バイオマーカー

生物医学の文脈では、バイオマーカー、または生物学的マーカーは、何らかの生物学的状態または症状の測定可能な指標です。バイオマーカーは、正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、または治療介入に対する薬理学的反応を調べるために、血液、尿、または軟組織を使用して測定および評価されることがよくあります^[1]。^{[2]バイオマーカーは多くの}科学分野で使用されています。

医療分野で使用されているバイオマーカーは、臨床用途によって分類される比較的新しい臨床ツールセットの一部です。4つの主なクラスは、分子、生理学的、組織学的、および放射線学的バイオマーカーです。^[3] 4種類のバイオマーカーはすべて、治療の決定を絞り込んだりガイドしたりする臨床的役割を担っており、予測、予後、または診断のいずれかのサブカテゴリに分類されます。

検証に合格した予測分子、細胞、またはイメージングバイオマーカーは、臨床結果を予測する方法として役立ちます。予測バイオマーカーは理想的な治療を最適化するために使用され、多くの場合、特定の治療法から利益を得る可能性を示します。たとえば、病理学固有の分子プロセス構造と薬物の作用機序のインターフェイスに位置する分子バイオマーカーは、個々の治療反応の評価を可能にする側面を捉えることを約束します。^[4]これにより、回顧的研究で傾向を確認することと、バイオマーカーを使用して結果を予測することの両方の二重のアプローチが提供されます。たとえば、転移性大腸がんでは、予測バイオマーカーは患者の生存率を評価および改善する方法として機能し、個々のケースバイケースのシナリオでは、がん治療計画から生じる不必要な毒性から患者を救う方法として機能します。^[5]

予測バイオマーカーの一般的な例としては、乳がんにおけるER、PR、HER2/neuなどの遺伝子、慢性骨髄性白血病におけるBCR-ABL融合タンパク質、GIST腫瘍におけるc-KIT変異、NSCLCにおけるEGFR1変異などが挙げられます。^[6]

立証責任を満たす診断バイオマーカーは、診断を絞り込む上で役立ちます。これにより、個々の患者に非常に特化した診断が可能になります。

バイオマーカーとは、臓器の機能や健康の他の側面を調べる手段として生物に導入される追跡可能な物質である。^[7]

また、バイオマーカーは、その検出によって特定の疾患状態が示される物質でもあり、例えば、抗体の存在は感染症を示す可能性があります。^[7]より具体的には、バイオマーカーは、疾患のリスクや進行、または特定の治療に対する疾患の感受性と相関するタンパク質の発現または状態の変化を示します。^[7]

医学でよく使われるバイオマーカーの一例として、前立腺特異抗原（PSA）が挙げられます。このマーカーは前立腺の大きさの代理として測定することができ、急激な変化は癌の可能性を示唆します。最も極端なケースは、変異タンパク質を選択反応モニタリング（SRM）によって癌特有のバイオマーカーとして検出することです。変異タンパク質は既存の腫瘍からしか得られないため、最終的には医療目的に最適な特異性が得られます。^[8]

一例として、外傷性脳損傷（TBI）の血液ベースのバイオマーカー検査があります。これは、ニューロンのユビキチンカルボキシ末端加水分解酵素L1（UCH-L1）と グリア線維性酸性タンパク質（GFAP）のレベルを測定することで、頭部CTスキャンでしか診断できない中等度から軽度のTBI患者の頭蓋病変の存在の診断に役立ちます。 ^[9]

もう一つの例はKRASで、これはいくつかのシグナル伝達経路に関与するGTPaseをコードするがん遺伝子です。精密腫瘍学のバイオマーカーは、慢性骨髄性白血病、大腸がん、乳がん、肺がん、および黒色腫の分子診断によく利用されています。^[10]

