抗体依存性増強

抗体依存性増強（ADE）は、免疫増強または疾患増強とも呼ばれるが、最適でない抗体へのウイルスの結合によって宿主細胞への侵入が促進され、その後の複製が促進される現象である。^{[ 1 ] [ 2 ]}最適でない抗体は、自然感染またはワクチン接種によって生じる可能性がある。ADEは呼吸器疾患の増強を引き起こす可能性があるが、呼吸器疾患に限定されるものではない。^{[ 3 ]} HIV、RSV、デングウイルスで観察されており、ワクチン開発において監視されている。^{[ 4 ]}

ADEでは、抗ウイルス抗体は、貪食性FcγRまたは補体経路を利用して、標的免疫細胞へのウイルス感染を促進します。^{[ 5 ]}ウイルスとの相互作用後、抗体は特定の免疫細胞または補体タンパク質上に発現するFc受容体（FcR）に結合します。FcγRは、断片結晶化可能領域（Fc）を介して抗体に結合します。

貪食作用はウイルスの分解を伴いますが、ウイルスが中和されない場合（低親和性結合または非中和エピトープへの標的化による）、抗体結合によってウイルスが逃避し、より重篤な感染を引き起こす可能性があります。このように、貪食作用はウイルスの複製とそれに続く免疫細胞の死滅を引き起こす可能性があります。つまり、ウイルスは免疫細胞の貪食作用を「欺き」、宿主の抗体をトロイの木馬として利用するのです。

ADEは、抗体が中和能を持たないため、宿主細胞への付着や侵入に関与するエピトープ以外のウイルスエピトープに結合することによって発生する可能性があります。また、抗体が中和濃度以下（中和閾値以下のウイルスエピトープ上の占有率）で存在する場合^{[ 2 ] [ 6 ]}、または抗体と抗原の相互作用の強さが一定の閾値を下回る場合にも発生する可能性があります^{[ 7 ] [ 8 ]。}この現象は、ウイルスの感染力と病原性の増加につながる可能性があります。

ADEは、一次または二次ウイルス感染の発症中、およびワクチン接種後のウイルス攻撃時に発生する可能性があります。^{[ 1 ] [ 9 ] [ 10 ]}これは主にプラス鎖RNAウイルスで観察されており、デング熱、黄熱、ジカなどのフラビウイルス[ ^{11 ] [ 12 ] [ 13 ]} 、アルファコロナ^ウイルスおよびベータコロナウイルス[ ^{14 ]}、インフルエンザなどのオルソミクソウイルス^{[ 15 ]}、HIVなどのレトロウイルス^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}、およびRSVなどのオルソニューモウイルス^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]が含まれます。これを引き起こすウイルスは、}抗原の多様性、複製能力、または免疫細胞内での持続性を確立する能力など、共通の特徴を共有していることがよくあります。^{[ 1 ]}

FcγRII / CD32受容体を介した免疫複合体の貪食に関わるメカニズムは、補体受容体経路と比較してよく理解されている。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}この受容体を発現する細胞は、単球、マクロファージ、および一部の樹状細胞とB 細胞である。ADE は主にIgG 抗体によって媒介されるが、^{[ 23 ]} IgM ^{[ 25 ]}およびIgA 抗体^{[ 17 ] [ 18 ]}もそれを誘発することが示されている。

2008～2009年のTIV（三価不活化インフルエンザワクチン）の事前接種は、2009年の春から夏にかけてカナダで医療機関を受診したpH1N1疾患のリスク増加と関連していた。バイアス（選択バイアス、情報バイアス）または交絡因子の発生は否定できない。さらなる実験的および疫学的評価が必要である。考えられる生物学的メカニズムと免疫疫学的影響が検討されている。^{[ 30 ]}

自然感染と弱毒化ワクチンは、数年後に分離された同種ウイルスとH1N1ウイルスの更新を促進する抗体を誘導し、インフルエンザAウイルスの一次感染が感染促進抗体の誘導をもたらすことを示している。^{[ 31 ]}

ADEはインフルエンザAウイルスH7N9亜型による感染症で疑われているが、その知見は限られている。

ADEの最もよく知られた例はデングウイルスで発生しています。^{[ 32 ]}デングウイルスは、フラビウイルス科に属する一本鎖プラス極性RNAウイルスです。デングウイルスは、通常自然治癒するデング熱（DF）から、生命を脅かす可能性のあるデング出血熱やデングショック症候群まで、ヒトにさまざまな重症度の病気を引き起こします。 ^{[ 33 ]}毎年3億9000万人もの人がデングウイルスに感染すると推定されています。^{[ 34 ]}

