フィブリノゲン

フィブリノゲン（凝固因子I）は、肝臓で産生される糖タンパク質複合体であり^{[ 1 ]} 、すべての脊椎動物の血液中を循環している^{[ 2 ]}。組織や血管の損傷時には、トロンビンによって酵素的にフィブリンに変換され、その後フィブリンを主成分とする血栓となる。フィブリン血栓は主に血管を閉塞して出血を止める働きをする。フィブリンはまた、トロンビンに結合してその活性を低下させる。この活性は、抗トロンビンIと呼ばれることもあり、凝固を抑制する^{[ 1 ]} 。フィブリンはまた、血小板や内皮細胞の伸展、組織線維芽細胞の増殖、毛細血管の形成、血管新生を媒介し、それによって再血管化と創傷治癒を促進する^{[ 3 ]}。

様々な先天性および後天性のヒトフィブリノゲン関連疾患では、フィブリノゲンの減少および/または機能不全がみられます。これらの疾患は、重度の病的出血および血栓症を呈する可能性のある稀な疾患群であり、それぞれ血中フィブリノゲン濃度の補充および血液凝固の阻害によって治療されます。^{[ 4 ] [ 5 ]}これらの疾患は、特定の肝疾患および腎疾患の原因となる場合もあります。^{[ 1 ]}

フィブリノゲンは「陽性」急性期タンパク質であり、全身性炎症、組織損傷、およびその他の特定の事象に応じて血中濃度が上昇します。また、さまざまな癌でも上昇します。炎症、癌、およびその他の疾患におけるフィブリノゲン濃度の上昇は、これらの疾患に伴う血栓症および血管損傷の原因であると示唆されています。^{[ 6 ] [ 7 ]}

フィブリノゲンは主に肝臓の肝細胞によって作られ、血液中に分泌されます。内皮細胞も少量のフィブリノゲンを作ると報告されていますが、このフィブリノゲンは完全に特徴付けられていません。血小板とその前駆細胞である骨髄巨核球は、かつてはフィブリノゲンを作ると考えられていましたが、現在では糖タンパク質を取り込んで貯蔵するだけで、作り出すことはないことがわかっています。^{[ 4 ] [ 7 ]}最終的に分泌される肝細胞由来の糖タンパク質は2つの三量体で構成され、各三量体は3つの異なるポリペプチド鎖、すなわちFGA遺伝子によってコードされるフィブリノゲンα鎖（Aαまたはα鎖とも呼ばれる） 、FGB遺伝子によってコードされるフィブリノゲンβ鎖（Bβまたはβ鎖とも呼ばれる）、およびFGG遺伝子によってコードされるフィブリノゲンγ鎖（γ鎖とも呼ばれる）で構成されています。これら3つの遺伝子はすべて、ヒト染色体4の長腕または「q」腕（それぞれ4q31.3、4q31.3、4q32.1の位置）に位置しています。 ^{[ 1 ]}

FGA遺伝子の選択的スプライシングにより、循環フィブリノゲンの1～3%でAαを置き換えるAαEと呼ばれるマイナーな拡張型Aαアイソフォームが生成されます。FGGの選択的スプライシングにより、循環フィブリノゲンの8～10%でγを置き換えるγ'と呼ばれるマイナーなγアイソフォームが生成されます。FGBは選択的スプライシングされません。したがって、最終的なフィブリノゲン産物は主にAα、Bβ、γ鎖で構成され、そのごく一部はそれぞれAα鎖および/またはγ鎖の代わりにAαE鎖および/またはγ'鎖を含んでいます。これら3つの遺伝子は、まだ完全には解明されていないメカニズムによって協調して転写および翻訳されます。 ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}これら3つのフィブリノゲン遺伝子の協調的な転写は、炎症や組織損傷などの全身状態によって急速かつ大幅に増加します。これらの全身状態中に産生されるサイトカイン、例えばインターロイキン6やインターロイキン1βなどが、この転写のアップレギュレーションに関与していると考えられる。^{[ 11 ]}