デジタルバイオマーカーは、主にスマートバイオセンサーによって収集されるバイオマーカーの新しい新興分野です。^{[11]これまでのところ、デジタルバイオマーカーは、}加速度計データや心拍数などのバイタルパラメータのモニタリングに重点を置いていますが、^{[12] [13]}音声もモニタリングしています。^[14]新しい非侵襲性の分子デジタルバイオマーカーは、例えば皮膚上の汗分析（インターネット対応の汗分析）によって記録され、次世代のデジタルバイオマーカーと見なすことができます。^{[15]デジタルバイオマーカーの収集と追跡は、スマートフォンや}ウェアラブルの進歩により、より容易に利用できるようになりました。たとえば、パーキンソン病（PD）では、カウントアプリを介して携帯電話を指でタップすることが、運動緩慢と薬の有効性の（自己）評価方法として使用されています。^[16]

デジタルバイオマーカーは現在、軽度認知障害（MCI）の症状を認識するために人工知能（AI）と組み合わせて使用​​されています。 ^[17]デジタルバイオマーカーの現在の主な用途の1つは、通常の脳活動を追跡することです。特定の神経指標をデバイスで測定して、患者の神経異常を評価することができます。収集されたデータから、患者の病気の可能性や状態を判断できます。^[18]患者が日常的なタスク（IADL）を実行している間、コンピューターは機械学習を使用して、通常の行動からの逸脱を観察および検出します。これらのマーカーは、認知機能低下の兆候または指標として使用されます。^[17]

予後バイオマーカーは、治療や治療介入に関係なく、患者の全体的な転帰に関する情報を提供します。^[6]臨床研究における予後バイオマーカーの1つの例は、転移性乳がんの研究における変異PIK3CAの使用です。グラフに示されているように、患者に存在する変異は、使用される治療法に関係なく同じ転帰に耐えるため、予後的です。治療前にPIK3CA変異を持っていた女性の平均生存率は最も低かったです。変異体を含むグループの低下はより速く、はるかに急激な低下でした。予後因子の独立した性質により、研究者は病気や状態を自然な状態で研究することができます。これにより、これらの異常な生物学的プロセスを観察し、それを修正する方法を推測することが容易になります。予後因子は、特定の病気やがんを治すためにさまざまな治療法がどれほど効果的であるかを調べるために、治療研究で予測変数と組み合わせて使用​​されることがよくあります。予測バイオマーカーとは対照的に、予後は説明変数に依存しないため、根本的な病気や状態を独立して調べることができます。^[19]

栄養バイオマーカー（摂取量の生化学的マーカー）は、栄養研究、特に栄養疫学において食事摂取量を推定するために使用されますが、信頼性の高い食事情報が求められる考古学などの他の分野でも使用されています。 ^{[20] [21]}栄養バイオマーカーは、食事成分の摂取を反映し、十分に特異的な任意の標本です。^{[22] [23]}多くのバイオマーカーは、砂糖や植物化学物質などの食品に含まれる化合物、またはメタボロミクスを使用してそれらの組み合わせから抽出されます。^{[20] [24]}特に考古学で一般的な別のタイプの栄養バイオマーカーは、安定同位体比です。^[25]

精密医療のためのバイオマーカーは、比較的新しい行動および臨床ツールセットの一部です。行動ツールセットに関しては、バイオマーカーは、特に糖尿病、心血管疾患、肥満の研究において、健康行動の変化を促すためにますます使用されています。^[26]これまでのほとんどの研究では、体重、血圧、血糖値など、簡単に測定できるバイオマーカーが使用されています。これらのバイオマーカーは、食事、身体活動、喫煙の減少の影響を反映している可能性があります。ただし、介入研究でバイオマーカーからのフィードバックを使用する方法は多様であり、その有効性は不明のままです。^[26]

臨床ツールセットに関して言えば、転移性大腸がんの場合、臨床的に実施されている予測バイオマーカーは2つだけです。^{[5]この場合、}臨床試験における被験者の脱落により、回顧的研究とバイオマーカー主導のアプローチ以外のデータが不足していることが、バイオマーカー研究を使用する上での要因である可能性があります。^[27]

