し、細網内皮細胞への蓄積は病気の非常に後期に起こります。これは、鉄の沈着がまず細網内皮細胞に起こり、次に実質細胞に起こる輸血性鉄過剰症とは対照的です。これが、遺伝性ヘモクロマトーシスではフェリチン値が比較的低いままである一方で、トランスフェリン飽和度が高い理由を説明しています。^{[ 48 ] [ 49 ]}

血液学的異常は慢性肝疾患と関連していることが多い。肝硬変患者では鉄過剰症と鉄欠乏性貧血の両方が報告されている。^{[ 50 ] [ 51 ]}前者は主に肝臓の合成能力の低下によるヘプシジンレベルの低下が原因であり、後者は門脈圧亢進症による急性および慢性の出血が原因である。進行した慢性肝疾患患者には炎症も存在する。その結果、慢性肝疾患では肝臓および血清フェリチンレベルの上昇が常に報告されている。^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

^{研究では、血清フェリチン値が高いと、急性代償不全[ 55 ]}および急性慢性肝不全^{[ 56 ]}を伴う肝硬変患者の短期死亡リスクの増加との関連性が示された。別の研究では、血清フェリチン値が高いと、代償性および安定代償不全肝硬変患者の長期死亡リスクの増加との関連性が認められた^{[ 57 ]} 。同じ研究では、血清フェリチン値の上昇は、安定代償不全肝硬変患者における細菌感染の発症を予測できることが示された一方、代償性肝硬変患者では、最初の急性代償不全エピソードの出現は、血清フェリチン値が低い患者でより高頻度に見られた。この後者の所見は、慢性出血と門脈圧上昇との関連性によって説明された^{[ 57 ] 。}