Aα、Bβ、γ鎖は小胞体（ER）上で協調的に転写および翻訳され、ペプチド鎖はERに送られ、シグナルペプチド部分は除去される。ER内では、3つの鎖はまずAαγとBβγの二量体に組み立てられ、次にAαBβγの三量体に組み立てられ、最後に（AαBβγ）₂六量体、すなわち多数のジスルフィド結合で結合した2つのAαBβγ三量体に組み立てられる。六量体はゴルジ体に移送され、そこでグリコシル化、水酸化、硫酸化、リン酸化されて成熟フィブリノゲン糖タンパク質が形成され、血液中に分泌される。^{[ 10 ] [ 12 ]}成熟フィブリノゲンは、直径が8～15オングストローム（Å）と推定される非常に細い糸で繋がれた3つの結節からなる長く柔軟なタンパク質アレイとして配置されている。両端の結節（D領域またはドメインと呼ばれる）はBβ鎖とγ鎖から構成されている点で共通しているが、中央のやや小さい結節（E領域またはドメインと呼ばれる）は絡み合った2つのAα鎖から構成されている。影の長さの測定によると、結節の直径は50～70Åの範囲である。乾燥分子の長さは475±25Åである。^{[ 14 ]}   

フィブリノゲン分子は、典型的な分子量が約340～約420 kDa（キロダルトン）の可溶性血漿糖タンパク質として循環します^{[ 15 ]}（Aα対AαE、γ対γ'鎖、および炭水化物[約4～約10%w/w]の含有量によって異なります）。9 × 47.5 × 6 nmの棒状の形状をしており、生理的pHでは負の正味電荷を持ちます（等電点は約5.5～約6.5、例えばpH 5.8 ^{[ 16 ] [ 17 ]} ）。血漿中のフィブリノゲンの正常濃度は150～400 mg/dlで、この範囲より著しく低いまたは高いレベルは、病的出血および/または血栓症と関連しています。フィブリノゲンの循環半減期は約4日です。^{[ 12 ]}   

血液凝固の過程で、トロンビンはフィブリノゲンのAα鎖とBβ鎖のN末端を攻撃し、個々のフィブリン鎖と、それぞれの鎖から派生した2つの小さなポリペプチド、フィブリノペプチドAとBを形成します。個々のフィブリン鎖はその後重合し、血液因子XIIIaによって他のフィブリン鎖と架橋されて、成熟したフィブリン血栓形成の基礎となる広範な相互接続フィブリンネットワークを形成します。^{[ 3 ] [ 7 ] [ 18 ]}フィブリノゲンはフィブリンを形成するだけでなく、血小板のGpIIb/IIIa表面膜フィブリノゲン受容体に結合することによって血小板間に橋を形成し、血小板を活性化することによっても血液凝固を促進します。^{[ 18 ]}

フィブリンは、少なくとも 2 つの重要なメカニズムによって、血栓形成を制限し、形成された血栓を分解する役割を担っています。まず、フィブリンはトロンビンに対する 3 つの低親和性結合部位 (フィブリンの E ドメインに 2 つ、D ドメインに 1 つ) を有しており、この結合によりトロンビンがフィブリノーゲンを攻撃するのを阻止します。^{[ 18 ]}次に、フィブリンの Aα 鎖は、組織プラスミノーゲン活性化因子によって活性化されるプラスミンの量を少なくとも 100 倍加速します。プラスミンは血栓を分解します。^{[ 5 ] [ 18 ] [ 3 ] [ 7 ]}プラスミンによるフィブリンへの攻撃により、D ダイマー(DD ダイマーとも呼ばれる) が放出されます。血液中のこれらのダイマーの検出は、線溶の臨床検査として使用されます。^{[ 5 ]}

フィブリノゲンの量や質の異常は、病的出血、病的血液凝固、および／または肝臓、腎臓、その他の組織へのフィブリノゲンの沈着を引き起こす。

フィブリノゲン異常の臨床分析では、通常、次の連続した手順を使用して血液凝固を測定します。^{[ 29 ]}高いレベルは、とりわけ心血管疾患（>3.43  g/L）と関連しています。急性期タンパク質であるため、あらゆる形態の炎症で上昇する可能性があります。たとえば、歯周病の初期段階のヒト歯肉組織で特に顕著です。^{[ 30 ] [ 31 ]}