バイオマーカー研究の分野も拡大しており、複数のソースからバイオマーカーを識別するコンビナトリアルアプローチも含まれるようになっています。さまざまなデータからのバイオマーカーを組み合わせることで、一度に多くのバイオマーカーに基づいて治療反応を評価するパネルを開発できる可能性があります。多因子バイオマーカーの研究が拡大している分野の 1 つが、ミトコンドリア DNA シーケンシングです。ミトコンドリア DNA の変異は、頭頸部扁平上皮癌のリスク、進行、治療反応と相関することが示されています。^[28]この例では、比較的低コストのシーケンシング パイプラインで、腫瘍関連細胞内の低頻度の変異を検出できることが示されています。これは、個人間の異質性を捉えるミトコンドリア DNA ベースのバイオマーカーの一般的なスナップショット機能を強調しています。^[28]

早期発見研究ネットワーク（EDRN）は、臨床検証を効率化するためにバイオマーカーを評価するための7つの基準のリストをまとめました。^[29]

以前はバイオマーカーの特定の特性を特定するために使用されていたこのステップは、これらの利点を現場で検証するために不可欠です。大規模な研究を行う前に、研究の生物学的根拠を小規模で評価する必要があります。^[29]最も関連性の高いものを選択するには、多くの候補をテストする必要があります。^[30]

最も重要なステップの1つは、ルーチンテストを開発する前に候補バイオマーカーの特定の特性を確認することです。^[31]考慮されるパラメータには以下が含まれます。

• 感度
• 特異性
• 堅牢性
• 正確さ
• 再現性
• 実用性^[29]
• 倫理性^[32]

これにより、手順全体をスキャンして潜在的なリスクを特定し、制御することで重要なポイントを分析するなど、検証済みのプロトコルを日常的な使用に最適化します。

1997年に国立衛生研究所はバイオマーカー研究の倫理的側面を規制するガイドラインと法律の制定の必要性を示唆した。^[29]

プロジェクトの各ステップ（計画、実施、結果のまとめなど）に含まれるすべての参加者が、プロジェクト開始前に定められた倫理原則の保護を受けられるようにする。これらの倫理的保護は、研究の参加者だけでなく、非参加者、研究者、スポンサー、規制当局、および研究に関与するその他すべての個人またはグループも保護する必要がある。^[29]倫理的保護には以下が含まれるが、これらに限定されない：^[29]

• 参加者のインフォームドコンセント
• 人種、社会経済的地位、性別、性的指向などに関係なく参加機会にアクセスできること（実験プロトコルで許可されている範囲内）
• 科学的誠実さ
• データの機密性（匿名性）
• 特定のスポンサーによる資金提供と後援に関する利益相反の承認
• 参加に伴う健康および法的リスクの透明性と認識

細胞生物学において、バイオマーカーとは特定の細胞タイプの検出と分離を可能にする分子である（例えば、タンパク質Oct-4は胚性幹細胞を識別するためのバイオマーカーとして使用される）。^[33]

遺伝学において、バイオマーカー（遺伝子マーカーとも呼ばれる）は、病気を引き起こす、または病気に対する感受性と関連するDNA 配列です。バイオマーカーは、研究対象となる生物の遺伝子マップを作成するために使用できます。

バイオマーカーは、過去または現在の生物の存在を示すあらゆる種類の分子です。地質学および宇宙生物学の分野では、ジオマーカーに対してバイオマーカーはバイオシグネチャーとも呼ばれます。バイオマーカーという用語は、石油の生成における生物学的関与を説明するためにも使用されます。バイオマーカーは、1988年にカリフォルニア州サンフランシスコ湾で発生した原油流出の地質化学調査で使用されました。 ^{[34] 4月22日〜23日、}シェル石油会社の製油所および製造施設からサンホアキンバレーに約40万ガロンの原油が誤って流出しました。この原油は周辺の多くの地域に影響を及ぼしました。原油のサンプルは、流出した原油と流出地域に存在する石油起源の背景を区別するために、流出しなかったサンプルと比較されました。 [ 34 ^]原油サンプルと堆積物の成分濃度に変化が見られました。^[34]

バイオマーカーは、水質汚染が水生生物に与える影響を特定するために使用されています。底生マクロ無脊椎動物は、多くの汚染物質が沈殿する河川底の堆積物に生息しています。これらの生物は汚染物質に高度にさらされているため、汚染物質の濃度や生態系への汚染の影響を検出する際に適した研究対象種です。^[35]汚染物質や問題となる反応に応じて、水生生物内には測定可能なさまざまなバイオマーカーがあります。水域内にもさまざまな汚染物質があります。汚染物質が生物に与える影響を分析するには、バイオマーカーが特定の時間枠内または特定の濃度で特定の汚染物質に反応する必要があります。^[36]水生生物の汚染を検出するために使用されるバイオマーカーは、酵素的なものでも非酵素的なものでもかまいません。^{[37] [38]}