ADEは、以前に1つの血清型に感染した人が数か月または数年後に別の血清型に感染し、初回感染時よりも高いウイルス血症を引き起こした場合に発生する可能性があります。したがって、一次（初回）感染は主に小児に軽度の疾患（デング熱）を引き起こしますが、再感染は小児と成人の両方でデング出血熱および/またはデングショック症候群に関連する可能性が高くなります。^{[ 35 ]}

デング熱には抗原的に異なる4つの血清型（デングウイルス1～4）があります。^{[ 36 ]} 2013年には5番目の血清型が報告されました。^{[ 37 ]}感染により、感染した血清型に対する生涯免疫を提供する中和同種免疫グロブリンG （IgG）抗体の産生が誘導されます。デングウイルス感染は、他の3つの血清型に対してもある程度の交差防御免疫も生み出します。 ^{[ 38 ]}この交差防御免疫は、通常数ヶ月から数年持続する中和異種（交差反応性）IgG抗体によって担われています。これらの異種抗体価は長期間（4～20年）にわたって減少します。^{[ 39 ]}異種抗体価が減少する一方で、同種IgG抗体価は長期間にわたって増加します。これは、同種抗体を産生する長寿命の記憶B細胞が優先的に生存するためと考えられます。^{[ 39 ]}

異型抗体を中和するだけでなく、感染によってウイルスを部分的に、あるいは全く中和しない異型抗体も誘導されることがある。^{[ 40 ]}このような交差反応性はあるものの非中和性の抗体の産生は、重篤な二次感染を引き起こす可能性がある。これらの抗体はウイルスに結合するが中和しないため、ウイルスは「トロイの木馬」のように振る舞い、^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}ウイルスを破壊目的で取り込んだ樹状細胞の誤った区画に送り込まれる。 ^{[ 44 ] [ 45 ]}白血球内に入ると、ウイルスは検出されずに複製し、最終的に高ウイルス力価と重篤な疾患を引き起こす。^{[ 46 ]}

Modhiran ら^{[ 47 ]}が行った研究では、中和しない抗体がToll 様受容体シグナル伝達経路を介して宿主細胞の免疫応答をどのようにダウンレギュレーションするかを説明しようと試みました。 Toll 様受容体は、細胞外および細胞内のウイルス粒子を認識し、サイトカイン産生の主要な基盤であることが知られています。 in vitro 実験では、ADE デングウイルス複合体がTHP-1 細胞のFc 受容体に結合すると、炎症性サイトカインとI 型インターフェロンの産生が減少することが示されました。これは、Toll 様受容体の産生の減少とシグナル伝達経路の修飾の両方によって説明できます。一方では、刺激された Fc 受容体によって誘導される未知のタンパク質が Toll 様受容体の転写と翻訳を減少させ、細胞がウイルス タンパク質を検出する能力を低下させます。一方、Toll様受容体シグナル伝達経路に関与する多くのタンパク質（TRIF、TRAF6、TRAM、TIRAP、IKKα、TAB1、TAB2、NF-κB複合体）は下方制御され、サイトカイン産生の減少につながった。これらのうち、TRIFとTRAF6は、それぞれ刺激されたFc受容体によって上方制御される2つのタンパク質、SARMとTANKによって下方制御される。

一例として、1977年から1979年にかけてキューバで発生した流行がある。感染の原因となった血清型はデングウイルス1型であった。この流行に続いて、1981年と1997年にも流行が発生した。これらの流行では、感染の原因となった血清型はデングウイルス2型であった。1997年の流行では、デング出血熱とデングショック症候群の症例が205例発生し、いずれも15歳以上の患者であった。これらの症例のうち3例を除くすべてが、最初の流行時にデングウイルス1型に感染していたことが判明した。^{[ 48 ]}さらに、1997年にデングウイルス2型に二次感染した人は、1981年にデングウイルス2型に二次感染した人に比べて、重症化する確率が3～4倍高かった。^{[ 39 ]}この状況は、1981年には十分な中和異型IgG抗体が存在していたが、その抗体価が1997年までに低下し、有意な交差防御免疫を提供できなくなったことで説明できる。