• 血液凝固は、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、トロンビン時間、および/またはレプチラーゼ時間などの標準的な検査を用いて測定されます。フィブリノゲンレベルが低い場合やフィブリノゲンが機能不全の場合、これらの時間は通常延長しますが、フィブリノゲンが欠乏している場合（すなわち無フィブリノゲン血症）は、これらの時間は無限に延長します。
• フィブリノゲン濃度は、静脈血から分離した血漿を免疫測定法、またはクラウスフィブリノゲンアッセイやプロトロンビンベースの方法などの凝固アッセイによって測定します。^{[ 32 ]}正常値は、使用する方法によって異なりますが、約1.5～3 g/Lです。これらの濃度は、異常フィブリノゲン血症では正常（1.5～3 g/L）、低フィブリノゲン血症および低異常フィブリノゲン血症では低下（<1.5 g/L）、無フィブリノゲン血症では消失（<0.02 g/L）します。    
• フィブリノゲンの機能レベルは、凝固させた血漿を用いて測定されます。この検査における凝固フィブリノゲンのレベルは、低フィブリノゲン血症、低異形成フィブリノゲン血症、および異形成フィブリノゲン血症では低下し、無フィブリノゲン血症では検出されません。
• 機能性フィブリノゲン／抗原性フィブリノゲン濃度は、低 フィブリノゲン血症、低異形成フィブリノゲン血症、および異形成フィブリノゲン血症では0.7g/L未満であり、無フィブリノゲン血症には適用されない。
• フィブリノゲン分析は、全血サンプルを用いて血栓弾性測定法によっても実施できます。この分析では、全血中で起こる凝固およびその後の線溶過程における凝固因子、その阻害因子、抗凝固薬、および血球（特に血小板）の相互作用を調べます。この検査により、止血効果と最大血栓強度に関する情報が得られ、フィブリンと血小板の相互作用および線溶速度に関する追加情報が得られます（血栓弾性測定法を参照）。
• 試験管内で形成された血栓を走査型電子顕微鏡および共焦点レーザー走査顕微鏡で観察することにより、フィブリン血栓の密度および構造に関する情報を得ることができる。
• フィブリノゲン取り込み試験、またはフィブリノゲンスキャンは、かつて深部静脈血栓症の検出に用いられていました。この方法では、放射性標識フィブリノゲン（通常は放射性ヨウ素）を被験者に投与し、血栓に取り込ませた後、シンチグラフィーによって検出します。

妊娠中は、機能的に正常なフィブリノゲンのレベルが、 妊娠していない人の平均 3 g/L と比較して、平均 4.5 グラム/リットル (g/L) に上昇します。また、胃がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がんなど、さまざまな形態のがんでも上昇する可能性があります。これらの場合、高フィブリノゲン血症は病理学的血栓症の発症に寄与する可能性があります。トルソー症候群と呼ばれる特定のパターンの移動性表在静脈血栓症は、これらの癌で発生し、他のすべての兆候や症状に先行する可能性があります。^{[ 7 ] [ 33 ]}高フィブリノゲン血症は、新生児の持続性肺高血圧症^{[ 34 ]}および術後血栓症の原因としても関連付けられています。 ^{[ 35 ]}急性または亜急性末梢固有動脈および動脈バイパス閉塞に対するカテーテル誘導血栓溶解療法中の出血性合併症の予測因子として、高フィブリノゲン値が提案されてきた。^{[ 36 ]}しかし、2016 年 1 月までの入手可能な文献の系統的レビューでは、カテーテル誘導血栓溶解療法後の出血性合併症を予測するための血漿フィブリノゲン値の予測値は証明されていないことが判明した。^{[ 37 ]}

ポール・モラヴィッツは1905年にフィブリノーゲンについて記述した。^{[ 38 ]}

• ジェニファー・マクドウォール/インタープロ：今月のタンパク質：フィブリノーゲン。
• Peter D'Eustachio/reactome:フィブリノーゲン → フィブリンモノマー + 2 フィブリノペプチドA + 2 フィブリノペプチドB
• Khan Academy Medicine（YouTube）：血液凝固1 - 血液凝固はどのように起こるのか？
• UniProt : P02671 (フィブリノーゲンα鎖)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要( PDBe-KB) 。
• UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのP02675（フィブリノゲンβ鎖）。
• UniProt : P02679 (フィブリノゲンγ鎖)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要( PDBe-KB) 。