『沈黙の春』の著者レイチェル・カーソンは、有機塩素系農薬の使用の問題を提起し、これらの農薬が生物に及ぼす可能性のある悪影響について論じた。^{[39]彼女の著書は、農薬の環境への影響についての一般的な受け止め方をコントロールしていた化学企業に対する倫理的問題を提起し、それが}生態毒性学的研究の必要性を先導した。生態毒性学的研究は、バイオマーカー研究の先駆けと考えることができる。 ^{[40]バイオマーカーは、}環境や生物に存在する異物への曝露またはその影響を示すために使用される。バイオマーカーは、体外物質自体（アスベスト粒子やタバコ由来のNNKなど）の場合もあれば、体によって処理された体外物質の変異体（代謝物）の場合もあり、通常は定量化できる。

「バイオマーカー」という用語が広く使われるようになったのは、1980 年代初頭に遡ります。^[41] 1980 年代後半の環境の監視と研究の方法は、水、堆積物、水生生物に中程度の濃度で存在すると危険または有毒であると考えられる化学物質の研究に主に依存していました。^[40]これらの化合物を特定するために使用された方法は、クロマトグラフィー、分光光度法、電気化学、放射化学でした。^[40]これらの方法は、環境中に存在する汚染物質と問題の化合物の化学組成と濃度を解明するのに成功しましたが、テストでは、特定の汚染物質または化学物質が生物または生態系に与える影響について有益なデータは提供されませんでした。バイオマーカーの特性を明らかにすることで、汚染物質または化合物がシステムに大混乱を引き起こす前に、集団または生態系の健康状態を確認する警告システムを作成できると提案されました。現在では、バイオマーカー研究の発展により、バイオマーカーはヒト医療の分野や疾患の検出に利用・応用されています。^[40]

「生物学的マーカー」という用語は1950年代に導入されました。^{[42] [43]}

• 1987年に生物学的マーカーは「生物系またはサンプルにおける事象を示す指標」と定義され、曝露マーカー、影響マーカー、感受性マーカーの3つのカテゴリーに分類されました。^[44]
• 1990年にマッカーシーとシュガートはバイオマーカーを「汚染された生息地の野生個体群、または実験的に汚染物質にさらされた生物における分子レベル、生化学レベル、または細胞レベルでの測定値で、生物が有毒化学物質にさらされたことを示すものと、生物の反応の大きさ」と定義した。^[45]
• 1994年、デプレッジはバイオマーカーを「体組織や体液、あるいは生物全体のレベルで測定できる、1つ以上の化学汚染物質への曝露や影響を明らかにする生化学的、細胞的、生理学的、または行動的な変化」と定義した。^[46]
• 1996年、ヴァン・ゲステルとヴァン・ブルメレンはバイオマーカーを再定義し、バイオマーカーとバイオインジケーターを明確に区別しようと試みた。ヴァン・ゲステルとヴァン・ブルメレンによれば、バイオマーカーは定義上、異物への個体曝露に起因する致死的でない生化学的変化を説明するためにのみ使用されるべきである。^[47]
• 1998年、国立衛生研究所バイオマーカー定義ワーキンググループはバイオマーカーを「正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、または治療介入に対する薬理学的反応の指標として客観的に測定および評価される特性」と定義しました。^{[48] [2]}
• 2000年に、デ・ラフォンテーヌはバイオマーカーという用語を「汚染物質にさらされた生物における生化学的および/または生理学的変化であり、環境の変動や汚染に対する初期の反応を表すもの」と定義しました。^[49]

デ・コックとクレイマーは1994年にアクティブバイオモニタリングの概念を開発しました。アクティブバイオモニタリングとは、元の環境とは異なる条件を含む新しい環境に移されたサンプルの化学的/生物学的特性を比較することです。^[50]

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