HIVでも感染のADEが報告されている。デングウイルスと同様に、中和しないレベルの抗体が補体システムと受容体の相互作用を介してウイルス感染を増強することがわかっている。^{[ 49 ]}感染の増加は350倍以上と報告されており、これはデングウイルスなどの他のウイルスのADEに匹敵する。^{[ 49 ]} HIVのADEは補体介在性またはFc受容体介在性である可能性がある。HIV-1陽性血清の存在下で補体がMT-2 T細胞株の感染を増強することがわかっている。Fc受容体介在性の増強は、HIV-1陽性モルモットの血清によってHIV感染が増強され、補体が存在しない場合でも末梢血単核細胞の感染が増強されたときに報告された。^{[ 50 ]}補体成分受容体CR2、CR3、CR4がこの補体介在性感染増強を媒介することがわかっている。^{[ 49 ] [ 51 ]} HIV-1 の感染は補体の活性化につながります。これらの補体の断片は、補体受容体を発現する宿主細胞とのウイルスの相互作用を促進することで、ウイルスの感染を助けることができます。^{[ 52 ]}ウイルスへの補体の沈着により、gp120 タンパク質が細胞表面の CD4 分子に近づき、ウイルスの侵入が促進されます。^{[ 52 ]}非中和補体系に事前に曝露されたウイルスは、インターディジティング樹状細胞での感染を増強することもわかっています。オプソニン化されたウイルスは、侵入の増強だけでなく、インターディジティング樹状細胞での HIV 複製に有利なシグナル伝達カスケードも示しています。^{[ 53 ]}

HIV-1は、精液中の補体C3およびC9でウイルスを前オプソニン化した場合、HT-29細胞への感染の増強も示しました。この感染の増強率は、ウイルスのみによるHT-29細胞への感染のほぼ2倍でした。^{[ 54 ]} Subramanianらは、39人のHIV陽性者の血清サンプルのほぼ72%に、感染を増強することが知られている補体が含まれていると報告しました。また、血清中に存在する中和抗体または抗体依存性細胞傷害を媒介する抗体は、感染増強抗体を含むことを示唆しました。^{[ 55 ]}中和抗体と感染増強抗体のバランスは、病気の進行とともに変化します。病気の進行期には、一般的に感染増強抗体の割合が中和抗体よりも高くなります。^{[ 56 ]}補体媒介感染増強中に、ウイルス蛋白質合成とRNA産生の増加が起こることが報告されています。中和しないレベルの補体に曝露された細胞では、逆転写酵素とウイルス子孫の放出が加速することがわかっています。^{[ 57 ]}抗HIV抗体と中和しない補体に曝露されたウイルスとの相互作用は、ウイルスと赤血球の結合を助け、免疫不全臓器へのウイルスのより効率的な送達につながる可能性があります。^{[ 51 ]}

HIVにおけるADEは、ADEを示す他のウイルスと同様に、ワクチンを中和しないレベルで接種したボランティアへの感染リスクについて疑問を投げかけています。ギルバートらは2005年に、第1相および第2相試験でrgp120ワクチンを使用した際に感染のADEはなかったと報告しました。^{[ 58 ]} HIV-1に対する免疫応答の分野では多くの研究が必要であることが強調されており、これらの研究からの情報は、より効果的なワクチンの製造に利用できます。

ウイルスと抗体の相互作用は、ウイルスが宿主細胞の侵入受容体に付着するのを防ぐはずです。しかし、このプロセスは宿主細胞への感染を防ぐ代わりに、免疫細胞へのウイルス感染を促進し、ADEを引き起こす可能性があります。^{[ 1 ] [ 5 ]}ウイルスに結合した後、抗体は特定の免疫細胞に発現しているFc受容体または補体受容体と相互作用します。これらの受容体は、免疫細胞によるウイルス-抗体の内在化を促進し、その後、ウイルスの破壊が続くはずです。しかし、ウイルスは抗体複合体から逃れ、免疫細胞内で複製サイクルを開始し、分解を回避する可能性があります。^{[ 5 ] [ 25 ]} これは、ウイルスが低親和性抗体に結合した場合に起こります。

• 原罪
• ワクチンの副作用
• 抗体が（通常とは異なる形で）感染症を改善するどころか悪化させるその他の方法
  • 阻害抗体は、状況によっては良い場合も悪い場合もある。
  • フック効果は、主に試験管内試験に関連するが、生体内でもある程度の関連性があることが知られている。